Nubriveo - Soluzione

Nubriveo è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia.

Il trattamento con Brivaracetam può essere iniziato sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale. Quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa, occorre mantenere la stessa dose giornaliera totale e la stessa frequenza di somministrazione. La soluzione iniettabile/per infusione di brivaracetam è un'alternativa per i pazienti quando la somministrazione orale non sia temporaneamente possibile.

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/die o di 100 mg/die in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati. La dose deve essere somministrata suddivisa in due dosi uguali, una volta al mattino e una volta alla sera. In base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità, la dose può essere aggiustata nell'intervallo di dosaggio da 50 mg/die a 200 mg/die.

Non vi è esperienza con la somministrazione endovenosa due volte al giorno di brivaracetam per un periodo superiore a 4 giorni.

Se i pazienti hanno dimenticato una o più dosi, si raccomanda che prendano una singola dose non appena se ne ricordino e che prendano la dose successiva alla solita ora al mattino o alla sera. Questo può evitare che la concentrazione plasmatica di brivaracetam scenda al di sotto del livello di efficacia e può prevenire il verificarsi di un aumento della frequenza delle crisi epilettiche.

Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam si raccomanda di sospenderlo gradualmente, scalando la dose giornaliera di 50 mg ogni settimana. Dopo 1 settimana di trattamento a 50 mg/die, si raccomanda una settimana finale di trattamento alla dose di 20 mg/die.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

L'esperienza clinica in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni è limitata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Brivaracetam non è raccomandato in pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi, a causa della mancanza di dati.

L'esposizione a brivaracetam è risultata aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica. Deve essere presa in considerazione una dose iniziale di 50 mg al giorno. In tutti gli stadi di compromissione epatica è raccomandata una dose massima giornaliera di 150 mg somministrata in 2 dosi divise (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di brivaracetam in bambini di età inferiore a 16 anni non sono state ancora stabilite.

I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1, e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Brivaracetam per iniezione in bolo o per infusione endovenosa non è stato studiato in condizioni acute, come lo stato di male epilettico, e non è pertanto raccomandato per tali condizioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Casi di idea e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici (FAE), tra cui Brivaracetam, in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, eseguiti con FAE ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con brivaracetam.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di idea e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui dovessero emergere segni di idea o comportamento suicida.

Ci sono dati clinici limitati sull'uso di brivaracetam in pazienti con compromissione epatica preesistente. Si raccomandano aggiustamenti della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

La soluzione iniettabile/per infusione contiene 0,83 mmol (o 19,14 mg) di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Sono stati effettuati studi formali d'interazione solo negli adulti.

Negli studi clinici, benchè i numeri fossero limitati, non c'è stato alcun beneficio osservato di brivaracetam verso placebo nei pazienti che assumevano contemporaneamente levetiracetam. Non è stato osservato alcun ulteriore problema di sicurezza o tollerabilità (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra brivaracetam in dose singola da 200 mg ed etanolo 0,6 g/L in infusione continua in soggetti sani, non è risultata alcuna interazione farmacocinetica ma brivaracetam raddoppiava all'incirca l'effetto dell'alcool sulla funzione psicomotoria, sull'attenzione e sulla memoria. L'assunzione di brivaracetam con l'alcol non è raccomandata.

Dati in vitro suggeriscono che brivaracetam ha un basso potenziale di interazione. La principale via di trasformazione di brivaracetam è per idrolisi CYP-indipendente.Una seconda via di trasformazione comporta idrossilazione mediata da CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2).

Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam possono aumentare in caso di co-somministrazione con forti inibitori di CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina), ma il rischio di un'interazione CYP2C19-mediata clinicamente rilevante è considerato basso.

In soggetti sani la somministrazione concomitante con il potente induttore enzimatico rifampicina (600 mg/die per 5 giorni), riduceva l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di brivaracetam del 45 %. I medici devono prendere in considerazione un aggiustamento della dose di brivaracetam nei pazienti che iniziano o terminano un trattamento con rifampicina.

Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam sono diminuite in caso di somministrazione concomitante con FAE potenti induttori enzimatici (carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina), ma non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere tabella 1).

Anche altri potenti induttori enzimatici (come l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) possono ridurre l'esposizione sistemica di brivaracetam. Pertanto, l'inizio o la fine di un trattamento con l'erba di San Giovanni deve essere fatto con cautela.

Brivaracetam, somministrato a dosi di 50 mg/die o 150 mg/die, non aveva alcuna influenza sull'AUC di midazolam (metabolizzato da CYP3A4). Il rischio di interazioni CYP3A4 clinicamente rilevanti è considerato basso.

Studi in vitro hanno dimostrato che brivaracetam esercita poca o nessuna inibizione delle isoforme di CYP450, eccetto che per CYP2C19. Brivaracetam può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2C19 (per es. lansoprazolo, omeprazolo, diazepam). Quando testato in vitro brivaracetam non induceva CYP1A1/2 ma induceva moderatamente CYP3A4 e CYP2B6. In vivo non è stata rilevata alcuna induzione di CYP3A4 (vedere midazolam sopra). L'induzione di CYP2B6 non è stata studiata in vivo e brivaracetam può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2B6 (per es. efavirenz). Studi di interazione in vitro per determinare i potenziali effetti inibitori sui trasportatori hanno concluso che non vi sono effetti clinicamente rilevanti, eccetto che per OAT3. In vitro, brivaracetam inibisce OAT3 con metà della concentrazione massima inibente che risulta 42 volte superiore alla C_max alla dose clinica massima. Brivaracetam 200 mg/die può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3.

Potenziali interazioni tra brivaracetam (da 50 mg/die a 200 mg/die) e altri FAE sono state studiate in un'analisi aggregata delle concentrazioni plasmatiche del farmaco da tutti gli studi di fase 2-3, in un'analisi farmacocinetica di popolazione di studi di fase 2-3 controllati verso placebo, e in appositi studi di interazione farmaco-farmaco (per i seguenti FAE: carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e topiramato). L'effetto delle interazioni sulla concentrazione plasmatica è riassunto in tabella 1 (l'aumento è indicato come “↑“ e la diminuzione come “↓“, l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo come “AUC“, la concentrazione massima osservata come “C_max“).

^a sulla base di uno studio che ha comportato la somministrazione di una dose sovraterapeutica di 400 mg/die di brivaracetam

Brivaracetam è un moderato inibitore reversibile della epossido idrolasi, il che determina un aumento della concentrazione di carbamazepina-epossido, un metabolita attivo della carbamazepina. In studi controllati, la concentrazione plasmatica di carbamazepina-epossido aumentava in media del 37 %, del 62 % e del 98 % con poca variabilità, a dosi di brivaracetam, rispettivamente, di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Non sono stati osservati rischi per la sicurezza. Non c'è stato alcun effetto additivo di brivaracetam e valproato sull'AUC di carbamazepina-epossido.

La somministrazione concomitante di brivaracetam (100 mg/die) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg) non ha influenzato la farmacocinetica di nessuna delle due sostanze. Quando brivaracetam è stato co-somministrato ad una dose di 400 mg/die (il doppio della dose massima giornaliera raccomandata) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg), si osservava una riduzione delle AUC di estrogeno e progestinico del 27 % e del 23 % rispettivamente, senza impatto sulla soppressione dell'ovulazione. Non c'era generalmente alcun cambiamento nei profili concentrazione-tempo dei marcatori endogeni, estradiolo, progesterone, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo stimolante (FSH), e globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

I medici devono discutere la pianificazione familiare e la contraccezione con le donne in età fertile che assumono Brivaracetam (vedere Gravidanza).

Se una donna sta pianificando una gravidanza, l'uso di brivaracetam deve essere accuratamente rivalutato.

Per tutti i farmaci antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie di donne in trattamento con epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore al tasso della popolazione generale, che è di circa il 3 %. Nella popolazione trattata, è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto ciò sia dovuto al trattamento e/o alla condizione preesistente.

L'interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.

Vi è una quantità limitata di dati derivanti dall'utilizzo di brivaracetam in donne in gravidanza. Non ci sono dati sul trasferimento placentare negli esseri umani, ma nei ratti è stato mostrato che brivaracetam attraversa facilmente la placenta (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. Studi sull'animale non hanno rilevato alcun potenziale teratogeno di brivaracetam (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi clinici brivaracetam è stato utilizzato come terapia aggiuntiva e, quando utilizzato con carbamazepina, ha indotto un aumento dose-dipendente nella concentrazione del suo metabolita attivo, carbamazepina-epossido (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati sufficienti per stabilire la rilevanza clinica di questo effetto in gravidanza.

Come misura precauzionale, brivaracetam non deve essere usato durante la gravidanza a meno che ciò non sia clinicamente necessario (ovvero, se il beneficio per la madre sia nettamente superiore al potenziale rischio per il feto).

Non è noto se brivaracetam sia escreto nel latte materno umano. Studi sui ratti hanno dimostrato che brivaracetam viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere brivaracetam, tenendo in considerazione il beneficio del medicinale per la madre. In caso di co-somministrazione di brivaracetam e carbamazepina, la quantità di carbamazepina-epossido escreta nel latte materno potrebbe aumentare. Non ci sono dati sufficienti per definirne il significato clinico.

Non sono disponibili dati sull'effetto di brivaracetam sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità con brivaracetam (vedere paragrafo 5.3).

Brivaracetam altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

A causa di possibili differenze di sensibilità individuale, alcuni pazienti potrebbero manifestare sonnolenza, capogiro, e altri sintomi legati all'azione sul sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti devono essere avvertiti di non guidare un'auto o far funzionare altri macchinari potenzialmente pericolosi fino a quando non hanno familiarizzato con gli effetti di brivaracetam sulla loro capacità di svolgere queste attività.

In tutti gli studi controllati e non controllati condotti in pazienti con epilessia, 2.388 soggetti hanno ricevuto Brivaracetam, 1.740 dei quali sono stati trattati per un tempo uguale o superiore a 6 mesi, 1.363 per un tempo uguale o superiore a 12 mesi, 923 per un tempo uguale o superiore a 24 mesi e 569 per un tempo uguale o superiore a 60 mesi (5 anni).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (> 10%) con il trattamento con brivaracetam sono state: sonnolenza (14,3 %) e capogiro (11,0 %). Esse erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Sonnolenza e affaticamento (8,2 %) sono state riportate con una maggiore incidenza con l'aumentare della dose. Le reazioni avverse segnalate durante i primi 7 giorni di trattamento erano simili, per tipologia, a quelle riportate nel periodo di trattamento complessivo.

Il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse è stato del 3,5 %, del 3,4 % e del 4,0 % per i pazienti randomizzati a brivaracetam, rispettivamente, alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die e del 1,7 % per i pazienti randomizzati al placebo. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno determinato l'interruzione della terapia con brivaracetam sono state capogiro (0,8 %) e convulsione (0,8 %).

Nella tabella seguente, le reazioni avverse, che sono state identificate sulla base della revisione dell'intero database di sicurezza degli studi clinici con brivaracetam, sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100, <1/10), non comune (≥1 / 1.000, <1/100). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

La neutropenia è stata riportata nello 0,5 % (6/1099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0 % (0/459) dei pazienti con placebo. Quattro di questi soggetti avevano una ridotta conta dei neutrofili al basale ed erano andati incontro ad un'ulteriore diminuzione della conta dei neutrofili dopo aver iniziato il trattamento con brivaracetam. Nessuno dei 6 casi di neutropenia era severo, aveva richiesto qualche specifico trattamento o aveva portato ad interruzione di brivaracetam e nessuno aveva avuto infezioni associate.

L'idea suicida è stata riportata nello 0,3 % (3/1099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0,7 % (3/459) con placebo. Negli studi clinici a breve termine di brivaracetam in pazienti con epilessia, non ci sono stati casi di suicidio portato a termine né di tentato suicidio; tuttavia entrambi sono stati riportati in studi di estensione in aperto (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse con la somministrazione endovenosa apparivano generalmente simili a quelle osservate con la somministrazione orale. La somministrazione endovenosa era associata a dolore in sede di infusione nel 2,8 % dei pazienti.

Nei pazienti che sono stati seguiti negli studi di estensione in aperto per un periodo massimo di 8 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli studi a breve termine controllati verso placebo.

Sono disponibili dati di sicurezza limitati provenienti da studi in aperto in bambini da 1 mese a meno di 16 anni di età. In totale 152 bambini (da 1 mese a meno di 16 anni) sono stati trattati con brivaracetam in uno studio di farmacocinetica e nel relativo studio di follow-up. Dai limitati dati disponibili, gli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) più frequentemente riportati, considerati correlati al farmaco dallo sperimentatore, sono stati sonnolenza (10 %), appetito ridotto (8 %), affaticamento (5 %) e diminuzione di peso (5 %). Il profilo di sicurezza sembra essere coerente con quello noto negli adulti. Non sono disponibili dati sullo sviluppo neurologico. Attualmente non sono disponibili dati clinici nei neonati.

Dei 130 soggetti anziani arruolati nel programma di sviluppo di fase 2/3 di brivaracetam (44 con epilessia), 100 avevano 65-74 anni e 30 avevano 75-84 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti più giovani.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

Vi è una limitata esperienza clinica con il sovradosaggio di Brivaracetam negli esseri umani. Sonnolenza e capogiro sono stati riportati in un soggetto sano trattato con una singola dose di 1.400 mg di brivaracetam.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con brivaracetam. Il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Dal momento che meno del 10 % di brivaracetam è escreto nelle urine, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance di brivaracetam (vedere paragrafo 5.2).

3 anni.

Dopo la diluizione, la soluzione iniettabile/per infusione di Brivaracetam è risultata essere fisicamente compatibile e chimicamente stabile quando mescolata con i diluenti elencati nel paragrafo 6.6 per 24 ore e conservata in sacche di PVC o poliolefina a temperatura fino a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione durante l'uso e le condizioni precedenti all'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.