Naveruclif

La monoterapia con Naveruclif è indicata nel trattamento del cancro della mammella metastatico in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata (vedere paragrafo 4.4).

Naveruclif in associazione con gemcitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma del pancreas metastatico.

Naveruclif in associazione con carboplatino è indicato per il trattamento di prima linea del cancro del polmone non a piccole cellule, in pazienti adulti non candidati a chirurgia potenzialmente curativa e/o a radioterapia.

Naveruclif deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Non deve essere sostituito con altre formulazioni di Paclitaxel.

La dose raccomandata di Naveruclif è di 260 mg/m² da somministrare per via endovenosa, nell'arco di 30 minuti, ogni 3 settimane.

Nei pazienti che presentano neutropenia severa (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³ per una settimana o più) o neuropatia sensoriale severa durante la terapia con Naveruclif, nei cicli successivi la dose dovrà essere ridotta a 220 mg/m². Nel caso si ripresentino neutropenia severa o neuropatia sensoriale, la dose dovrà essere ulteriormente ridotta a 180 mg/m². Naveruclif non deve essere somministrato finché la conta dei neutrofili non ritorna a valori superiori a 1.500 cellule/mm³. Per la neuropatia sensoriale di grado 3, sospendere il trattamento fino al ritorno al grado 1 o 2 e, in seguito, ridurre la dose per tutti i cicli successivi.

La dose raccomandata di Naveruclif, in associazione con gemcitabina, è di 125 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell'arco di 30 minuti, il 1°, 8° e il 15° giorno di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose raccomandata concomitante di gemcitabina è di 1.000 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell'arco di 30 minuti immediatamente dopo aver completato la somministrazione di Naveruclif, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni.

Sigle: ANC = conta assoluta dei neutrofili (ANC = Absolute Neutrophil Count); WBC = leucociti (WBC = White Blood Cell)

^a Vedere la tabella 1 per le riduzioni dei livelli della dose

La dose raccomandata di Naveruclif è di 100 mg/m², da somministrare mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, il 1°, 8° e il 15° giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di carboplatino è AUC = 6 mg•min/mL, da somministrare solo il 1° giorno di ogni ciclo di 21 giorni, iniziando una volta terminata la somministrazione di Naveruclif.

Naveruclif non deve essere somministrato il 1° giorno del ciclo finché la conta assoluta dei neutrofili (ANC) non sia ≥ 1.500 cellule/mm³ e la conta piastrinica non sia ≥ 100.000 cellule/mm³. Per ogni dose settimanale successiva di Naveruclif, i pazienti devono avere una ANC ≥ 500 cellule/mm³ e una conta piastrinica > 50.000 cellule/mm³; in caso contrario la dose deve essere sospesa fino al recupero di tali valori. Quando i valori tornano a tali livelli, riprendere la somministrazione la settimana successiva, secondo i criteri indicati nella Tabella 4. Ridurre la dose successiva solo se i criteri della Tabella 4 vengono soddisfatti.

¹ Il 1° giorno del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di Naveruclif e carboplatino contemporaneamente. L'8° o il 15° giorno del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di Naveruclif; ridurre la dose di carboplatino al ciclo successivo.

² Per un massimo di 7 giorni dopo la dose programmata del 1° giorno del ciclo successivo

Per tossicità cutanea di grado 2 o 3, diarrea di grado 3 o mucosite di grado 3, interrompere il trattamento fino al miglioramento della tossicità a ≤g rado 1, riprendere poi il trattamento secondo le linee guida riportate nella Tabella 5. Per neuropatia periferica di grado ≥ 3, sospendere il trattamento fino a risoluzione della condizione a ≤ grado 1. Nei cicli seguenti, il trattamento può essere ripreso al successivo livello di dose più basso, secondo le linee guida riportate nella Tabella 5. Per qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4, interrompere il trattamento fino al miglioramento della tossicità a ≤ grado 2, poi riprendere il trattamento secondo quanto riportato nella Tabella 5.

¹ Il 1° giorno del ciclo di 21 giorni, ridurre la dose di Naveruclif e carboplatino contemporaneamente. L'8° o il 15° giorno del ciclo di 21 giorni, ridurre la dose di Naveruclif; ridurre la dose di carboplatino al ciclo successivo.

Per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a ≤1,5 x ULN e aspartato aminotransferasi [AST] ≤10 x ULN) non è richiesta una modifica della dose, indipendentemente dall'indicazione. Le dosi sono le stesse previste per i pazienti con funzione epatica normale.

Per i pazienti affetti da cancro della mammella metastatico e per i pazienti affetti da cancro del polmone non a piccole cellule, con insufficienza epatica da moderata a severa (bilirubina totale da > 1,5 a ≤5 x ULN e AST ≤10 x ULN), si raccomanda una riduzione della dose del 20%. Se il paziente tollera il trattamento per almeno due cicli, la dose ridotta può essere aumentata fino alla dose prevista per i pazienti con funzione epatica normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per i pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas metastatico con insufficienza epatica da moderata a severa, non esistono dati sufficienti tali da consentire raccomandazioni posologiche (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per i pazienti con bilirubina totale > 5 x ULN o AST > 10 x ULN, non esistono dati sufficienti tali da consentire raccomandazioni posologiche, indipendentemente dall'indicazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina stimata da ≥ 30 a < 90 mL/min) non è necessaria una modifica della dose iniziale di Naveruclif. Per i pazienti affetti da insufficienza renale severa o malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina stimata < 30 mL/min), non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare modifiche della dose di Naveruclif (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, non sono raccomandate ulteriori riduzioni della dose, oltre a quelle previste per tutti i pazienti.

In uno studio randomizzato, dei 229 pazienti, trattati in monoterapia per il cancro della mammella, con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, il 13% aveva almeno 65 anni di età e <2% aveva un'età uguale o superiore a 75 anni. Nei pazienti di almeno 65 anni di età, trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, non sono emerse tossicità più frequenti in modo rilevante. Tuttavia, una successiva analisi condotta in 981 pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano in monoterapia per cancro della mammella metastatico, il 15% dei quali aveva un'età ≥ 65 anni e il 2% un'età ≥ 75 anni, ha evidenziato un'incidenza più elevata di epistassi, diarrea, disidratazione, stanchezza ed edema periferico nei pazienti di età ≥ 65 anni.

In uno studio randomizzato, dei 421 pazienti con adenocarcinoma del pancreas trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con gemcitabina, il 41% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 10% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e gemcitabina, si è registrata una maggiore incidenza di reazioni avverse serie e di reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con adenocarcinoma del pancreas di età pari o superiore a 75 anni devono essere valutati attentamente prima di prendere in considerazione il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio randomizzato, dei 514 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con carboplatino, il 31% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 3,5% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Eventi di mielosoppressione, neuropatia periferica e artralgia sono stati più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. In pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l'esperienza nell'uso di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano/carboplatino, è limitata.

Con l'utilizzo di dati derivati da 125 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, i modelli di farmacocinetica/farmacodinamica indicano che i pazienti di età ≥ 65 anni possono essere più soggetti allo sviluppo di neutropenia nel corso del primo ciclo di trattamento.

Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e meno di 18 anni, la sicurezza e l'efficacia di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano nella popolazione pediatrica per l'indicazione del cancro della mammella metastatico, adenocarcinoma del pancreas o cancro del polmone non a piccole cellule.

Naveruclif è per uso endovenoso. Somministrare la dispersione ricostituita di Naveruclif per via endovenosa utilizzando un set per infusione dotato di un filtro da 15 micron. Dopo la somministrazione, si raccomanda di lavare la linea di infusione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per assicurare la somministrazione della dose completa.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti con un valore iniziale di conta dei neutrofili <1.500 cellule/mm³.

Naveruclif è una formulazione di Paclitaxel legato all'albumina in nanoparticelle, la quale può avere proprietà farmacologiche sostanzialmente diverse da quelle di altre formulazioni di paclitaxel (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non deve essere sostituita con altre formulazioni di paclitaxel.

Sono stati segnalati rari casi di severe reazioni di ipersensibilità, compresi eventi molto rari di reazioni anafilattiche ad esito fatale. Se si verifica una reazione di ipersensibilità, il medicinale deve essere immediatamente interrotto, si deve iniziare una terapia sintomatica e il paziente non deve più essere sottoposto a trattamento con paclitaxel.

La soppressione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è frequente in seguito a terapia con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano. La neutropenia è dose-dipendente ed è una forma di tossicità limitante della dose. Durante la terapia con Naveruclif si dovranno eseguire frequenti controlli della conta emocromocitometrica. Il paziente non deve essere nuovamente sottoposto a cicli successivi di Naveruclif fino a quando i neutrofili non tornano a livelli di >1.500 cellule/mm³ e le piastrine a livelli di >100.000 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2).

A seguito di terapia con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, la neuropatia sensoriale è frequente, anche se lo sviluppo di sintomi severi è meno comune. Una neuropatia sensoriale di grado 1 o 2, generalmente, non richiede alcuna riduzione della dose. Quando Naveruclif è utilizzato in monoterapia, qualora si sviluppi una neuropatia sensoriale di grado 3, la terapia dovrà essere sospesa fino ad un ritorno della condizione al grado 1 o 2 e, in seguito, si raccomanda di ridurre la dose per tutti i cicli successivi di Naveruclif (vedere paragrafo 4.2). Per l'uso combinato di Naveruclif e gemcitabina, se si sviluppa neuropatia periferica di grado 3 o superiore, sospendere Naveruclif; continuare il trattamento con gemcitabina alla stessa dose. Quando la neuropatia periferica scende al grado 0 o 1, riprendere Naveruclif ad una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). Per l'uso combinato di Naveruclif e carboplatino, in presenza di neuropatia periferica di grado 3 o superiore, il trattamento deve essere sospeso fino al miglioramento e al raggiungimento del grado 0 o 1 e, in seguito, la dose di Naveruclif e carboplatino deve essere ridotta per tutti i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti, con o senza neutropenia, trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con gemcitabina, la sepsi è stata osservata con un'incidenza del 5%. Le complicanze dovute al preesistente cancro del pancreas, in particolare ostruzione biliare o presenza di stent biliare, sono state identificate come importanti fattori coinvolti. Se un paziente ha la febbre (indipendentemente dalla conta dei neutrofili), iniziare il trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In caso di neutropenia febbrile, sospendere Naveruclif e gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e a un ANC ≥ 1.500 cellule/mm³, poi riprendere il trattamento a livelli della dose ridotti (vedere paragrafo 4.2).

Nell'1% dei pazienti si è manifestata polmonite, quando le nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano sono state utilizzate in monoterapia e nel 4% dei pazienti quando nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano sono state utilizzate in associazione con gemcitabina. Monitorare attentamente tutti i pazienti per rilevare segni e sintomi di polmonite. Una volta esclusa un'eziologia infettiva e accertata la diagnosi di polmonite, interrompere definitivamente il trattamento con Naveruclif e gemcitabina e iniziare immediatamente un'idonea terapia e misure di supporto (vedere paragrafo 4.2).

Poiché la tossicità di paclitaxel può essere aumentata in caso di compromissione epatica, in pazienti con insufficienza epatica, la somministrazione di Naveruclif richiede cautela. I pazienti con compromissione epatica possono presentare un maggiore rischio di tossicità, soprattutto a seguito di mielosoppressione; tali pazienti vanno tenuti sotto attento controllo, in quanto possono sviluppare forme di mielosoppressione profonda.

Naveruclif non è raccomandato nei pazienti con bilirubina totale > 5 x ULN o AST > 10 x ULN). Inoltre, Naveruclif non è raccomandato nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas metastatico con insufficienza epatica da moderata a severa (bilirubina totale > 1,5 x ULN e AST ≤ 10 x ULN) (vedere paragrafo 5.2).

Tra i soggetti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, sono state osservate rare segnalazioni di insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione del ventricolo sinistro. La maggior parte dei soggetti, in precedenza, era stata esposta a medicinali cardiotossici, come le antracicline, o aveva cardiopatie pregresse. Pertanto i pazienti trattati con Naveruclif devono essere sottoposti ad attento monitoraggio al fine di rilevare l'insorgenza di eventi cardiaci.

Nei pazienti con metastasi a livello del sistema nervoso centrale (SNC), l'efficacia e la sicurezza di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, non sono state accertate. Le metastasi del SNC non sono generalmente ben controllate dalla chemioterapia sistemica.

In caso di nausea, vomito e diarrea dopo la somministrazione di Naveruclif, i pazienti possono essere sottoposti a terapia con antiemetici e agenti costipanti di uso comune.

In pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, sono stati segnalati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con compromissione della vista devono essere sottoposti ad un tempestivo e completo esame oftalmologico. Nel caso in cui venga diagnosticata la EMC, il trattamento con Naveruclif deve essere interrotto ed iniziato un appropriato trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni, non è stato dimostrato un beneficio del trattamento con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione a gemcitabina, rispetto a gemcitabina in monoterapia. Nei pazienti molto anziani (≥75 anni) trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e gemcitabina, si è registrata una maggiore incidenza di reazioni avverse serie e di reazioni avverse che hanno comportato la sospensione del trattamento, tra cui tossicità ematologiche, neuropatia periferica, appetito ridotto e disidratazione. Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas di età pari o superiore a 75 anni, valutare attentamente la capacità di tollerare Naveruclif in associazione con gemcitabina, tenendo conto in particolare del performance status, delle co-morbilità e del maggiore rischio di infezioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico che presentano livelli normali di CA 19-9 prima dell'inizio del trattamento con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e gemcitabina, sebbene i dati disponibili siano limitati, non è stato dimostrato un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza globale prolungata (vedere paragrafo 5.1).

Erlotinib non deve essere somministrato in combinazione con Naveruclif più gemcitabina (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 100 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Il metabolismo di paclitaxel è, in parte, catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, in assenza di uno studio di farmacocinetica d'interazione farmaco-farmaco, occorre esercitare cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con medicinali di cui sono note le proprietà di inibizione dell'isoenzima CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., ketoconazolo e altri antimicotici imidazolo-derivati, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir), poiché la tossicità di paclitaxel può aumentare a causa della maggiore esposizione a paclitaxel. Somministrare paclitaxel in concomitanza con medicinali di cui sono note le proprietà di induzione dell'isoenzima CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) non è raccomandato perché l'efficacia può essere compromessa a causa delle minori esposizioni a paclitaxel.

Paclitaxel e gemcitabina non hanno una via metabolica comune. La clearance di paclitaxel è determinata principalmente dal metabolismo mediato dal CYP2C8 e dal CYP3A4, seguito dall'escrezione biliare, mentre gemcitabina è inattivata dalla citidina deaminasi, seguita dall'escrezione urinaria. Nell'uomo, le interazioni farmacocinetiche tra Naveruclif e gemcitabina non sono state valutate.

In pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule è stato condotto uno studio di farmacocinetica con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e carboplatino. Non vi sono state interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti fra nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e carboplatino.

Naveruclif è indicato come monoterapia per il cancro della mammella, in associazione con gemcitabina per l'adenocarcinoma del pancreas o in associazione con carboplatino per il cancro del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.1).

Naveruclif non deve essere utilizzato in concomitanza con altri agenti antitumorali.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile, durante la terapia con Naveruclif e fino a un mese dopo la sospensione della terapia, devono usare efficaci misure contraccettive. Per i pazienti di sesso maschile sottoposti a terapia con Naveruclif si consiglia di usare misure contraccettive efficaci e di evitare il concepimento di figli durante la terapia e per sei mesi dopo la sospensione della stessa.

In donne in gravidanza, i dati relativi all'uso di Paclitaxel sono in numero molto limitato. Si ritiene che paclitaxel, quando somministrato durante la gravidanza, possa causare gravi difetti alla nascita. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con Naveruclif, devono sottoporsi a un test di gravidanza. Naveruclif non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che le condizioni cliniche della mandre non rendano necessario il trattamento con paclitaxel.

Paclitaxel e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti femmine in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno umano. Data la possibilità di gravi effetti indesiderati che possono verificarsi nei lattanti, Naveruclif è controindicato durante l'allattamento. La nutrizione con latte materno dovrà quindi essere sospesa per tutta la durata della terapia.

Nei ratti maschi, le nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano sono risultate essere causa di infertilità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base diquanto osservato negli animali, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa. Ai pazienti di sesso maschile è consigliato di informarsi sulla conservazione del seme prima del trattamento, in quanto la terapia con Naveruclif può causare infertilità permanente.

Paclitaxel altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Paclitaxel può causare reazioni avverse quali stanchezza (molto comune) e capogiro (comune) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti devono essere informati del fatto che in caso di stanchezza o capogiro, devono evitare di guidare veicoli e usare macchinari.

Le più comuni reazioni avverse, clinicamente rilevanti, associate all'uso di nanoparticelle di Paclitaxel legate all'albumina del siero umano sono state neutropenia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia e patologie gastrointestinali.

Nella tabella 6 sono elencate le reazioni avverse associate a nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in monoterapia, per ogni dosaggio e per ogni indicazione durante gli studi clinici (N = 789), nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano in associazione con gemcitabina per adenocarcinoma del pancreas nello studio clinico di fase III (N = 421), nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano in associazione con carboplatino per cancro del polmone non a piccole cellule nello studio clinico di fase III (N = 514) e durante l'uso successivo all'immissione in commercio.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

¹ Come segnalato nel monitoraggio successivo all'immissione in commercio di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano.

² La frequenza della polmonite è calcolata sulla base del raggruppamento dei dati di 1.310 pazienti in studi clinici, trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano in monoterapia per cancro della mammella e per altre indicazioni.

³ Basato su valutazioni di laboratorio: massimo grado di mielosoppressione (popolazione trattata).

⁴ In alcuni pazienti precedentemente esposti a capecitabina.

Questo paragrafo riporta le reazioni avverse più comuni e clinicamente rilevanti correlate a nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano iniettabile.

Le reazioni avverse sono state valutate in 229 pazienti con cancro della mammella metastatico trattati con 260 mg/m² di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, una volta ogni tre settimane nello studio clinico pivotal di fase III (nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in monoterapia).

Le reazioni avverse sono state valutate in 421 pazienti con cancro del pancreas metastatico trattati con paclitaxel legato all'albumina del siero umano, in associazione con gemcitabina (125 mg/m² di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con gemcitabina, a una dose di 1.000 mg/m² somministrata il 1°, 8 e il 15° giorno di ogni ciclo di 28 giorni) e in 402 pazienti trattati con gemcitabina, in monoterapia, sottoposti a trattamento sistemico di prima linea per adenocarcinoma del pancreas metastatico (nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano/gemcitabina).

Nello studio clinico di fase III randomizzato, controllato (nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano/carboplatino), sono state valutate le reazioni avverse in 514 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con carboplatino (100 mg/m² di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano somministrato il 1°, 8° e il 15° giorno di ogni ciclo di 21 giorni, in associazione con carboplatino somministrato il 1° giorno di ogni ciclo). La tossicità associata a taxani riferita dal paziente è stata valutata per mezzo dei 4 sottogruppi del questionario Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxani. Utilizzando l'analisi di misure ripetute, 3 dei 4 sottogruppi (neuropatia periferica, dolore alle mani/piedi e udito) risultavano a favore delle nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e carboplatino (p ≤0,002). Per l'altro sottogruppo (edema), non vi sono state differenze fra i bracci di trattamento.

La sepsi è stata osservata con un'incidenza del 5% nei pazienti con o senza neutropenia, trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con gemcitabina, durante la conduzione di uno studio clinico nell'adenocarcinoma del pancreas. Nei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con gemcitabina, dei 22 casi di sepsi segnalati, 5 hanno avuto esito fatale. Le complicanze dovute al preesistente cancro del pancreas, in particolare ostruzione biliare o presenza di stent biliare, sono state identificate come importanti fattori coinvolti. Se un paziente presenta febbre (indipendentemente dalla conta dei neutrofili), iniziare il trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In caso di neutropenia febbrile, sospendere Naveruclif e gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e a ANC ≥ 1.500 cellule/mm³, poi riprendere il trattamento a livelli della dose ridotti (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con cancro della mammella metastatico, la forma di tossicità ematologica più frequente è risultata essere la neutropenia (riportata nel 79% dei pazienti), peraltro rapidamente reversibile e correlata al dosaggio; la leucopenia è stata riscontrata nel 71% dei pazienti. Una neutropenia di grado 4 (<500 cellule/mm³) si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano. In quattro pazienti si è manifestata neutropenia febbrile. Forme di anemia(Hb <10 g/dl) sono state osservate nel 46% dei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in tre casi con particolare severità (Hb <8 g/dl). Nel 45% dei pazienti si è verificata linfopenia.

La tabella 7 riporta la frequenza e la gravità delle anomalie ematologiche rilevate in laboratorio per i pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano in associazione con gemcitabina o con gemcitabina da sola.

	Nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano (125 mg/m2)/ gemcitabina		gemcitabina
	Gradi 1-4 (%)	Grado 3-4 (%)	Gradi 1-4 (%)	Grado 3-4 (%)
Anemiaa,b	97	13	96	12
Neutropenia a,b	73	38	58	27
Trombocitopeniab,c	74	13	70	9

^a 405 pazienti valutati nel gruppo trattato con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano/gemcitabina

^b 388 pazienti valutati nel gruppo trattato con gemcitabina

^c 404 pazienti valutati nel gruppo trattato con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano/gemcitabina

Anemia e trombocitopenia sono state più comunemente segnalate nel braccio nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e carboplatino rispetto al braccio con Taxol e carboplatino (rispettivamente, 54% vs 28% e 45% vs 27%).

In generale, nei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, la frequenza e la severità della neurotossicità è risultata correlata al dosaggio. Nel 68% dei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano è stata riscontrata neuropatia periferica (principalmente neuropatia sensitiva di grado 1 o 2), di cui il 10% era di grado 3; non si sono verificati casi di neuropatia sensitiva di grado 4.

Per i pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con gemcitabina, il tempo mediano alla prima comparsa di neuropatia periferica di grado 3 è stato di 140 giorni. Il tempo mediano per il miglioramento di almeno 1 grado è stato di 21 giorni, e il tempo mediano per il miglioramento della neuropatia periferica da grado 3 a grado 0 o 1 è stato di 29 giorni. Dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica, il 44% (31/70 pazienti) è stato in grado di riprendere nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano ad una dose ridotta. Nessuno dei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, in associazione con gemcitabina, ha avuto neuropatia periferica di grado 4.

Per i pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e carboplatino, il tempo mediano alla prima comparsa di neuropatia periferica di grado 3, correlata al trattamento è stato di 121 giorni, mentre il tempo mediano per il miglioramento della neuropatia periferica correlata al trattamento, da grado 3 a grado 1, è stato di 38 giorni. Nessuno dei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e carboplatino ha manifestato neuropatia periferica di grado 4.

Nel monitoraggio successivo all'immissione in commercio, durante il trattamento con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano, vi sono state rare segnalazioni di riduzione dell'acuità visiva dovuta a edema maculare cistoide (vedere paragrafo 4.4).

Con l'uso di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano in associazione con gemcitabina, la polmonite è stata osservata con un'incidenza del 4%. Dei 17 casi di polmonite segnalati nei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano in associazione con gemcitabina, 2 hanno avuto esito fatale. Monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di polmonite. Una volta esclusa un'eziologia infettiva e accertata la diagnosi di polmonite, interrompere definitivamente il trattamento con Naveruclif e gemcitabina e iniziare immediatamente un'idonea terapia e misure di supporto (vedere paragrafo 4.2).

Il 29% dei pazienti ha manifestato nausea e il 25% diarrea.

È stata osservata alopecia in > 80% dei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata a meno di un mese dall'inizio del trattamento con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano. Una perdita di capelli pronunciata ≥ 50% è attesa nella maggior parte dei pazienti che presentano alopecia.

Nel 32% dei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano si sono manifestate forme di artralgia, severe nel 6% dei casi. Il 24% dei pazienti trattati con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano è stato affetto da mialgia, severa nel 7% dei casi. I sintomi, generalmente transitori, sono comparsi tipicamente tre giorni dopo la somministrazione di nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e si sono risolti entro una settimana.

Astenia/stanchezza sono state osservate nel 40% dei pazienti.

Lo studio ha coinvolto 106 pazienti, 104 dei quali erano pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni (vedere paragrafo 5.1). Ogni paziente ha manifestato almeno 1 reazione avversa. Le reazione avverse più frequentemente osservate sono state neutropenia, anemia, leucopenia e piressia. Gravi reazioni avverse riportate in più di 2 pazienti sono state piressia, dolore dorsale, edema periferico e vomito. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza nel numero limitato di pazienti pediatrici trattato con nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano e il profilo di sicurezza è risultato simile a quello dalla popolazione adulta.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di Paclitaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente sorvegliato. La terapia deve essere mirata alle principali tossicità previste, in particolare: soppressione del midollo osseo, mucosite e neuropatia periferica.

2 anni

La stabilità chimica e fisica “in-uso” del prodotto è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C - 8 °C nella confezione originale se protetta dalla luce.

La stabilità chimica e fisica “in-uso” del prodotto è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C - 8 °C, se protetto dalla luce, cui possono seguire 4 ore a 25°C, se non protetto dalla luce.

Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione e riempimento delle sacche per infusione escluda rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e il riempimento delle sacche per infusione.

Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

Il tempo di conservazione totale del medicinale ricostituito nel flaconcino e nella sacca per infusione, se refrigerato e protetto dalla luce, è di 24 ore. Questo può essere seguito dalla conservazione per 4 ore nella sacca per infusione a temperatura inferiore a 25 °C.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Il congelamento e la refrigerazione non comportano effetti negativi sulla stabilità del medicinale. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Albumina (umana) (contenente sodio caprilato e N-acetil-L-triptofano).