Novoeight

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

NovoEight può essere usato in pazienti di tutte le età.

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia.

La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard WHO per i prodotti contenenti il fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa sia in percentuale (riferita al valore plasmatico umano) sia in Unità Internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).

L'attività di una Unità Internazionale (UI) di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore contenuta in un ml di plasma umano normale.

Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. La dose necessaria viene determinata con la seguente formula:

Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica del singolo caso.

Nell'eventualità dei seguenti episodi emorragici, l'attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia:

Gravità dell'emorragia/Tipo di intervento chirurgico	Livello di fattore VIII richiesto (%) o (UI/dl)	Frequenza delle somministrazioni (h)/ Durata della terapia (gg)
Emorragie
Emartrosi precoce, emorragia intramuscolare o del cavo orale	20–40	Ripetere l'iniezione ogni 12–24 ore, per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l'episodio emorragico sia risolto o fino a guarigione
Emartrosi più estesa, emorragia intramuscolare o ematoma.	30–60	Ripetere l'iniezione ogni 12–24 ore, per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e al ripristino della funzione motoria
Emorragie a rischio per la vita	60–100	Ripetere l'iniezione ogni 8–24 ore fino alla risoluzione dell'evento.
Interventi chirurgici
Intervento minore inclusa l'estrazione dentaria	30–60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino a guarigione
Intervento maggiore	80–100 (pre-e post-intervento)	Ripetere l'iniezione ogni 8–24 ore, fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione, quindi continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l'attività del fattore VIII a valori compresi tra 30–60% (UI/dl).

Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali raccomandate sono di 20–40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni due giorni o di 20–50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo 3 volte a settimana. In adulti e adolescenti (>12 anni) potrebbe essere applicato un regime meno frequente (40-60 UI/kg ogni tre giorni o due volte a settimana). In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più alte.

Durante il trattamento è consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII plasmatico per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo degli esami della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). I pazienti possono rispondere diversamente al fattore VIII, mostrando emivite e riprese differenti. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento in pazienti sottopeso o sovrappeso. Quando si utilizza un test di coagulazione in vitro one-stage basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per la determinazione dell'attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati dell'attività del fattore VIII plasmatico possono essere significativamente influenzati sia dal tipo di reagente aPTT che dallo standard di riferimento utilizzato nel saggio. Inoltre, ci possono essere discrepanze significative tra i risultati ottenuti con un test di coagulazione one-stage basato su aPTT e con il test cromogenico secondo Ph. Eur. Questo è importante in particolare quando si cambia il laboratorio e /o i reagenti utilizzati nei saggi.

C'è un'esperienza limitata di chirurgia in pazienti pediatrici.

Non c'è alcuna esperienza nei pazienti di età >65 anni.

Per la profilassi antiemorragica a lungo termine nei pazienti di età inferiore ai 12 anni sono raccomandate dosi di 25–50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni due giorni o di 25–60 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo 3 volte a settimana. Per pazienti in età pediatrica, sopra 12 anni, le dosi raccomandate sono le stesse degli adulti.

Uso endovenoso.

La velocità di somministrazione raccomandata per NovoEight è 1–2 ml/min. La velocità deve essere determinata in base ai livelli di confort del paziente.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Ipersensibilità nota alle proteine di criceto.

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con NovoEight. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto, che in alcuni pazienti possono causare reazioni allergiche. Se i sintomi di ipersensibilità insorgono, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico.

I pazienti devono essere informati circa le reazioni da ipersensibilità di tipo immediato che comprendono eruzione cutanea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock devono essere osservate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline (IgG) dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, quantificati utilizzando il test modificato in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo questo rischio maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall'esposizione.

Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia di sviluppo di inibitori precedente. Perciò si raccomanda di monitorare attentamente tutti i pazienti per la comparsa di inibitore ricorrente a seguito del passaggio da un prodotto all'altro.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell'inibitore, con gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo che incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per lo sviluppo di inibitori mediante adeguati controlli clinici e test di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli previsti di attività plasmatica del fattore VIII o se l'emorragia non è controllata con un dosaggio appropriato, deve essere eseguito il test per la rilevazione dell'inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitore, la terapia con il fattore VIII può non essere efficace e altre terapie devono essere prese in considerazione. La gestione di questi pazienti deve essere controllata da un medico con esperienza nella cura dell'emofilia e conoscenza degli inibitori del fattore VIII.

Si raccomanda fortemente, ogni volta che NovoEight è somministrato ad un paziente, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto in modo da mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto medicinale.

Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,31 mmol di sodio (7 mg) per ml di soluzione ricostituita. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare già esistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare.

Se è richiesto l'uso di un sistema di accesso venoso centrale (CVC), il rischio di complicanze correlate all'uso di un catetere venoso centrale, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di cateterizzazione, deve essere considerato.

Le avvertenze e precauzioni elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Non sono stati effettuati studi di interazione con NovoEight.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con NovoEight. Sulla base dei rari casi di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati riguardanti l'impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l'allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

NovoEight non influenza la capacità di guidare e di usare macchinari.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Ipersensibilità e reazioni allergiche (le quali possono comprendere angioedema, bruciore e prurito nel sito di iniezione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono state osservate raramente e possono in alcuni casi progredire ad anafilassi grave (incluso lo shock).

Reazioni di ipersensibilità, causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto, sono state osservate molto raramente.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso NovoEight, vedere paragrafo 5.1. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un'insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di rivolgersi ad un centro specializzato per l'emofilia.

Tabella riassuntiva delle reazioni indesiderate

La tabella di seguito è stilata in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e Livello Termine Preferito).

La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000) e molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2 Frequenza delle reazione avverse al farmaco in studi clinici

Durante tutti gli studi clinici con NovoEight, nei pazienti trattati in precedenza, sono state riportate un totale di 35 reazioni avverse in 23 su 242 pazienti trattati con NovoEight. Le reazioni avverse più frequenti sono state reazioni nel sito di iniezione, incorretta somministrazione della dose, e incremento degli enzimi epatici. Delle 35 reazioni avverse, 2 sono state riportate in 1 su 31 pazienti al di sotto di 6 anni di età, nessuna in pazienti dai 6 ai ≤12 anni di età, 1 evento in 1 paziente su 24 (da 12 a <18 anni di età) e 32 in 21 su 155 pazienti adulti (≥18 years).

Negli studi clinici che hanno coinvolto 63 pazienti trattati in precedenza in età pediatrica tra 0 e 12 anni di età e 24 adolescenti tra 12 e 18 anni di età affetti da emofilia A grave, non è stato osservato nessun cambiamento nel profilo di sicurezza di NovoEight tra pazienti in età pediatrica e adulti.

Nello studio clinico con pazienti non trattati in precedenza, tra 0 e 6 anni di età, sono state riportate un totale di 36 reazioni avverse in 32 su 59 pazienti trattati con NovoEight. La reazione avversa più frequente è stata l'inibizione del fattore VIII, vedere paragrafo 4.4. Mutazioni genetiche ad alto rischio sono state identificate nel 91,7% del totale e nel 93,3% degli inibitori ad alto titolo. Nessun altro fattore è stato associato in modo significativo allo sviluppo degli inibitori.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.

30 mesi se conservato in frigorifero (2°C – 8°C).

Durante il periodo di validità il prodotto può essere conservato:

Una volta che il prodotto è stato preso dal frigorifero, non deve essere conservato in frigorifero nuovamente.

Registrare l'inizio del periodo di conservazione e la temperatura di conservazione sulla confezione del prodotto.

È stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per:

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione del prodotto in uso e le condizioni precedenti l'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non possono essere superiori a quanto sopra riportato a meno che la ricostituzione non sia stata fatta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Qualsiasi prodotto ricostituito non usato, conservato a temperatura ambiente (≤30°C) o fino a 40°C per più di 4 ore, deve essere gettato.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione a temperatura ambiente (≤30°C) o fino a 40°C e dopo ricostituzione del medicinale vedere il paragrafo 6.3.

Sodio cloruro

L-istidina

Saccarosio

Polisorbato 80

L-metionina

Cloruro di calcio diidrato

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili