Nofrattil

Trattamento dell'osteoporosi postmenopausale. NOFRATTIL riduce il rischio di fratture vertebrali e dell'anca.

Il dosaggio raccomandato è di una compressa da 70 mg in monosomministrazione settimanale.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l'osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d'uso.

NOFRATTIL deve essere deglutito almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o farmaco della giornata insieme solo ad acqua semplice. È probabile che altre bevande (inclusa l'acqua minerale), alimenti ed alcuni farmaci riducano l'assorbimento di alendronato (vedere paragrafo 4.5).

Anziani:

Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all'età nei profili di efficacia o di sicurezza dell'alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Danno renale: Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con GFR (velocità di filtrazione glomerulare) maggiore di 35 ml/min. L'alendronato non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la VFG è minore di 35 ml/min, in quanto non sono disponibili informazioni in proposito.

Popolazione pediatrica: L'uso dell'alendronato sodico non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 18 anni dal momento che i dati sulla sicurezza e l'efficacia sono insufficienti in condizioni associati all'osteoporosi pediatrica (vedi anche il paragrafo 5.1)

NOFRATTIL 70 mg non è stato studiato nel trattamento dell'osteoporosi indotta dai glicocorticoidi.

L'alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel somministrare l'alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastro-intestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro l'anno precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell'alendronato su base individuale.

In pazienti in trattamento con alendronato sono state riportate reazioni indesiderate (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) a carico dell'esofago quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l'alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, odinofagia, dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pirosi (vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di eventi indesiderati gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l'alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l'alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. È molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei.

Mentre in ampi studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l'entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi della mandibola/mascella

L'Osteonecrosi della mandibola e/o mascella generalmente associata ad estrazione dentale e/o infezione locale (osteomielite inclusa) è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti diquesti pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroid di L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata arche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con bifosfonati orali.

Quando si valuta il rischio dell'individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola e/o mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio:

Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive.

Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola e/o mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentaria, non ci sono dati disponibili per suggerire che I interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio d osteonecrosi della mandibola e/o mascella.

II giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base

della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con bifosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore o gonfiore.

Dolore muscoloscheletrico

Nei pazienti trattati con bifosfonati sono stati riportati dolori ossei articolari e/o muscolari.

Nell'esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall'inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l'interruzione del trattamento ha dato luogo a un sollievo dei sintomi. A seguito di una nuova somministrarne dello stesso farmaco o di un altro bifosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi.

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di reazioni cutanee inclusa la sindrome di Steven Johnson e la necrolisi epidermica tossica

I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose settimanale di NOFRATTIL 70 mg, devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza.

Danno renale

Non si raccomanda l'uso di alendronato in pazienti con compromissione della funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Metabolismo osseo e minerale

Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dell'età.

L'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con alendronato (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini riguardanti il metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dell'ipocalcemia nel corso del trattamento con NOFRATTIL.

A causa dell'effetto positivo dell'alendronato sull'incremento della mineralizzazione dell'osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati, specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l'assorbimento di calcio può essere ridotto.

Tali diminuzioni sono usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio).

È particolarmente importante assicurare un adeguato apporto di calcio e vitamina D in pazienti in terapia con glicocorticoidi.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un'incompleta frattura del femore.

Eccipienti

NOFRATTIL contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio“.

È probabile che cibo e bevande (inclusa l'acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all'alendronato, interferiscano con l'assorbimento di quest'ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall'assunzione dell'alendronato prima dell'assunzione orale di qualsiasi altro farmaco (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non si prevedono altre interazioni farmacologiche di rilevanza clinica. Negli studi clinici, ad alcuni pazienti sono stati somministrati estrogeni (intravaginali, transdermici o orali) durante il trattamento con l'alendronato. Non sono stati identificati eventi indesiderati attribuibili all'uso degli estrogeni durante il trattamento con l'alendronato.

Poiché l'uso di FANS è associato ad irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con alendronato.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione, negli studi clinici l'alendronato è stato usato con una vasta gamma di farmaci comunemente prescritti senza dare luogo ad eventi indesiderati di rilevanza clinica.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di alendronato in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. L'alendronato ha causato distocia dovuta all'ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). NOFRATTIL non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'alendronato/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. NOFRATTIL non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

I bifosfonati sono incorporati nella matrice dell'osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell'arco di anni. Il quantitativo di bifosfonati incorporati nell'osso dell'adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell'uso di bifosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell'uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con bifosfonati. Non è stato studiato l'impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con bifosfonati e il concepimento, il tipo di bifosfonato usato e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale).

NOFRATTIL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti possono manifestare alcune reazioni avverse (per esempio visione annebbiata, capogiro e grave dolore osseo, muscolare o articolare (vedere paragrafo 4.8) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

In uno studio clinico della durata di un anno, nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, i profili globali di sicurezza di NOFRATTIL 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e alendronato 10 mg/die (n=370), sono risultati simili.

In due studi della durata di tre anni di disegno sostanzialmente identico, nelle donne in post-menopausa (alendronato 10 mg: n=196, placebo: n=397) i profili globali di sicurezza di alendronato 10 mg/die e placebo sono risultati simili.

Gli eventi indesiderati segnalati dagli investigatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco sono presentati nella tabella che segue se si sono verificati in ≥ 1% per ciascun gruppo di trattamento nello studio ad un anno, oppure se si sono verificati in ≥ 1% dei pazienti trattati con alendronato 10 mg/die ed un'incidenza superiore al placebo negli studi a tre anni:

	Studio ad un anno				Studi a tre anni
	Alendronato 70 mg (n = 519) %	Alendronato 10 mg/die (n = 370) %			Alendronato 10 mg/die (n = 196) %	Placebo (n = 397) %
Gastro-intestinali
Dolore addominale	3,7	3,0		6,6			4,8
Dispepsia	2,7	2,2		3,6			3,5
Rigurgito acido	1,9	2,4		2,0			4,3
Nausea	1,9	2,4		3,6			4,0
Distensione addominale	1,0	1,4		1,0			0,8
Stipsi	0,8	1,6		3,1			1,8
Diarrea	0,6	0,5		3,1			1,8
Disfagia	0,4	0,5		1,0			0,0
Flatulenza	0,4	1,6		2,6			0,5
Gastrite	0,2	1,1		0,5			1,3
Ulcera gastrica	0,0	1,1		0,0			0,0
Ulcera esofagea	0,0	0,0		1,5			0,0
Muscoloscheletrici
Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare)	2,9	3,2		4,1			2,5
Crampi muscolari	0,2	1,1		0,0			1,0
Neurologici
Cefalea	0,4	0,3	2,6				1,5

Tabella delle reazioni avverse

Negli studi clinici e/o con l'uso commerciale del farmaco sono state riportate anche le seguenti esperienze avverse:

[Molto comune (≥ 1/10), Comuni (≥1/100, <1/10), Non comuni (≥1/1.000, <1/100), Rare (≥1/10.000, <1/1000), Molto rare (<1/10.000 inclusi casi isolati)],

Rare: reazioni di ipersensibilità inclusi orticaria e angioedema.

Rare: ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con condizioni predisponesti §

Comuni: mal di testa, capogiri †

Non comuni: disgeusia †

Non comuni: Infiammazione dell'occhio (uveite, sclerite, episclerite)

Comuni: vertigini †

Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bifosfo- nati)

Comuni: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea*, disfagia *, distensione addominale, rigurgito acido.

Non comuni: nausea, vomito, gastrite, esofagite *, erosioni esofagee *, melena †.

Rare: restringimento del lume esofageo *, ulcera orofaringea *, SUP del tratto gastrointestinale superiore (perforazione, ulcere, sanguinamento) §

Comuni: alopecia †, prurito †

Non comuni: rash, eritema.

Rare: eruzione cutanea con fotosensibilità, reazioni cutanee gravi incluse sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica ‡.

Molto comuni: Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) che è a volte grave † §

Comuni: Gonfiore delle articolazioni †

Rare: osteonecrosi della mandibola e/o mascella ‡§

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bifosfonati)⊥

Comuni: astenia †, edema periferico †

Non comune: sintomi transitori come da risposta della fase acuta (mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente in associazione con l'inizio del trattamento †.

§ Vedere paragrafo 4.4

† La frequenza in studi clinici è stata simile nel gruppo trattato con farmaco ed in quello trattato con gruppo placebo

* Vedere paragrafi 4.2 e 4.4

‡ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing. La frequenza rara è stata valutata sulla base di rilevanti studi clinici.

⊥ Identificato nell'esperienza post-marketing

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

L'ipocalcemia, l'ipofosfatemia e gli eventi indesiderati del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio orale.

Gestione

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. Somministrare latte o antiacidi che si legano all'alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto.

3 anni.

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

Nucleo: Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, sodio stearil fumarato

Rivestimento: ipromellosa, talco.