Ondexxya

Per pazienti adulti trattati con un inibitore diretto del fattore Xa (FXa) (apixaban o rivaroxaban), quando è richiesta l'inversione della terapia anticoagulante a causa di emorragie potenzialmente fatali o incontrollate.

Uso esclusivamente ospedaliero.

Andexanet Alfa viene somministrato sotto forma di bolo endovenoso a una velocità target di circa 30 mg/min in 15 minuti (dose bassa) o 30 minuti (dose elevata), seguito da un'infusione continua di 4 mg/min (dose bassa) o 8 mg/min (dose elevata) per 120 minuti (vedere tabella 1). La posologia di andexanet alfa si basa su modelli di farmacocinetica/farmacodinamica ed esercizi di simulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

	Bolo endovenoso iniziale	Infusione endovenosa continua	Numero totale di flaconcini da 200 mg necessari
Dose bassa	400 mg a una velocità target di 30 mg/min	4 mg/min per 120 minuti (480 mg)	5
Dose elevata	800 mg a una velocità target di 30 mg/min	8 mg/min per 120 minuti (960 mg)	9

Il regime posologico raccomandato di Ondexxya si basa sulla dose di apixaban somministrata al paziente al momento dell'inversione della terapia anticoagulante e sul tempo trascorso dall'ultima dose di apixaban (vedere tabella 2). Se il dosaggio dell'ultima somministrazione di anticoagulante o l'intervallo tra l'ultima dose e l'episodio emorragico non sono noti, non è disponibile alcuna raccomandazione sulla dose. La decisione clinica di iniziare il trattamento deve essere sostenuta dalla misurazione del livello di anti-FXa al basale (se tale livello è disponibile entro un tempo accettabile).

Tabella 2: Riassunto delle dosi per l'inversione di apixaban 

Inibitore del FXa	Ultima dose	Tempo dall'ultima dose prima dell'inizio di Ondexxya
		< 8 ore	≥ 8 ore
Apixaban	≤ 5 mg	Dose bassa	Dose bassa
	> 5 mg	Dose elevata

Il regime posologico raccomandato di Ondexxya si basa sulla dose di rivaroxaban somministrata al paziente al momento dell'inversione della terapia anticoagulante e sul tempo trascorso dall'ultima dose di rivaroxaban (vedere tabella 3). Se il dosaggio dell'ultima somministrazione di anticoagulante o l'intervallo tra l'ultima dose e l'episodio emorragico non sono noti, non è disponibile alcuna raccomandazione sulla dose. La decisione clinica di iniziare il trattamento deve essere sostenuta dalla misurazione del livello di anti-FXa al basale (se tale livello è disponibile entro un tempo accettabile).

Inibitore del FXa	Ultima dose	Tempo dall'ultima dose prima dell'inizio di Ondexxya
		< 8 ore	≥ 8 ore
Rivaroxaban	≤ 10 mg	Dose bassa	Dose bassa
	> 10 mg	Dose elevata

Dopo la somministrazione di Ondexxya e l'arresto di un'emorragia maggiore, va riconsiderata la ripresa della terapia anticoagulante, per prevenire eventi trombotici dovuti alla patologia di base del paziente. La terapia antitrombotica può essere ripresa non appena clinicamente indicato dopo il trattamento se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un'emostasi adeguata. Il medico deve valutare i benefici della terapia anticoagulante rispetto ai rischi di una nuova emorragia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni): Nei pazienti anziani non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale: Gli effetti della compromissione renale sui livelli di esposizione ad andexanet alfa non sono stati valutati. In base ai dati disponibili sulla clearance, non si raccomanda alcun adattamento della dose.

Compromissione epatica: In base ai dati disponibili sulla clearance di andexanet alfa, non si raccomanda alcun adattamento della dose. La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia di Ondexxya nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Ricostituire un numero idoneo di flaconcini di Ondexxya e quindi trasferire la soluzione ricostituita (10 mg/mL) senza ulteriore diluizione in siringhe sterili di grande capacità se per la somministrazione si utilizza una siringa temporizzata o in idonee sacche per uso endovenoso vuote in poliolefina (PO) o polivinil cloruro (PVC) (vedere paragrafo 6.6). Prima della somministrazione mediante infusione e.v., utilizzare un filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro equivalente a basso legame proteico.

Ondexxya viene somministrato sotto forma di bolo e.v. a una velocità target di circa 30 mg/min in 15 minuti (dose bassa) o 30 minuti (dose elevata), seguito da un'infusione continua di 4 mg/min (dose bassa) o 8 mg/min (dose elevata) per 120 minuti (vedere tabella 1).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allergia nota alle proteine di criceto.

L'efficacia clinica si basa sull'inversione dell'attività anti-FXa in volontari sani e in pazienti con emorragia ai quali è stato somministrato apixaban o rivaroxaban. Andexanet Alfa non è indicato per il pretrattamento in chirurgia d'urgenza. L'uso per l'inversione di edoxaban o enoxaparina non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Andexanet alfa non inverte gli effetti degli inibitori non FXa (vedere paragrafo 5.1).

Il monitoraggio del trattamento deve basarsi principalmente sui parametri clinici indicativi di risposta adeguata (cioè raggiungimento dell'emostasi), perdita di efficacia (cioè nuova emorragia) ed eventi avversi (cioè eventi tromboembolici). Il monitoraggio del trattamento di andexanet alfa non deve basarsi sull'attività anti-FXa. I saggi per la determinazione dell'attività anti-FXa disponibili sul mercato non sono adatti per la misura dell'attività anti-FXa dopo la somministrazione di andexanet alfa in quanto tali saggi rilevano livelli di attività anti-FXa erroneamente elevati, determinando pertanto una sostanziale sottostima dell'attività di inversione di andexanet alfa.

Le raccomandazioni posologiche si basano su modelli di dati ottenuti in volontari sani. La validazione non è ancora avvenuta. I dati ottenuti in pazienti emorragici sono limitati. I dati suggeriscono un aumento del rischio di trombosi nei pazienti che ricevono la dose superiore di andexanet, che in precedenza hanno ricevuto la dose inferiore dell'inibitore anti-FXa, e nei pazienti trattati con rivaroxaban.

Nello studio 14-505 sono stati inclusi pazienti con emorragia intracranica (intracranial haemorrhage, ICH) (GCS > 7 e volume dell'ematoma < 60 mL). Il trattamento di pazienti con ICH più severa con andexanet alfa non è stato studiato.

Dopo il trattamento con andexanet alfa sono stati segnalati eventi trombotici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I pazienti in trattamento con un inibitore del FXa hanno patologie di base che li predispongono agli eventi trombotici. L'inversione della terapia con un inibitore del FXa espone i pazienti al rischio trombotico legato alla patologia di base. Inoltre, è stato dimostrato un effetto procoagulante indipendente di andexanet alfa, mediato dall'inibizione dell'inibitore della via del fattore tissutale (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), che può costituire un rischio per lo sviluppo di trombosi. La durata di questo effetto nei pazienti emorragici non è nota. I parametri di laboratorio, quali l'attività anti-FXa, il potenziale trombotico endogeno (endogeneous thrombotic potential, ETP) o i marcatori di trombosi potrebbero non essere idonei come riferimento. Per ridurre tale rischio, la ripresa della terapia anticoagulante va presa in considerazione non appena ritenuto opportuno dal punto di vista medico dopo il completamento del trattamento.

Nei volontari sani, dopo la somministrazione di andexanet alfa sono stati osservati aumenti dose--dipendenti dei marcatori della coagulazione F1+2, TAT e D-dimero e riduzioni dose-dipendenti del TFPI, ma non sono stati segnalati eventi tromboembolici. Questi marcatori non sono stati determinati nei pazienti arruolati nello studio 14-505, ma sono stati osservati eventi tromboembolici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il monitoraggio dei segni e sintomi di trombosi è quindi fortemente raccomandato.

Andexanet alfa può essere usato in associazione con misure di supporto emostatiche standard, che devono essere prese in considerazione se opportuno dal punto di vista medico.

La sicurezza di andexanet alfa non è stata valutata in pazienti che ricevevano concentrati di complesso protrombinico, fattore VIIa ricombinante o sangue intero nei sette giorni precedenti l'evento emorragico, perché sono stati esclusi dagli studi clinici. Il trattamento con fattori procoagulanti (ad es., complesso protrombinico concentrato (prothrombin complex concentrate, PCC) a 3 o 4 fattori/PCC attivato, fattore VIIa ricombinante, plasma fresco congelato) e sangue intero deve essere evitato a meno che non sia assolutamente necessario, a causa della mancanza di dati in associazione con questi trattamenti.

L'uso di andexanet prima dell'eparinizzazione, ad es. durante un intervento chirurgico, deve essere evitato, poiché andexanet induce refrattarietà all'eparina. L'uso di andexanet come antidoto per l'eparina o l'eparina a basso peso molecolare non è stato valutato e non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

In caso di reazioni correlate all'infusione lievi o moderate, può essere sufficiente un'attenta sorveglianza. Per i sintomi moderati può essere presa in considerazione una breve interruzione o il rallentamento dell'infusione, con ripresa dell'infusione dopo la risoluzione dei sintomi. Può essere somministrata difenidramina.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Con andexanet alfa non sono stati effettuati studi d'interazione.

Dati in vitro suggeriscono un'interazione tra andexanet alfa e il complesso eparina-antitrombina III (ATIII) con neutralizzazione dell'effetto anticoagulante dell'eparina. È stato segnalato che l'uso off-label di andexanet alfa prima di un intervento chirurgico con prevista anticoagulazione con eparina induce refrattarietà all'eparina (vedere paragrafo 4.4). L'uso di andexanet come antidoto per l'eparina o l'eparina a basso peso molecolare non è stato valutato e non è raccomandato.

I dati relativi all'uso di Andexanet Alfa in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Andexanet alfa non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se andexanet alfa sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con andexanet alfa.

Non vi sono dati sugli effetti di andexanet alfa sulla fertilità umana.

Andexanet Alfa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La sicurezza di Andexanet Alfa è stata valutata in studi clinici comprendenti 417 soggetti sani ai quali è stato somministrato un inibitore di FXa e 419 pazienti inclusi in uno studio di fase IIIb/IV (studio 14-505) affetti da emorragie acute maggiori e in trattamento con un inibitore di FXa (apixaban e rivaroxaban).

Negli studi clinici con soggetti sani ai quali sono stati somministrati un inibitore di FXa e successivamente andexanet alfa, la frequenza delle reazioni avverse è stata simile nel gruppo trattato con andexanet alfa (16,8%) e nel gruppo trattato con placebo (12,2%). Le reazioni avverse osservate più frequentemente sono state reazioni correlate all'infusione lievi o moderate, comprendenti sintomi quali vampate, sensazione di calore, tosse, disgeusia e dispnea, che si sono manifestati a distanza di pochi minuti o poche ore dall'infusione. Tra i soggetti sani studiati, le donne hanno manifestato più reazioni avverse (soprattutto reazioni correlate all'infusione) rispetto agli uomini.

Negli studi condotti su soggetti sani, sono stati frequentemente osservati aumenti > 2 x LSN del D-dimero e dei frammenti della protrombina F1+2. Tali aumenti si sono mantenuti per un tempo compreso tra diverse ore e alcuni giorni dalla somministrazione, ma non sono stati segnalati eventi trombotici.

Nei pazienti con emorragie maggiori, i marcatori di trombosi non sono stati studiati poiché l'emorragia può interferire con i risultati di tali marcatori. Trombosi ed eventi tromboembolici sono stati documentati con frequenza comune.

Nella tabella 4 è riportato l'elenco delle reazioni avverse osservate sui pazienti con emorragie maggiori dello studio 14-505, compresi 419 pazienti in trattamento con apixaban e rivaroxaban con emorragie acute maggiori trattati con andexanet alfa. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) e alla frequenza, secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^a i segni/sintomi riportati (brividi febbrili, brividi, ipertensione, desaturazione di ossigeno, agitazione e confusione) sono stati transitori e di severità da lieve a moderata.

In base ai dati ottenuti da 419 pazienti dello studio 14-505 di fase IIIb/IV trattati con apixaban e rivaroxaban che hanno manifestato un episodio emorragico acuto maggiore, due pazienti (0,5%) hanno manifestato una reazione correlata all'infusione, nessuna delle quali valutata come severa (1 moderata; 1 lieve).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi è alcuna esperienza clinica con il sovradosaggio di Andexanet Alfa. Durante gli studi clinici non sono state osservate tossicità limitanti la dose.

4 anni se conservato a 2°C – 8°C

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 16 ore a 2°C – 8°C nel flaconcino del confezionamento primario. Se necessario, la soluzione ricostituita trasferita nella sacca e.v. può essere conservata per altre otto ore a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso ricadono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Conservare in frigorifero (2°C – 8 °C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.