Oncaspar

Oncaspar è indicato come componente di una terapia di associazione antineoplastica per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) nei pazienti pediatrici dalla nascita a 18 anni e negli adulti.

Oncaspar deve essere prescritto e somministrato da medici e/o personale sanitario esperto nell'uso di antineoplastici. Deve essere somministrato solo in ambito ospedaliero con la disponibilità di adeguati presidi per la rianimazione. Durante tutto il periodo di somministrazione i pazienti devono essere rigorosamente monitorati alla ricerca di eventuali reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Oncaspar viene di solito somministrato nell'ambito di protocolli chemioterapici di associazione con altri agenti antineoplastici (vedere anche paragrafo 4.5).

Per ridurre il rischio e la severità delle reazioni da infusione e da ipersensibilità, 30-60 minuti prima della somministrazione di Oncaspar, trattare i pazienti con paracetamolo, con un bloccante del recettore H-1 (es. difenidramina) e con un bloccante del recettore H-2 (es. famotidina) (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata nei pazienti con superficie corporea (SC) ≥0,6 m² ed età ≤21 anni è di 2.500 U di pegaspargasi (equivalenti a 3,3 ml di Oncaspar)/m² di superficie corporea ogni 14 giorni.

Ai bambini con superficie corporea <0,6 m² si devono somministrare 82,5 U di pegaspargasi (equivalenti a 0,1 ml di Oncaspar)/kg di peso corporeo ogni 14 giorni.

Se non altrimenti prescritto, la posologia raccomandata negli adulti di età >21 anni è di 2.000 U di pegaspargasi(equivalenti a 2,76 ml di Oncaspar)/m² di superficie corporea ogni 14 giorni.

Il trattamento può essere monitorato in base ai livelli minimi di attività sierica di asparaginasi, misurata prima della somministrazione della dose successiva di pegaspargasi. Se i valori dell'attività di asparaginasi non raggiungono i livelli target, si può considerare il passaggio a un diverso preparato a base di asparaginasi (vedere paragrafo 4.4).

Trattandosi di una proteina a elevato peso molecolare, pegaspargasi non viene escreta per via renale e non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

I dati disponibili per i pazienti con più di 65 anni di età sono limitati.

Oncaspar può essere somministrato per iniezione intramuscolare (i.m.) o infusione endovenosa (e.v.).

Per volumi ridotti, si preferisce la via di somministrazione intramuscolare. Quando si somministra Oncaspar con un'iniezione intramuscolare, il volume iniettato in una sede non deve superare i 2 ml nei bambini e negli adolescenti e i 3 ml negli adulti. Se si somministra un volume più elevato, la dose deve essere frazionata e somministrata in più sedi di iniezione.

L'infusione endovenosa di Oncaspar si somministra di solito per un periodo da 1 a 2 ore in 100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione di glucosio al 5%

La soluzione diluita può essere somministrata insieme a un'infusione già in corso di cloruro di sodio 9 mg/ml o di glucosio al 5%. Non infondere altri medicinali attraverso la stessa linea endovenosa durante la somministrazione di Oncaspar.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione di questo medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione epatica severa (bilirubina >3 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN]; transaminasi > 10 volte l'ULN).

Anamnesi positiva per trombosi grave con una precedente terapia a base di L-asparaginasi.

Anamnesi positiva per pancreatite, inclusa la pancreatite correlata a precedente terapia con L-asparaginasi (vedere paragrafo 4.4).

Anamnesi positiva per eventi emorragici gravi con una precedente terapia a base di L-asparaginasi (vedere paragrafo 4.4).

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

La presenza i anticorpi anti-asparaginasi può essere associata a bassi livelli di attività di asparaginasi a causa della potenziale attività neutralizzante di questi anticorpi. In tali casi, si deve considerare il passaggio a un diverso preparato a base di asparaginasi.

Al fine di escludere una riduzione accelerata dell'attività dell'asparaginasi, è possibile effettuare la misurazione del livello di attività dell'asparaginasi nel siero o nel plasma.

Durante la terapia, possono verificarsi reazioni da ipersensibilità a pegaspargasi, inclusa anafilassi potenzialmente fatale, anche in pazienti con ipersensibilità nota alle formulazioni di asparaginasi derivata da E. coli. Altre reazioni da ipersensibilità possono includere angioedema, gonfiore del labbro, gonfiore degli occhi, eritema, pressione arteriosa ridotta, broncospasmo, dispnea, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Pretrattare i pazienti 30-60 minuti prima della somministrazione di Oncaspar (vedere paragrafo 4.2).

Come misura precauzionale di routine, il paziente deve essere monitorato per un'ora dopo la somministrazione; devono essere disponibili presidi per la rianimazione e altri mezzi adeguati al trattamento dell'anafilassi (adrenalina, ossigeno, steroidi per via endovenosa, ecc.). Nei pazienti con reazioni da ipersensibilità gravi Oncaspar deve essere sospeso (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In base alla severità dei sintomi, come contromisura può essere indicata la somministrazione di antistaminici, corticosteroidi e vasopressori.

In pazienti in trattamento con Oncaspar sono stati segnalati casi di pancreatite, inclusa pancreatite emorragica o necrotizzante con esiti letali (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi della pancreatite che, se non trattata, potrebbe diventare letale.

Se si sospetta una pancreatite, Oncaspar deve essere sospeso; se la pancreatite viene confermata non si deve riprendere la somministrazione di Oncaspar.

I livelli dell'amilasi e/o della lipasi sierica devono essere monitorati di frequente per identificare i segni precoci di infiammazione del pancreas. Poiché durante l'uso concomitante di Oncaspar e prednisone può verificarsi una compromissione della tolleranza al glucosio, si deve effettuare il monitoraggio dei livelli di glucosio ematico.

Nei pazienti che assumono pegaspargasi possono verificarsi eventi trombotici gravi, compresa la trombosi del seno sagittale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con eventi trombotici gravi Oncaspar deve essere sospeso.

Nei pazienti che assumono pegaspargasi possono verificarsi un incremento del tempo di protrombina (prothrombin time, PT), un incremento del tempo di tromboplastina parziale (partial thromboplastin time, PTT) e ipofibrinogenemia. I parametri della coagulazione devono essere monitorati al basale e periodicamente durante e dopo il trattamento, in particolare quando si utilizzano contemporaneamente altri medicinali con effetti anticoagulanti, come l'acido acetilsalicilico e i medicinali antinfiammatori non steroidei (vedere paragrafo 4.5), o quando si somministra in concomitanza un regime chemioterapico che includa metotrexato, daunorubicina, corticosteroidi.

In presenza di una marcata diminuzione del fibrinogeno o di un deficit di antitrombina III (ATIII), prendere in considerazione un'adeguata terapia sostitutiva.

In presenza di glucocorticoidi, l'osteonecrosi (necrosi avascolare) è una possibile complicanza dell'ipercoagulabilità osservata nei bambini e negli adolescenti con una maggiore incidenza osservata nelle ragazze (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio nei bambini e negli adolescenti al fine di rilevare eventuali segni/sintomi clinici di osteonecrosi. Il giudizio clinico del medico curante dovrebbe guidare il piano di gestione di ciascun paziente sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio individuale in conformità alle linee guida standard per il trattamento della ALL e i principi della terapia di supporto.

La terapia di associazione con Oncaspar e prodotti epatotossici può dare luogo a tossicità epatica severa.

È necessario procedere con cautela quando si somministra Oncaspar in associazione con prodotti epatotossici, soprattutto in presenza di una compromissione epatica preesistente. I pazienti devono essere monitorati per evidenziare modifiche dei parametri della funzionalità epatica.

ad Può esserci un aumento del rischio di epatotossicità nei pazienti con cromosoma Philadelphia positivo, per i quali al trattamento con inibitori della tirosina chinasi (ad es. imatinib) si associa la terapia con L-asparaginasi. Se ne deve tenere conto nel considerare l'utilizzo di Oncaspar in queste popolazioni di pazienti.

A causa del rischio di iperbilirubinemia, si raccomanda il monitoraggio dei livelli della bilirubina al basale e prima di ogni somministrazione.

La terapia di associazione con Oncaspar può dare luogo a tossicità a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati segnalati casi di encefalopatia (inclusa la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile) (vedere paragrafo 4.8).

Oncaspar può causare segni e sintomi a carico del sistema nervoso centrale che si manifestano con sonnolenza, confusione, convulsioni. I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio di tali sintomi, soprattutto se Oncaspar viene utilizzato in associazione con prodotti neurotossici (come vincristina e metotrexato; vedere paragrafo 4.5).

Pegaspargasi può causare mielosoppressione, direttamente o indirettamente (alterando gli effetti mielosoppressivi di altri agenti quali metotrexato o 6-mercaptopurina). Pertanto, l'uso di Oncaspar potrebbe aumentare il rischio di infezioni.

La riduzione del numero dei linfoblasti circolanti è spesso piuttosto marcata, e frequentemente nei primi giorni successivi all'inizio della terapia si osservano conte leucocitarie normali o troppo basse. Ciò può essere associato a un marcato incremento del livello sierico dell'acido urico. Può svilupparsi una nefropatia da acido urico. Per controllare l'effetto terapeutico, è necessario un attento monitoraggio della conta ematica periferica e del midollo osseo del paziente.

L'asparaginasi favorisce la rapida conversione di asparagina e glutammina ad acido aspartico e acido glutammico, con l'ammoniaca come sottoprodotto condiviso di entrambe le reazioni (vedere paragrafo 5.1). La somministrazione endovenosa di asparaginasi può quindi causare un brusco rialzo dei livelli sierici di ammoniaca successivamente alla somministrazione.

I sintomi dell'iperammoniemia sono spesso di natura transitoria e possono includere; nausea, vomito, cefalea, capogiro ed eruzione cutanea. Nei casi severi può svilupparsi encefalopatia con o senza compromissione epatica, soprattutto negli adulti più anziani, che può essere potenzialmente fatale o fatale. In presenza dei sintomi di iperammoniemia, si devono monitorare rigidamente i livelli di ammoniaca.

Durante il trattamento con Oncaspar e per almeno 6 mesi dopo la sospensione di Oncaspar si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace non orale. L'uso della contraccezione orale non è considerato un metodo contraccettivo accettabile, dal momento che non si può escludere un'interazione indiretta tra i contraccettivi orali e pegaspargasi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, per cui è essenzialmente ‘privo di sodio'.

La diminuzione delle proteine sieriche causata da pegaspargasi può aumentare la tossicità di altri medicinali legati alle proteine.

Inoltre, inibendo la sintesi proteica e la divisione cellulare, pegaspargasi può disturbare il meccanismo d'azione di altre sostanze che richiedono la divisione cellulare per esercitare il loro effetto, come per esempio il metotrexato.

Metotrexato e citarabina possono interagire in modi differenti con Oncaspar: la loro precedente somministrazione può incrementare in modo sinergico l'azione di pegaspargasi. Se queste sostanze vengono somministrate successivamente, l'effetto di pegaspargasi può essere indebolito per antagonismo.

Pegaspargasi può interferire con il metabolismo e la clearance di altri medicinali, sulla base dei suoi effetti sulla sintesi delle proteine e sulla funzione epatica, nonché in caso di uso associato con altri chemioterapici noti per interagire con gli enzimi CYP.

L'uso di Oncaspar può indurre fluttuazione nei fattori della coagulazione. Ciò può favorire la tendenza al sanguinamento e/o alla trombosi. È necessario quindi procedere con cautela quando si somministrano in concomitanza anticoagulanti come cumarina, eparina, dipiridamolo, acido acetilsalicilico o antinfiammatori non steroidei, o quando si somministra in concomitanza un regime chemioterapico che includa metotrexato, daunorubicina, corticosteroidi.

Quando si somministrano contemporaneamente glucocorticoidi (ad es., prednisone) e pegaspargasi, le alterazioni dei parametri della coagulazione (ad es., riduzione del fibrinogeno e deficit di ATIII) possono essere più pronunciate.

Pegaspargasi può incrementare il rischio di osteonecrosi indotta da glucocorticoidi nei bambini e negli adolescenti quando entrambi i trattamenti vengono somministrati contemporaneamente, con una maggiore incidenza osservata nelle ragazze, attraverso un potenziale aumento dell'esposizione al desametasone. (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento immediatamente precedente o simultaneo con vincristina può incrementare la tossicità di pegaspargasi. La somministrazione di Oncaspar prima di vincristina può aumentare la neurotossicità di vincristina. Pertanto, vincristina deve essere somministrata almeno 12 ore prima della somministrazione di Oncaspar al fine di minimizzare la tossicità.

A causa dell'epatotossicità di pegaspargasi che può alterare la clearance epatica dei contraccettivi orali, non si può escludere un'interazione indiretta tra pegaspargasi e contraccettivi orali. Pertanto, si sconsiglia l'uso concomitante di Oncaspar con contraccettivi orali. Nelle donne potenzialmente fertili si deve utilizzare un metodo alternativo alla contraccezione orale (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

La vaccinazione concomitante con vaccini vivi può aumentare il rischio di infezioni severe da attribuire all'attività immunosoppressiva di pegaspargasi, alla presenza della malattia di base e alla chemioterapia di associazione (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, la vaccinazione con vaccini vivi deve essere somministrata non prima di 3 mesi dopo la conclusione dell'intero trattamento antileucemico.

Durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sospensione di Oncaspar gli uomini e le donne devono utilizzare una contraccezione efficace. I contraccettivi orali non sono considerati sufficientemente sicuri in questa situazione clinica, dal momento che non si può escludere un'interazione indiretta tra i contraccettivi orali e pegaspargasi. Nelle donne potenzialmente fertili si deve utilizzare un metodo diverso dai contraccettivi orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

I dati sull'uso di L-asparaginasi in donne in gravidanza sono limitati e non esistono dati relativi all'uso di Oncaspar. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con pegaspargasi, ma gli studi negli animali con L-asparaginasi hanno mostrato teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo e a causa delle sue proprietà farmacologiche, Oncaspar non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con pegaspargasi.

Non è noto se pegaspargasi sia escreta nel latte materno. Sulla base delle sue proprietà farmacologiche, il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Come misura precauzionale, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Oncaspar e non deve essere ripreso fino a dopo l'interruzione del trattamento.

Non è stato effettuato alcuno studio per indagare l'effetto di pegaspargasi sulla fertilità.

Oncaspar compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In pazienti trattati con Oncaspar e altri medicinali chemioterapici sono state segnalate le seguenti reazioni avverse: sonnolenza, confusione, capogiro, sincope, convulsione.

Si deve consigliare ai pazienti di non guidare né usare macchinari durante il trattamento con Oncaspar in presenza di queste o altre reazioni avverse che possano compromettere la loro capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo derivano da dati provenienti da studi e dall'esperienza post marketing con Oncaspar nei pazienti con ALL. Il profilo di sicurezza si basa su studi multicentrici randomizzati, controllati, prospettici, in aperto con Oncaspar a una dose di 2.500 U/m² somministrato per via endovenosa come trattamento di confronto (studi DFCI 11-001 e AALL07P4). Inoltre, per determinare il profilo di sicurezza sono stati considerati anche gli studi su Oncaspar che hanno utilizzato la via di somministrazione intramuscolare (studi CCG-1962 e CCG-1991) (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse più comuni con Oncaspar (osservate in almeno 2 studi con una frequenza >10%) includevano: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, ipertrigliceridemia, iperglicemia e neutropenia febbrile.

Le reazioni avverse severe più comuni con Oncaspar (di grado 3 o 4) osservate negli studi DFCI 11-001 e AALL07P4 con una frequenza >5% includevano: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, neutropenia febbrile, iperglicemia, lipasi aumentata e pancreatite.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in associazione con la terapia con asparaginasi. Benché non siano state associate specificamente all'uso di pegaspargasi, possono verificarsi con l'uso di Oncaspar:

Oncaspar può causare mielosoppressione da lieve a moderata coinvolgendo tutte e tre le linee cellulari ematiche.

Circa la metà di tutte le emorragie e le trombosi gravi colpisce i vasi cerebrali e può comportare ictus, crisi convulsiva, cefalea o perdita di coscienza.

Oncaspar può causare disfunzioni del sistema nervoso centrale che si manifestano con convulsioni e, meno frequentemente, stato confusionale e sonnolenza (lieve compromissione dello stato di coscienza).

In rari casi può verificarsi la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS).

In casi molto rari è stato descritto un lieve tremore delle dita.

Circa la metà dei pazienti sviluppa reazioni gastrointestinali da lievi a moderate, come perdita di appetito, nausea, vomito, crampi addominali, diarrea e calo ponderale.

È comune l'insorgenza della pancreatite acuta. Vi sono state segnalazioni isolate circa la formazione di pseudocisti (fino a quattro mesi dopo l'ultimo trattamento).

La pancreatite emorragica o necrotizzante si verifica raramente. Con il trattamento con L-asparaginasi è stato descritto un caso di pancreatite con parotite acuta concomitante. In singoli casi, è stata segnalata pancreatite emorragica o necrotizzante con esito fatale.

Durante e persino dopo la conclusione della terapia con Oncaspar si può verificare un innalzamento dell'amilasi sierica.

Durante il trattamento con regimi terapeutici contenenti L-asparaginasi, in rari casi può svilupparsi insufficienza renale acuta.

Possono manifestarsi reazioni allergiche cutanee. È stato descritto un caso di necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell) in associazione con L-asparaginasi.

È comune il riscontro di alterazioni della funzione endocrina del pancreas che si esprimono principalmente sotto forma di metabolismo del glucosio anormale. Sono state descritte tanto la chetoacidosi diabetica quanto l'iperglicemia iperosmolare, che di solito rispondono alla somministrazione di insulina.

È stata osservata un'alterazione dei livelli dei lipidi nel siero, e sono molto comuni le modificazioni dei valori dei lipidi nel siero, nella maggior parte dei casi senza sintomatologia clinica.

Un incremento dell'urea sierica si verifica regolarmente, non è dose dipendente e quasi sempre costituisce un segno di squilibrio metabolico pre-renale.

Dopo l'iniezione può verificarsi piressia, che di solito si risolve spontaneamente.

Sono stati rilevati anticorpi specifici nei confronti di pegaspargasi, in casi non comuni associati a reazioni da ipersensibilità. Sono stati segnalati anche anticorpi neutralizzanti che riducono l'efficacia clinica.

Durante il trattamento con Oncaspar, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi potenzialmente fatale, angioedema, gonfiore del labbro, gonfiore degli occhi, eritema, pressione arteriosa ridotta, broncospasmo, dispnea, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

È comune l'alterazione dei parametri epatici. Si osserva comunemente un incremento non dose dipendente delle transaminasi sieriche e della bilirubina sierica.

Molto di frequente si osserva steatosi epatica. Vi sono state rare segnalazioni di colestasi, ittero, necrosi epatocellulare e insufficienza epatica con esito fatale.

Il deterioramento della sintesi proteica può comportare una riduzione delle proteine sieriche. Durante il trattamento, nella maggior parte dei pazienti si osserva una riduzione non dose dipendente dell'albumina sierica.

Il tipo di reazioni avverse di Oncaspar è simile a quello della L-asparaginasi nativa non pegilata (asparaginasi prodotta da E. coli).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Casi di sovradosaggio accidentale sono stati segnalati con Oncaspar. In seguito al sovradosaggio sono stati osservati enzimi epatici aumentati, eruzione cutanea e iperbilirubinemia. Non esiste un trattamento farmacologico specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio alla ricerca di segni e sintomi di reazioni indesiderate, e gestiti adeguatamente con un trattamento sintomatico e di supporto.

Flaconcino non aperto:

3 anni.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura inferiore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione non precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se ciò non avviene, l'utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione in uso.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a 2 °C-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se ciò non avviene, l'utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione in uso prima dell'uso, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore a 2 °C-8 °C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

Sodio fosfato bibasico eptaidrato

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

Sodio cloruro

Saccarosio

Idrossido di sodio (per la correzione del pH)

Acido cloridrico (per la correzione del pH)