Octreotide Bioindustria L.I.M.

Controllo sintomatico e riduzione dei livelli plasmatici dell'ormone della crescita (GH) e IGF-1 in pazienti con acromegalia non adeguatamente controllati con terapia chirurgica o radioterapia. Octreotide Bioindustria L.I.M. è anche indicato nei pazienti acromegalici nei quali l'intervento chirurgico sia controindicato o comunque non accettato o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia.

Trattamento dei sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero-pancreatici (GEP) come tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide (vedere paragrafo 5.1).

Octreotide Bioindustria L.I.M. non è una terapia antitumorale e non è curativa in questi pazienti. Prevenzioni delle complicazioni conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas.

Trattamento d'urgenza per bloccare l'emorragia e proteggere dal risanguinamento causati da varici gastro-esofagee in pazienti cirrotici. Octreotide Bioindustria L.I.M. è da utilizzarsi in associazione con uno specifico trattamento come la scleroterapia endoscopica.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:

Iniziare con una dose di 0,05 mg per una o due volte al giorno per via sottocutanea.

Sulla base della risposta clinica, effetto sui livelli di ormoni prodotti dal tumore (in caso di tumori carcinoidi, delle concentrazioni urinarie di acido 5-idrossiindolacetico) e della tollerabilità il dosaggio può essere gradualmente aumentato a 0,1-0,2 mg per 3 volte al giorno. In alcuni casi eccezionali è necessario ricorrere a dosaggi superiori. Le dosi di mantenimento devono essere adattate al singolo paziente.

Nei tumori carcinoidi la terapia deve essere interrotta se non si è ottenuto un beneficio entro una settimana dall'inizio del trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M. alla massima dose tollerata.

Inizialmente 0,05 - 0,1 mg ogni 8 - 12 ore per via sottocutanea.

Eventuali variazioni posologiche devono essere stabilite in base a controlli mensili delle concentrazioni plasmatiche di GH e IGF-1 (valore di riferimento: GH < 2,5 ng/ml; IGF-1 nel range di normalità), della sintomatologia clinica e della tollerabilità. Nella maggioranza dei pazienti la dose ottimale giornaliera è 0,3 mg. Non deve essere superata la dose massima di 1,5 mg al giorno. Nei pazienti con dose stabile di Octreotide Bioindustria L.I.M., i controlli di GH e IGF-1 devono essere effettuati ogni 6 mesi.

Se entro 3 mesi di trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M. non si ottiene una consistente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento dei sintomi clinici, la terapia deve essere sospesa.

0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea per 7 giorni consecutivi, iniziando il giorno dell'intervento

almeno un'ora prima della laparotomia.

25 microgrammi/ora in infusione endovenosa (i.v.) continua per 5 giorni. Octreotide Bioindustria L.I.M. può essere somministrata diluita in soluzione fisiologica.

Nei pazienti cirrotici con emorragie da varici gastro-esofagee. Octreotide è stato ben tollerato in infusione endovenosa continua fino a 50 microgrammi/ora per 5 giorni.

Il dosaggio generalmente più efficace è di 0,1 mg 3 volte al giorno, per via sottocutanea.

La dose può essere regolata in base alle risposte del TSH e degli ormoni tiroidei. Saranno necessari almeno 5 giorni di trattamento per valutare l'efficacia.

Non vi è alcuna evidenza di ridotta tollerabilità o necessità di modificare la posologia nei pazienti anziani trattati con Octreotide Bioindustria L.I.M.

L'esperienza nell'uso di octreotide nei bambini è limitata.

In pazienti con cirrosi epatica, l'emivita del farmaco può essere aumentata, rendendo necessario un aggiustamento del dosaggio di mantenimento.

La compromissione della funzionalità renale non ha influenzato l'esposizione totale (calcolata come Area sotto la Curva Concentrazione-tempo o AUC) per l'octreotide somministrato per via sottocutanea, quindi non è necessario un aggiustamento della dose di octreotide.

Octreotide Bioindustria L.I.M. può essere somministrato direttamente con una iniezione sottocutanea (s.c.) o con una infusione endovenosa dopo la diluizione. Per ulteriori istruzioni sulla manipolazione e sulle istruzioni per la diluizione del medicinale, fare riferimento al paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo, octreotide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (ad esempio alterazioni del campo visivo), è necessario un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore dovrebbe essere valutata la possibilità di altre procedure alternative.

In pazienti femmine acromegaliche i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell'ormone della crescita (GH) e la normalizzazione del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF 1) possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare se necessario durante il trattamento con octreotide un'adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).

Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide deve essere controllata la funzione tiroidea.

Durante la terapia con Octreotide deve essere controllata la funzione epatica.

Sono stati riportati casi comuni di bradicardia. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo idro-elettrolitico (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati segnalati blocchi atrioventricolari (incluso blocco atrioventricolare completo) in pazienti trattati con alte dosi in infusione continua (100 microgrammi/ora) e in pazienti trattati con octreotide in bolo per via endovenosa (50 microgrammi in bolo seguito da 50 microgrammi/ora in infusione continua). Pertanto, la dose massima di 50 microgrammi/ora non deve essere superata (vedere paragrafo “4.2 Posologia e modo di somministrazione“). I pazienti che ricevono alte dosi di octreotide per via endovenosa devono essere tenuti sotto attento monitoraggio cardiaco.

La calcolosi biliare è un evento molto comune durante il trattamento con octreotide e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare (vedere paragrafo 4.8). Un controllo ecografico della colecisti è comunque raccomandato sia prima che a intervalli di circa 6 - 12 mesi durante il trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M.

Durante il trattamento dei tumori endocrini GEP, ci possono essere rari casi di improvvisa perdita del controllo dei sintomi con una recrudescenza dei sintomi gravi. Se il trattamento viene interrotto, i sintomi possono peggiorare o ripresentarsi.

In alcuni pazienti in terapia con Octreotide per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici è stata osservata insufficienza pancreatica esocrina (IPE). I sintomi dell'IPE possono includere steatorrea, feci liquide, gonfiore addominale e perdita di peso. Nei pazienti che manifestano tali sintomi occorre prendere in considerazione lo screening e il trattamento adeguato dell'IPE secondo le linee guida cliniche.

Per l'azione inibitoria sull'ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Octreotide Bioindustria L.I.M. può influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere alterata e, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco. È stata riportata anche ipoglicemia.

Nei pazienti con insulinoma poiché octreotide ha una maggiore potenza relativa di inibizione della secrezione dell'ormone della crescita e di glucagone rispetto all'insulina e poiché la durata dell'effetto inibitorio sull'insulina è minore, octreotide potrebbe aumentare la severità e prolungare la durata dell'ipoglicemia. Questi pazienti devono essere controllati attentamente durante l'inizio della terapia con octreotide e ad ogni variazione del dosaggio. Variazioni eccessive della glicemia possono essere controllate somministrando dosi minori ad intervalli più brevi.

In caso di diabete mellito insulino-dipendente di Tipo I, il fabbisogno insulinico potrebbe essere ridotto dalla somministrazione di octreotide. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti diabetici di Tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di octreotide potrebbe provocare un aumento della glicemia post-prandiale. Si raccomanda dunque di monitorare la tolleranza glucidica e la terapia antidiabetica.

I livelli glicemici devono essere attentamente controllati poiché, a seguito di episodi emorragici dovuti a varici esofagee, potrebbe aumentare il rischio che si sviluppi diabete insulino-dipendente o che si debba modificare il fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente.

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, principalmente di sesso maschile, sono stati osservati sarcomi nella sede di iniezione sottocutanea solo alla dose più alta (circa 8 volte la dose massima nell'uomo basata sull'area della superficie corporea). Non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nella sede di iniezione sottocutanea in uno studio di tossicità a 52 settimane nel cane. Non ci sono state segnalazioni di formazione di tumore nelle sedi di iniezione nei pazienti trattati con octreotide fino a 15 anni. Al momento tutte le informazioni disponibili indicano che le evidenze osservate nel ratto sono specie-specifiche e non sono di rilievo per l'uso del farmaco nell'uomo (vedere paragrafo 5.3).

In alcuni pazienti octreotide può alterare l'assorbimento dei grassi presenti nella dieta.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservato una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B₁₂ e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B₁₂ durante la terapia con octreotide in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B_12.

Octreotide Bioindustria L.I.M. contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio“.

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio- antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico quando Octreotide Bioindustria L.I.M. è

somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Octreotide Bioindustria L.I.M. è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

È stato dimostrato che octreotide riduce l'assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell'ormone della crescita. Poiché non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell'uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).

I dati relativi all'uso di octreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi i risultati della gravidanza sono sconosciuti.

La maggior parte delle segnalazioni sono pervenute dopo la commercializzazione di octreotide e oltre 50% di gravidanze esposte sono state riportate in pazienti acromegaliche. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 1200 microgrammi/die di octreotide somministrata per via sottocutanea o da 10 a 40 mg/mese di Sandostatina LAR. In circa il 4% delle gravidanze con esito noto sono state riportate anomalie congenite. Per questi casi non è stata sospettata una relazione causale con l'octreotide.

Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare di usare Octreotide Bioindustria L.I.M. durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Non è noto se octreotide venga escreto nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M.

Non è noto se l'octreotide ha un effetto sulla fertilità nell'uomo. Nei maschi nati da madri trattate durante la gravidanza e l'allattamento è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli. L'octreotide comunque non ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno (vedere paragrafo 5.3).

Octreotide Bioindustria L.I.M. non altera o altera in modo trascurabile la capacita di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati ad usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affaticamento o mal di testa durante il trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari, del metabolismo e della nutrizione.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad esempio diminuzione dell'ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante gli studi clinici con octreotide.

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre stato possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Gli analoghi della somatostatina hanno dimostrato di inibire la contrattilità della colecisti e di diminuire la secrezione biliare, eventi che possono portare ad anomalie della colecisti o sabbia biliare. Lo sviluppo di calcoli biliari è stato riscontrato nel 15-30% dei pazienti trattati a lungo termine con octreotide s.c.

L'incidenza nella popolazione generale (dai 40 ai 60 anni) è del 5-20%. Se si formano calcoli biliari, di solito sono asintomatici; i calcoli sintomatici dovrebbero essere trattati o con terapia di dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.

In rari casi gli eventi avversi a carico dell'apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un'occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, dolorabilità addominale e reazione di difesa addominale.

La frequenza degli eventi avversi gastrointestinali è nota diminuire nel tempo con la continuazione del trattamento.

La comparsa di effetti indesiderati gastrointestinali può essere ridotta somministrando Octreotide Bioindustria L.I.M. per via sottocutanea lontano dai pasti, cioè effettuando l'iniezione nell'intervallo fra un pasto e l'altro o al momento di coricarsi.

Durante l'esperienza post-marketing sono state riscontrate ipersensibilità e reazioni allergiche. Quando questi eventi si verificano, essi interessano prevalentemente la pelle, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.

Dolore o sensazione di puntura, formicolio o bruciore nella sede dell'iniezione sottocutanea, con arrossamento e gonfiore, raramente durano più di 15 minuti. I disturbi possono essere ridotti attenuando l'iniezione una volta che la soluzione abbia raggiunto la temperatura ambiente, o riducendo il volume da iniettare con l'uso di una formulazione più concentrata.

Anche se l'escrezione misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c'è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.

In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con octreotide per via sottocutanea che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con octreotide per via sottocutanea.

La bradicardia è una reazione avversa comune con gli analoghi di Octreotide Bioindustria L.I.M.

Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell'onda R e alterazioni non specifiche dell'onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con Octreotide Acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere paragrafo 4.4).

Durante l'esperienza post-marketing è stata riportata trombocitopenia, in particolare durante il trattamento con octreotide (e.v.) in pazienti con cirrosi epatica. Questa condizione è reversibile con l'interruzione del trattamento.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

È stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di octreotide in adulti e bambini. Negli adulti, le dosi variavano da 2.400 a 6.000 microgrammi/die somministrati per infusione continua (100-250 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (1.500 microgrammi tre volte al giorno). Gli eventi avversi riportati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, steatosi epatica, diarrea, debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.

Blocchi atrioventricolari (incluso blocco atrioventricolare completo) sono stati segnalati in pazienti trattati con 100 microgrammi/ora in infusione continua e/o con octreotide in bolo per via endovenosa (50 microgrammi in bolo seguito da 50 microgrammi/ora in infusione continua).

Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3.000 microgrammi/die somministrati come infusione continua (2,1 - 500 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (50-100 microgrammi). L'unico evento avverso riportato è stato iperglicemia lieve.

Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti con cancro in trattamento con octreotide a dosi da 3000 a 30000 microgrammi /die somministrati in dosi refratte per via sottocutanea.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.

36 mesi.

Per lunghi periodi di conservazione sia le fiale che i flaconi devono essere tenuti ad una temperatura tra 2° e 8 °C. Conservare nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.

Durante l'uso quotidiano conservare a temperatura inferiore ai 25°C per un periodo di 2 settimane.

Flaconcino: non congelare.

Octreotide Bioindustria L.I.M. deve essere tenuto fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.