Myalepta

Myalepta è indicato in aggiunta alla dieta come terapia sostitutiva per il trattamento delle complicanze da deficit di leptina in pazienti affetti da lipodistrofia (LD):

• con diagnosi confermata di LD generalizzata congenita (sindrome di Berardinelli-Seip) o di LD generalizzata acquisita (sindrome di Lawrence) negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni
• con diagnosi confermata di LD parziale familiare o di LD parziale acquisita (sindrome di Barraquer-Simons) negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni, per i quali le terapie standard non sono riuscite a raggiungere un controllo metabolico adeguato.

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da un operatore sanitario con esperienza nella diagnosi e nella gestione dei disturbi del metabolismo.

La dose giornaliera raccomandata di Metreleptina si basa sul peso corporeo, come riportato nella Tabella 1.

Per assicurarsi che il paziente e le persone che lo assistono comprendano quale sia la dose corretta da iniettare, il prescrittore deve prescrivere la dose adeguata sia in milligrammi che in volume (millilitri). Per evitare errori nella terapia, tra cui il sovradosaggio, è necessario attenersi alle linee guida sul calcolo e l'aggiustamento della dose riportate più avanti. Durante il trattamento con Myalepta si consiglia di ricontrollare la tecnica di autosomministrazione del paziente ogni 6 mesi.

Al momento di calcolare la dose occorre utilizzare sempre il peso corporeo effettivo all'inizio del trattamento.

In base alla risposta clinica (ad es. un controllo metabolico inadeguato) o ad altre considerazioni (ad es. problemi di tollerabilità; calo ponderale eccessivo, in particolare nei pazienti pediatrici), la dose può essere ridotta oppure aumentata fino alla dose massima riportata nella Tabella 1. La dose massima tollerata può essere inferiore alla dose massima giornaliera, indicata nella Tabella 1, come evidenziato da un eccessivo calo ponderale anche in caso di risposta metabolica incompleta.

Una risposta clinica minima viene definita come almeno:

Se non si osserva una risposta clinica dopo 6 mesi di trattamento, il medico deve assicurarsi che il paziente applichi la tecnica di somministrazione in modo corretto, stia ricevendo una dose adeguata e stia seguendo la dieta. Prima di interrompere il trattamento, deve essere preso in considerazione un aumento della dose.

Aumenti della dose di metreleptina in adulti e bambini, basati su una risposta clinica incompleta, possono essere presi in considerazione dopo un minimo di 6 mesi di trattamento, consentendo una riduzione dell'insulina, degli antidiabetici orali e/o dei medicinali ipolipemizzanti concomitanti.

Peso e sesso	Calcolo della dose iniziale
Dose singola giornaliera per maschi e femmine ≤ 40 kg	Peso (kg) x 0,06 mg/kg = dose iniziale giornaliera per singolo paziente in mg Peso (kg) x 0,012 mL/kg = volume iniziale giornaliero da iniettare per paziente in ml Esempio: Paziente di 25 kg inizia la terapia con 0,06 mg/kg di Myalepta. Dose per il singolo paziente = 1,5 mg Paziente di 25 kg inizia la terapia con 0,012 mL/kg = 0,3 mL di Myalepta soluzione iniettabile
Dose singola giornaliera per maschi > 40 kg	Dose singola giornaliera per singolo paziente in mg = 2,5 mg Quantità da iniettare per la dose singola giornaliera = 0,5 mL
Dose singola giornaliera per femmine > 40 kg	Dose singola giornaliera per singolo paziente in mg = 5 mg Quantità da iniettare per la dose singola giornaliera = 1 mL

Siringa	Calibro e lunghezza dell'ago	Intervallo di dose di Myalepta da somministrare
Siringa da insulina 100 U da 0,3 mL	31 gauge ago da 8 mm	Per dosi: ≤ 1,5 mg/≤ 0,3 mL di volume giornaliero
1,0 mL	30 gauge ago da 13 mm	Per dosi: > 1,5 mg - 5 mg/0,3-1,0 mL di volume giornaliero
2,5 mL	30 gauge ago da 13 mm	Per dosi: > 5 mg - 10 mg/> 1,0 mL di volume giornaliero

Peso del bambino	Dose di Myalepta	Quantità di soluzione effettiva*	Quantità di soluzione arrotondata*	“Unità” di volume da iniettare con siringa da 0,3 mL
9 kg	0,54 mg	0,108 mL	0,10 mL	10
10 kg	0,60 mg	0,120 mL	0,12 mL	12
11 kg	0,66 mg	0,132 mL	0,13 mL	13
12 kg	0,72 mg	0,144 mL	0,14 mL	14
13 kg	0,78 mg	0,156 mL	0,15 mL	15
14 kg	0,84 mg	0,168 mL	0,16 mL	16
15 kg	0,90 mg	0,180 mL	0,18 mL	18
16 kg	0,96 mg	0,192 mL	0,19 mL	19
17 kg	1,02 mg	0,204 mL	0,20 mL	20
18 kg	1,08 mg	0,216 mL	0,21 mL	21
19 kg	1,14 mg	0,228 mL	0,22 mL	22
20 kg	1,20 mg	0,240 mL	0,24 mL	24
21 kg	1,26 mg	0,252 mL	0,25 mL	25
22 kg	1,32 mg	0,264 mL	0,26 mL	26
23 kg	1,38 mg	0,276 mL	0,27 mL	27
24 kg	1,44 mg	0,288 mL	0,28 mL	28
25 kg	1,50 mg	0,300 mL	0,30 mL	30

Aggiustare la dose come segue (se necessario)	Azione
Maschi e femmine ≤ 40 kg	Peso (kg) x 0,02 mg/kg = quantità di aggiustamento della dose in mg Il volume totale giornaliero da iniettare è pari alla dose totale in mg diviso 5. Esempio: un paziente di 15 kg inizia la terapia con 0,06 mg/kg di Myalepta. Dose individuale per paziente = 0,9 mg. Un incremento della dose pari a 0,02 mg/kg aumenta la dose giornaliera a 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Il volume giornaliero totale da iniettare è pari alla dose totale in mg diviso 5, nel caso specifico 1,2 mg/5 = 0,24 mL, che equivale a 24 unità sulla siringa da insulina da 0,3 mL. La dose massima giornaliera per i pazienti di entrambi i sessi è 0,13 mg/kg, ossia un volume di iniezione pari a 0,026 mL/kg.
Maschi e femmine > 40 kg	Per tutti i pazienti di peso superiore a 40 kg l'aggiustamento incrementale della dose giornaliera sarebbe equivalente a 1,25 mg, ossia 0,25 mL di volume di iniezione. Il volume giornaliero totale da iniettare è pari alla dose totale in mg diviso 5. Esempio: un paziente di sesso maschile inizia la terapia con 2,5 mg di Myalepta al giorno. Un incremento della dose pari a 1,25 mg aumenta la dose giornaliera a 3,75 mg. Il volume giornaliero totale da iniettare è 3,75 mg/5 = 0,75 mL. La dose massima giornaliera per i pazienti di entrambi i sessi è 10 mg, ossia un volume di iniezione pari a 2 mL..

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

I dati provenienti dagli studi clinici non supportano la sicurezza e l'efficacia in pazienti con LD correlata a infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Sono stati segnalati casi di ipersensibilità generalizzata (ad es. anafilassi, orticaria o rash generalizzato) in pazienti che hanno fatto uso di Myalepta (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni anafilattiche possono verificarsi subito dopo la somministrazione del medicinale. In caso di reazione anafilattica o altra reazione allergica grave, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione in via definitiva e avviare una terapia appropriata.

La non compliance alla terapia con Myalepta, o l'improvvisa sospensione della stessa, può determinare un aggravamento dell'ipertrigliceridemia e della pancreatite associata, specialmente nei pazienti che hanno fattori di rischio per pancreatite (ad es. storia di pancreatite, ipertrigliceridemia grave) (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sviluppa pancreatite mentre è in terapia con Metreleptina, si consiglia di proseguire la somministrazione di metreleptina senza interruzioni, in quanto una brusca sospensione del trattamento può esacerbare la condizione. Se è necessario interrompere il trattamento con metreleptina per qualsiasi motivo, ridurre la dose lungo l'arco di due settimane, adottando contemporaneamente una dieta a basso contenuto di grassi, vedere paragrafo 4.2. Durante questa riduzione monitorare i livelli dei trigliceridi e prendere in considerazione la possibilità di avviare un trattamento con medicinali ipolipemizzanti o di aggiustarne la dose secondo necessità. Segni e/o sintomi compatibili con pancreatite richiedono un'appropriata valutazione clinica.

Non sono stati effettuati studi d'interazione sull'uomo.

La leptina è una citochina e può potenzialmente alterare la formazione degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). Poiché non si può escludere la possibilità che metreleptina riduca l'esposizione ai substrati di CYP3A attraverso un'induzione enzimatica, l'efficacia dei contraccettivi ormonali può ridursi in caso di somministrazione concomitante con metreleptina (vedere paragrafo 4.6). Pertanto, è necessario considerare l'adozione di un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale durante il trattamento. L'effetto della metreleptina sugli enzimi del CYP450 può essere clinicamente rilevante per i substrati del CYP450 con un ristretto indice terapeutico, dove la dose viene aggiustata individualmente. All'inizio o alla sospensione della terapia con metreleptina, nei pazienti trattati con questo tipo di agenti deve essere effettuato il monitoraggio terapeutico dell'effetto (ad es. warfarin) o delle concentrazioni farmacologiche (ad es. ciclosporina o teofillina), e la dose individuale dell'agente deve essere aggiustata secondo necessità. Quando si inizia una terapia con Myalepta esiste il rischio di ipoglicemia nei pazienti in trattamento con antidiabetici, in particolare insulina o secretagoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.4).

È necessario avvertire le pazienti in età fertile di adottare misure contraccettive adeguate, se necessario, durante il trattamento con Metreleptina. La somministrazione concomitante di Myalepta con contraccettivi ormonali può ridurre la biodisponibilità dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Alle donne deve essere consigliato l'impiego di un metodo contraccettivo alternativo non ormonale quando Myalepta viene assunto con contraccettivi ormonali.

Myalepta non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Fra le donne esposte a metreleptina durante la gravidanza sono stati segnalati casi di aborto, nati morti e parti pre-termine, anche se allo stato attuale non vi sono elementi che possano suggerire l'esistenza di un nesso di causalità con il trattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato qualche evidenza di tossicità sulla funzione riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Myalepta altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dell'affaticamento e dei capogiri.

Nel corso di studi clinici, Metreleptina è stata somministrata a un totale di 148 pazienti affetti da LD generalizzata e LD parziale.

I dati di sicurezza e di efficacia sono stati analizzati in un sottogruppo di pazienti affetti da LD parziale, con le seguenti caratteristiche: età pari o superiore a 12 anni, con livelli di leptina < 12 ng/mL, TG ≥ 5,65 mmol/L e/o HbA1c ≥ 8%.

Le reazioni avverse segnalate nei pazienti con LD generalizzata e in questo sottogruppo di pazienti con LD parziale sono elencate nella Tabella 7. Inoltre, vengono presentate anche le reazioni avverse segnalate da fonti post-marketing. Le reazioni avverse verificatesi con maggiore frequenza negli studi clinici sono state ipoglicemia (14%) e calo ponderale (17%).

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza assoluta nella Tabella 7. La frequenza viene definita dalle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Dato il numero di pazienti affetti da LD generalizzata e LD parziale trattati negli studi clinici, non è possibile individuare con certezza gli eventi manifestatisi con una frequenza < 1%.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Frequenza non nota*
Infezioni ed infestazioni			Influenza, polmonite
Disturbi del sistema immunitario			Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia	Riduzione dell'appetito	Diabete mellito, iperfagia, resistenza insulinica
Patologie del sistema nervoso		Cefalea
Patologie cardiache			Tachicardia
Patologie vascolari			Trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Tosse, dispnea, versamento pleurico
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, nausea	Dolore nella parte superiore dell'addome, diarrea, pancreatite, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia	Prurito, rash, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Artralgia, mialgia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		Menorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento, ecchimosi in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione	Aumento del tessuto adiposo, emorragia in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, malessere, edema periferico
Esami diagnostici	Calo ponderale	Anticorpi neutralizzanti	Valori anomali di glucosio nel sangue, ipertrigliceridemia, presenza di anticorpi antifarmaco specifici, aumento dell'emoglobina glicosilata, aumento ponderale

In un caso post-marketing un bambino è stato esposto per 8 mesi al sovradosaggio di Metreleptina pari a 10 volte. In questo caso, tale sovradosaggio prolungato è stato associato ad anoressia grave che ha causato avitaminosi e deficit di zinco, anemia sideropenica, malnutrizione calorico-proteica e insufficiente aumento ponderale, che si è risolta a seguito di una terapia di supporto e dell'aggiustamento della dose.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente per l'insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse ed è necessario iniziare una terapia di supporto.

4 anni

Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente e non può essere conservato per essere utilizzato in un secondo tempo.

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.