Metoxsalene G.L. Pharma

Metoxsalene G.L. Pharma 20 microgrammi/ml soluzione è indicato negli adulti per uso extracorporeo nel trattamento palliativo del linfoma cutaneo a cellule T in stadio avanzato in pazienti che non hanno risposto ad altre forme di trattamento.

Durante ciascun trattamento di fotoferesi con Metoxsalene, il dosaggio viene calcolato in base al volume di trattamento utilizzando la seguente formula:

Volume di trattamento x 0,017 ml di Metoxsalene G.L. Pharma per ciascun trattamento

Ad esempio: Volume di trattamento = 240 ml x 0,017 ml = 4,1 ml di Metoxsalene G.L. Pharma

La sicurezza e l'efficacia di Metoxsalene G.L. Pharma nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite per questa indicazione.

Metoxsalene G.L. Pharma 20 microgrammi/ml soluzione non è stato clinicamente testato in pazienti con compromissione epatica o danno renale.

Prima e durante la terapia devono essere monitorati regolarmente gli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4).

Uso extracorporeo.

Nota:
La fotochemioterapia extracorporea deve essere eseguita solo da personale specializzato e nell'ambito di istituzioni che dispongono di attrezzature adatte a questo trattamento.
La terapia con psoraleni e irradiamento UV deve avvenire sotto continua supervisione da parte di un medico con adeguata formazione.
Devono essere rigorosamente seguite le istruzioni operative della procedura (secondo l'azienda produttrice dell'attrezzatura in uso e/o linee guida recenti).

Il contenuto della fiala non deve essere iniettato direttamente al paziente poiché non vi sono studi sull'iniezione diretta di Metoxsalene G.L. Pharma nell'uomo.

Nel processo di fotoferesi vengono separati i componenti del sangue intero. Gli eritrociti e il plasma in eccesso vengono immediatamente reinfusi nel paziente, mentre lo strato leucocitario (sangue arricchito di leucociti) e una parte del plasma vengono raccolti. Ad essi viene aggiunto Metoxsalene G.L. Pharma, il tutto viene irradiato con raggi UV e poi reinfuso nel paziente.

Devono essere osservate le seguenti regole di base:

Durante i primi 3 mesi si raccomanda di eseguire il trattamento in due giorni consecutivi ogni 2 o 4 settimane. Dopo di che, si raccomandano cicli di trattamento di 2 giorni ogni 3-4 settimane.

È stato dimostrato che frequenze di trattamento maggiori non portano a risultati migliori.

Non appena ottenuta la risposta di trattamento massima, gli intervalli devono essere gradualmente estesi a 4-8 settimane e poi continuati come terapia di mantenimento ogni 8 settimane.

La durata della terapia di fotoferesi deve essere di almeno 6 mesi. Nei pazienti che rispondono bene al trattamento o la cui patologia può essere stabilizzata offrendo loro una buona qualità della vita, la fotoferesi può essere eseguita per 2 anni o più.

Le suddette raccomandazioni rappresentano linee guida generali. I cicli di terapia possono essere aggiustati su base individuale in base al quadro clinico specifico e alla risposta del paziente.

La fotochemioterapia extracorporea deve essere eseguita solo da personale specializzato e nell'ambito di istituzioni che dispongono di attrezzature adatte a questo trattamento.

La terapia con psoraleni e irradiamento UV deve avvenire sotto continua supervisione da parte di un medico con adeguata formazione.

A causa della possibilità di danno irreversibile agli occhi che si verifica come effetto indesiderato, il paziente deve essere pienamente informato dei rischi di questo tipo di trattamento.

Metoxsalene G.L. Pharma deve essere usato solo ex vivo e deve essere aggiunto direttamente ai leucociti separati. Se c'è la possibilità che il sangue sia stato danneggiato durante la procedura, deve essere reinfuso nel paziente solo se non è avvenuta emolisi.

In alcuni pazienti, durante la terapia, può verificarsi l'ipotensione transitoria. Nella maggior parte dei pazienti resta asintomatica e scompare dopo la reinfusione del sangue. Occasionalmente, durante la fotoferesi deve essere infusa soluzione salina normale per stabilizzare la pressione arteriosa. I pazienti che assumono regolarmente antipertensivi devono attendere la fine della procedura di fotoferesi per assumere l'antipertensivo (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con livelli ematici aumentati di trigliceridi l'efficacia della procedura potrebbe essere limitata poiché la strumentazione per la fotoferesi non è in grado di separare i globuli bianchi dal sangue ricco di grassi. Pertanto i pazienti in procinto di subire un trattamento di fotoferesi devono stare a digiuno prima della terapia – il livello dei trigliceridi deve essere inferiore a 300 mg/dl all'inizio del trattamento.

L'esposizione di grandi dosi di raggi UVA causa cataratte negli animali, un effetto potenziato di somministrazione di metoxsalene orale. Poiché la concentrazione di metoxsalene nel cristallino umano è proporzionale al livello sierico, la concentrazione sarà sostanzialmente più bassa in seguito al trattamento con metoxsalene ex vivo (con Metoxsalene G.L. Pharma) rispetto alla concentrazione osservata dopo somministrazione orale. Ciò nonostante, se il cristallino viene esposto a raggi UVA durante il tempo in cui metoxsalene è presente nel cristallino, l'azione fotochimica può portare a legame irreversibile di metoxsalene alle proteine e ai componenti di DNA del cristallino. Per questa ragione, gli occhi del paziente vanno protetti dai raggi UVA con occhiali da sole avvolgenti opachi ai raggi UVA durante il ciclo di trattamento e durante le 24 ore successive (vedere paragrafo 4.8).

In seguito a somministrazione orale di psoralene (in cui le concentrazioni sieriche possono superare 200 ng/ml) l'esposizione alla luce solare o ai raggi UV (anche attraverso i vetri delle finestre) può causare gravi ustioni e, nel lungo termine, “invecchiamento precoce“ della pelle.

L'uso extracorporeo di Metoxsalene G.L. Pharma 20 mg/ml soluzione è associato ad un'esposizione sistemica molto inferiore al metoxsalene (più dell'80% dei campioni di sangue prelevati 30 minuti dopo la reinfusione dello strato leucocitario fotoattivato ha mostrato livelli di metoxsalene < 10 ng/ml e la concentrazione media di metoxsalene nel plasma è stata di circa 25 ng/ml). Tuttavia, la quantità di fototossicità di questi livelli non è stata studiata sistematicamente. Pertanto, in via precauzionale, i pazienti devono evitare l'esposizione alla luce solare durante le 24 ore successive al trattamento di fotoferesi.

Poiché per l'escrezione urinaria è necessaria una biotrasformazione epatica, è possibile che la compromissione epatica possa causare un'emivita prolungata di metoxsalene. Ciò può causare fotosensibilità prolungata. Nei pazienti con malattie epatiche, le precauzioni relative all'esposizione alla luce solare devono pertanto essere prolungate, se necessario.

Non sono disponibili informazioni specifiche sull'uso di fotoferesi con Metoxsalene G.L. Pharma in pazienti con compromissione epatica.

Benché numerosi pazienti con trapianto di rene e scarsa funzionalità renale siano stati trattati con fotoferesi, sono disponibili poche informazioni aggiuntive sull'uso di metoxsalene nei pazienti con danno renale. Nei pochi pazienti con trapianto di rene sottoposti al trattamento di fotoferesi non sono state prese precauzioni straordinarie, quali riduzione della dose o prolungamento della protezione dai raggi UV e le procedure sono state ben tollerate ed efficaci.

Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcol): ad un presunto volume di trattamento di 240 ml il paziente viene esposto a 4,1 ml di Metoxsalene G.L. Pharma e pertanto a 8,528 mg di alcol (2,08 mg di alcol/ml).

Con la somministrazione extracorporea si prevede un'esposizione sistemica bassa, e finora non sono stati osservati effetti clinici. Tuttavia, il medico prescrittore deve tenere a mente le possibili interazioni con altri medicinali. Si consiglia particolare cautela in caso di malattia epatica, alcolismo, epilessia, lesione cerebrale o malattia cerebrale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

La fenitoina può indurre il metabolismo dei psoraleni. Se somministrati in concomitanza, l'insuccesso della terapia con metoxsalene può essere attribuito a questa interazione.

Metoxsalene si lega in maniera elevata all'albumina sierica ma può anche essere spiazzato, in particolare dalla tolbutamide. L'uso concomitante di metoxsalene e tolbutamide può portare ad un'intensificazione della fotosensibilità.

Metoxsalene viene metabolizzato tramite il citocromo P450 (CYP1A2). Pertanto, è richiesta cautela se i medicinali metabolizzati principalmente da CYP1A2 (melatonina, xantine come la caffeina, teofillina) vengono somministrati in concomitanza. La co-somministrazione può prolungare l'emivita di metoxsalene e dar luogo ad una fotosensibilità prolungata.

Benché sia stato dimostrato che metoxsalene è capace sia di induzione che di inibizione degli enzimi epatici, nell'uomo sembra agire principalmente come potente inibitore dei processi metabolici ossidativi microsomiali. Pertanto si può prevedere che le interazioni avvengano tra metoxsalene e altri medicinali il cui metabolismo coinvolge il sistema del citocromo P450 (in particolare CYP1A2). Le percentuali di clearance della caffeina erano ridotte in maniera pronunciata dopo il trattamento con metoxsalene. Sono stati identificati metaboliti coniugati e non coniugati, ma nessuno di loro ha mostrato attività farmacologicamente rilevante.

È necessario cautela in pazienti che assumono in concomitanza agenti citotossici o fotosensibilizzanti: fluorochinoloni, furosemide, retinoidi, sulfoniluree, antralina, catrame di carbone, griseofulvina, acido nalidixico, sulfonamidi, tetracicline, derivati delle salicilanilidi alogenate, tiazidi, fenotiazine, blu di metilene, tolonio cloruro, rosa Bengala, metilarancio, anticoagulanti cumarinici orali.

Uomini e donne trattati con Metoxsalene G.L. Pharma devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante e dopo il completamento della terapia di fotoferesi.

I dati sull'uso di metoxsalene in donne in gravidanza sono fino ad ora assenti o limitati.

Pertanto, metoxsalene è controindicato durante la gravidanza.

I dati preclinici indicano che metoxsalene può danneggiare il feto quando è stato usato in animali in gravidanza.

Non è noto se metoxsalene viene escreto nel latto umano, pertanto è controindicato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità.

I dati preclinici indicano che un'esposizione a lungo termine agli psoraleni orali a dosi elevate può avere effetti negativi sulla fertilità maschile e femminile.

Può verificarsi instabilità cardiovascolare transitoria in conseguenza del particolare metodo di somministrazione (uso extra corporeo). Inoltre, i pazienti devono indossare occhiali da sole dopo il trattamento di fotoferesi (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari immediatamente dopo il trattamento di fotoferesi.

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati con l'uso extracorporeo di Metoxsalene sono stati reazioni fototossiche, nausea, vomito, insufficienza cardiaca congestizia, e ipotensione. Durante il corso della terapia, la gravità e la frequenza degli effetti indesiderati possono diminuire e generalmente non richiedono l'interruzione della terapia.

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100 a <1/10

Non comune: ≥1/1.000 a <1/100

Raro: ≥1/10.000 a <1/1.000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Un sovradosaggio pericoloso di Metoxsalene extracorporeo è altamente improbabile – al momento, non ci sono casi noti.

Con l'intossicazione orale, i sintomi più probabili sono nausea, vomito intenso e capogiri.

In caso di sovradosaggio di metoxsalene, il paziente deve essere tenuto in una stanza oscurata per almeno 24 ore.

5 anni

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Sodio cloruro

Etanolo 96%

Acqua per preparazioni iniettabili