Nilemdo

Nilemdo è indicato negli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:

Nilemdo è indicato negli adulti affetti da malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, per ridurre il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di C-LDL, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio:

Per i risultati degli studi in riferimento agli effetti sul C-LDL, agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere paragrafo 5.1.

La dose raccomandata di Nilemdo è pari a una compressa rivestita con film da 180 mg assunta una volta al giorno.

Qualora Nilemdo sia co-somministrato con simvastatina, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg al giorno (o 40 mg al giorno per i pazienti affetti da ipercolesterolemia severa e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici alle dosi più basse e quando si prevede che i benefici siano superiori ai rischi potenziali) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I dati disponibili sono limitati nei pazienti con compromissione renale severa [definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m²]; inoltre, i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi non sono stati studiati. In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato Nilemdo (vedere paragrafo 4.4).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Per i pazienti con compromissione epatica severa si devono considerare prove di funzionalità epatica periodiche (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Nilemdo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Ogni compressa rivestita con film deve essere assunta per via orale con o senza cibo e deve essere deglutita intera.

L'Acido Bempedoico aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che ricevono Nilemdo come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati al fine di rilevare eventuali reazioni avverse associate all'uso di alte dosi di statine. Occasionalmente le statine causano miopatia. In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi associata o meno a insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria, che può portare alla morte. Tutti i pazienti che ricevono Nilemdo oltre a una statina devono essere informati del potenziale aumento del rischio di miopatia e della necessità di segnalare prontamente qualsiasi inspiegabile dolore muscolare, dolorabilità o debolezza. Se tali sintomi si verificano mentre il paziente sta ricevendo un trattamento con Nilemdo e una statina, deve essere presa in considerazione una dose massima inferiore della stessa statina o una statina alternativa, oppure deve essere considerata la sospensione di Nilemdo e l'inizio di una terapia alternativa per abbassare i lipidi, il tutto sotto stretto monitoraggio dei livelli dei lipidi e delle reazioni avverse. Se la miopatia è confermata da un livello di creatinofosfochinasi (CPK) > 10 × limite superiore della norma (ULN), è necessario interrompere immediatamente Nilemdo e qualsiasi statina che il paziente stia assumendo in concomitanza.

Raramente è stata segnalata miosite con un livello di CPK > 10 × ULN con acido bempedoico e una terapia di base con simvastatina 40 mg. Con Nilemdo non devono essere usate dosi di simvastatina > 40 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

L'acido bempedoico può aumentare il livello di acido urico sierico a causa dell'inibizione dell'OAT2 tubulare renale e può causare o aggravare l'iperuricemia e accelerare la gotta in pazienti con un'anamnesi di gotta o predisposti alla stessa (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Nilemdo deve essere interrotto in caso di comparsa di iperuricemia accompagnata da sintomi di gotta.

Negli studi clinici sono stati riportati innalzamenti di > 3 × ULN degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) con la somministrazione di acido bempedoico. Questi innalzamenti sono stati asintomatici e non associati a innalzamenti ≥ 2 × ULN della bilirubina o a colestasi e sono tornati al basale con il proseguimento del trattamento o in seguito alla sospensione della terapia. All'inizio della terapia è necessario eseguire test di funzionalità epatica. Nel caso persista un aumento delle transaminasi > 3 × ULN, il trattamento con Nilemdo deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.8).

L'esperienza con l'acido bempedoico è limitata nei pazienti affetti da compromissione renale severa (definita come eGFR < 30 mL/min/1,73 m²); inoltre, i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato Nilemdo.

I pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.2). Prove di funzionalità epatica periodiche devono essere considerate per i pazienti con compromissione epatica severa.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Alle pazienti che intendono iniziare una gravidanza deve essere consigliato di interrompere l'assunzione di Nilemdo prima di interrompere le misure contraccettive.

Nilemdo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film da 180 mg (dose giornaliera), cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Gli studi in vitro di interazione farmacologica indicano che l'acido bempedoico, così come il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronata, non sono substrati dei trasportatori di farmaci comunemente caratterizzati, ad eccezione dell'acido bempedoico glucuronide, che è un substrato per OAT3.

Probenecid, un inibitore della glucuronoconiugazione, è stato studiato per valutare il potenziale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell'acido bempedoico. La somministrazione di acido bempedoico 180 mg con probenecid allo stato stazionario ha portato a un aumento di 1,7 volte dell'area sotto la curva (AUC) dell'acido bempedoico e a un aumento di 1,9 volte dell'AUC del metabolita attivo dell'acido bempedoico (ESP15228). Questi innalzamenti non sono clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sulle raccomandazioni di dosaggio.

Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state valutate in studi clinici. La somministrazione di una singola dose di simvastatina 40 mg con acido bempedoico 180 mg allo stato stazionario ha portato a un aumento di 2 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Innalzamenti da 1,4 a 1,5 volte dell'AUC di atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina (somministrate in dosi singole) e/o dei loro metaboliti principali sono stati osservati se sono somministrate in concomitanza con acido bempedoico 180 mg. Sono stati osservati innalzamenti superiori quando queste statine sono state somministrate in concomitanza con una dose di acido bempedoico superiore a quella terapeutica da 240 mg (vedere paragrafo 4.4).

L'acido bempedoico e il suo glucuronide inibiscono debolmente OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di acido bempedoico con medicinali che sono substrati per OATP1B1 o OATP1B3 [ovvero bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.4)] può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.

L'acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, il che potrebbe essere il meccanismo responsabile degli innalzamenti minori di creatinina sierica e acido urico (vedere paragrafo 4.8). L'inibizione di OAT2 da parte dell'acido bempedoico può anche potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati per OAT2. L'acido bempedoico, inoltre, può inibire debolmente OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

L'AUC e la C_max di ezetimibe totale (ezetimibe e la sua forma glucuronata) e di ezetimibe-glucuronide sono aumentati, rispettivamente, di circa 1,6 e 1,8 volte quando è stata assunta una singola dose di ezetimibe con acido bempedoico allo stato stazionario. Questo aumento è dovuto probabilmente all'inibizione di OATP1B1 da parte dell'acido bempedoico, che si traduce in una diminuzione della captazione epatica e, di conseguenza, in una diminuzione dell'eliminazione di ezetimibe-glucuronide. Gli aumenti dell'AUC e della C_max per ezetimibe sono stati inferiori al 20%. Questi innalzamenti non sono clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sul dosaggio raccomandato.

L'acido bempedoico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della metformina o sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali noretindrone/etinilestradiolo.

Nilemdo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

I dati relativi all'uso di Acido Bempedoico in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali con l'acido bempedoico hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Poiché l'acido bempedoico riduce la sintesi del colesterolo ed eventualmente la sintesi di altri derivati del colesterolo necessari per il normale sviluppo fetale, Nilemdo può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Nilemdo deve essere sospeso prima del concepimento o non appena viene riconosciuta la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Non è noto se l'acido bempedoico/ metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne che assumono Nilemdo non devono allattare. Nilemdo è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di Nilemdo sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali, non si prevede alcun effetto sulla riproduzione o sulla fertilità con Nilemdo (vedere paragrafo 5.3).

Nilemdo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il profilo di sicurezza dell'Acido Bempedoico è stato esaminato in 4 studi di fase 3 controllati con placebo sull'iperlipidemia primaria (n = 3 621) che includevano pazienti con ipercolesterolemia trattati con la dose massima tollerata di statine (2 studi; n = 3 008) e pazienti trattati con un basso dosaggio di statine o senza statine (2 studi; n = 613). Le reazioni avverse più comunemente segnalate con l'acido bempedoico durante gli studi registrativi sono state iperuricemia (3,8%), dolore a un arto (3,1%), anemia (2,5%) e gotta (1,4%). Un numero maggiore di pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a quelli trattati con placebo ha sospeso il trattamento a causa di spasmi muscolari (0,7% vs 0,3%), diarrea (0,5% vs < 0,1%), dolore a un arto (0,4% vs 0) e nausea (0,3% vs 0,2%), sebbene le differenze tra l'acido bempedoico e il placebo non siano risultate significative. Il profilo di sicurezza nello studio sugli esiti cardiovascolari (CLEAR Outcomes; N = 13 965) è risultato coerente con il profilo di sicurezza complessivo descritto negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria.

Nella tabella 1 sono riportate, secondo la classificazione per sistemi, organi e frequenza, le reazioni avverse segnalate con acido bempedoico, sulla base dei tassi di incidenza derivanti dagli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria e dei dati di incidenza aggiustati per l'esposizione derivanti dallo studio CLEAR Outcomes.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi (SOC)	Reazioni avverse	Categorie di frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Comune
	Emoglobina diminuita	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Gotta	Comune
	Iperuricemiaa	Comune
	Peso diminuitob	Non comune
Patologie epatobiliari	Aspartato aminotransferasi aumentata	Comune
	Alanina aminotransferasi aumentata	Non comune
	Test della funzionalità epatica aumentato	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore a un arto	Comune
Patologie renali e urinarie	Velocità di filtrazione glomerulare ridotta	Comune
	Creatinina ematica aumentata	Non comune
	Urea ematica aumentata	Non comune

^a. Iperuricemia comprende iperuricemia e acido urico ematico aumentato

^b. (Studio CLEAR Outcomes) Calo ponderale è stato osservato solo nei pazienti con indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) al basale ≥ 30 kg/m², con una riduzione media del peso corporeo di -2,28 kg al mese 36. La riduzione media del peso corporeo è stata ≤ 0,5 kg nei pazienti con BMI al basale compreso tra 25 e < 30 kg/m². L'acido bempedoico non è stato associato a una variazione media del peso corporeo nei pazienti con BMI al basale < 25 kg/m².

Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche (AST e/o ALT) con l'acido bempedoico. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, l'incidenza degli innalzamenti (≥ 3× ULN) nei livelli delle transaminasi epatiche è stata dello 0,7% per i pazienti trattati con acido bempedoico e dello 0,3% per il placebo. Nello studio CLEAR Outcomes, anche l'incidenza di innalzamenti nei livelli delle transaminasi epatiche ≥ 3 × ULN è stata maggiore nei pazienti trattati con acido bempedoico (1,6%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,0%). Questi innalzamenti delle transaminasi non sono stati associati ad altre prove di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici con acido bempedoico sono stati osservati aumenti dell'acido urico sierico probabilmente correlati all'inibizione di OAT2 tubulare renale (vedere paragrafo 4.5). Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, è stato osservato con l'acido bempedoico un aumento medio di 47,6 micromoli/L (0,8 mg/dL) di acido urico rispetto al basale alla settimana 12. Gli innalzamenti di acido urico sierico si sono verificati di solito entro le prime 4 settimane di trattamento e i valori sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, la gotta è stata segnalata nell'1,4% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Nello studio CLEAR Outcomes, un aumento medio di 47,6 micromoli/L (0,8 mg/dL) dell'acido urico rispetto al basale è stato osservato nei pazienti trattati con acido bempedoico al mese 3 e anche la gotta è stata segnalata più frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (3,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,1%). In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti che hanno segnalato la gotta avevano più probabilità di presentare un'anamnesi di gotta e/o avevano livelli al basale di acido urico superiori all'ULN.

L'acido bempedoico ha dimostrato di aumentare la creatinina sierica e il BUN. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, è stato osservato con l'acido bempedoico un aumento medio di 4,4 micromoli/L (0,05 mg/dL) della creatinina sierica e un aumento medio di 0,61 mmol/L (1,7 mg/dL) del BUN rispetto al basale alla settimana 12. Gli innalzamenti di creatinina sierica e di BUN si sono verificati di solito entro le prime 4 settimane di trattamento, i valori sono rimasti stabili e sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Aumenti medi simili della creatinina sierica (5,8 micromoli/L [0,066 mg/dL]) e del BUN (0,82 mmol/L [2,3 mg/dL]) sono stati osservati con l'acido bempedoico nello studio CLEAR Outcomes.

Gli innalzamenti di creatinina sierica osservati possono essere associati all'inibizione da parte dell'acido bempedoico della secrezione tubulare renale dipendente da OAT2 della creatinina (vedere paragrafo 4.5), che rappresenta un'interazione farmaco-endogena del substrato e non sembra indicare un peggioramento della funzione renale. Occorre prendere in considerazione questo effetto quando si interpretano le alterazioni nella clearance della creatinina stimata nei pazienti in terapia con Nilemdo, in particolare nel caso di pazienti con patologie o che assumono medicinali che ne richiedono il monitoraggio.

Diminuzioni dell'emoglobina sono state osservate negli studi clinici con acido bempedoico. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, è stata osservata una diminuzione dell'emoglobina dal basale di ≥ 20 g/L e < limite inferiore della norma (LLN) nel 4,6% dei pazienti del gruppo trattato con acido bempedoico rispetto all'1,9% dei pazienti che assumevano placebo. Sono state segnalate diminuzioni dell'emoglobina superiori a 50 g/L e < LLN a tassi analoghi nei gruppi trattati con acido bempedoico e in quelli che assumevano placebo (rispettivamente 0,2% vs 0,2%). Le diminuzioni dell'emoglobina si sono verificate di solito entro le prime 4 settimane di trattamento e i valori sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Tra i pazienti che presentavano valori di emoglobina normali al basale, l'1,4% nel gruppo trattato con acido bempedoico e lo 0,4% nel gruppo trattato con placebo hanno presentato valori di emoglobina inferiori a LLN durante il trattamento. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, l'anemia è stata segnalata nel 2,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nell'1,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio CLEAR Outcomes, sono state osservate diminuzioni simili dell'emoglobina, e anche l'anemia è stata segnalata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con acido bempedoico (4,7%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,9%).

Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, dei 3 621 pazienti trattati con acido bempedoico, 2 098 (58%) avevano un'età > 65 anni. Nello studio CLEAR Outcomes, 4 141 pazienti (59%) trattati con acido bempedoico avevano un'età ≥ 65 anni e 1 066 pazienti (15%) trattati con acido bempedoico avevano un'età ≥ 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza tra questi pazienti e la popolazione più giovane.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono state somministrate dosi fino a 240 mg/giorno (1,3 volte la dose raccomandata approvata) negli studi clinici senza alcuna evidenza di tossicità dose-limitante.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati eventi avversi con esposizioni fino a 14 volte superiori a quelle dei pazienti trattati con Acido Bempedoico 180 mg una volta al giorno.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Nilemdo. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere istituite misure di supporto.

36 mesi

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio amido glicolato (tipo A)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Stearato di magnesio (E470b)

Silice colloidale anidra (E551)

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203)

Talco (E553b)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol/PEG (E1521)