Mepact

MEPACT è indicato nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti per il trattamento dell'osteosarcoma non metastatico ad alto grado resecabile in seguito a resezione chirurgica macroscopicamente completa. Il medicinale viene utilizzato in associazione alla chemioterapia postoperatoria con più agenti. La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di età compresa tra 2 e 30 anni al momento della diagnosi iniziale (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con MEPACT deve essere avviato e tenuto sotto controllo da uno specialista esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'osteosarcoma.

La dose raccomandata di Mifamurtide per tutti i pazienti è 2 mg/m² di area di superficie corporea. Il medicinale deve essere somministrato come terapia adiuvante in seguito a resezione: due volte alla settimana ad almeno 3 giorni di distanza l'una dall'altra per 12 settimane, per poi passare a trattamenti una volta alla settimana per altre 24 settimane, per un totale di 48 infusioni in 36 settimane.

La sicurezza e l'efficacia di MEPACT sono state accertate nei bambini a partire dall'età di 2 anni. L'uso del medicinale non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l'efficacia.

Gli studi sull'osteosarcoma non comprendevano pazienti da 65 anni in avanti. Lo studio randomizzato di fase III ha riguardato soltanto pazienti di età fino a 30 anni. Pertanto, non vi sono dati sufficienti per raccomandare l'uso di MEPACT in pazienti di età superiore a 30 anni.

Le caratteristiche farmacocinetiche di mifamurtide nei pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state studiate in modo formale. Si raccomanda di fare attenzione con questi pazienti dal momento che non sono disponibili informazioni sull'adeguamento del dosaggio.

Si raccomanda il continuo monitoraggio della funzione renale ed epatica se MEPACT viene usato oltre il termine della chemioterapia fino al completamento del trattamento.

MEPACT deve essere ricostituito, filtrato utilizzando il filtro fornito e ulteriormente diluito prima della somministrazione. La sospensione per infusione ricostituita e filtrata è una sospensione liposomiale opaca e omogenea di colore tra bianco e biancastro, priva di particelle visibili, di schiuma e masse lipidiche.

Una volta ricostituito, filtrato utilizzando il filtro fornito e ulteriormente diluito, MEPACT viene somministrato per infusione intravenosa per un'ora.

MEPACT non deve essere somministrato con iniezione in bolo.

Per ulteriori istruzioni sulla ricostituzione, sulla filtrazione utilizzando il filtro fornito e sulla diluizione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Uso concomitante con ciclosporina o altri inibitori della calcineurina (vedere paragrafo 4.5).

Uso concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei ad alto dosaggio (FANS, inibitori della ciclossigenasi) (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con anamnesi di asma o altra pneumopatia cronica ostruttiva, bisogna considerare la somministrazione di broncodilatatori come prevenzione. Due pazienti con asma preesistente hanno sviluppato insufficienza respiratoria di grado tra lieve e moderato associata al trattamento. Se si sviluppa una reazione respiratoria di grado severo, la somministrazione di MEPACT deve essere interrotta e bisogna avviare una terapia adeguata.

La somministrazione di MEPACT è stata comunemente associata a neutropenia transitoria, di solito quando il medicinale viene usato in associazione alla chemioterapia. Episodi di febbre neutropenica devono essere tenuti sotto controllo e sottoposti ad una terapia adeguata. MEPACT può essere somministrato durante i periodi di neutropenia, ma la conseguente febbre attribuita al trattamento deve essere tenuta rigorosamente sotto controllo. In caso di febbre o brividi persistenti per oltre 8 ore dopo la somministrazione di MEPACT è necessario considerare la possibilità di sepsi.

L'associazione tra MEPACT e segni di marcata risposta infiammatoria, fra cui pericardite e pleurite, è stata non comune. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con pregresse malattie autoimmuni, infiammatorie o del collagene. Durante la somministrazione di MEPACT, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per segni o sintomi insoliti, quali artrite o sinovite, che suggeriscono reazioni infiammatorie incontrollate.

I pazienti con pregressa trombosi venosa, vasculite o disturbi cardiovascolari instabili devono essere tenuti attentamente sotto controllo durante la somministrazione di MEPACT. Se i sintomi persistono e peggiorano, è necessario ritardare o sospendere la somministrazione. Negli animali, a dosaggi molto alti è stata osservata emorragia. Questi effetti non sono previsti alla posologia raccomandata ma si raccomanda comunque di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione dopo la prima dose e ancora una volta dopo diverse dosi.

Al trattamento con MEPACT sono state associate occasionali reazioni allergiche tra cui rash, fiato corto e ipertensione di grado 4. Può essere difficile distinguere le reazioni allergiche da risposte infiammatorie esagerate ma è necessario tenere sotto controllo i pazienti per segni di reazioni allergiche.

Nausea, vomito e perdita d'appetito sono reazioni indesiderate molto comuni con MEPACT. La tossicità gastrointestinale può essere esacerbata se MEPACT viene usato in associazione a chemioterapia ad alto dosaggio con più agenti ed è stata associata ad un aumento del ricorso alla nutrizione parenterale.

Sono stati condotti solo studi limitati sull'interazione di MEPACT con la chemioterapia. Sebbene questi studi non siano conclusivi, non vi sono segni di interferenze di MEPACT con gli effetti antitumorali della chemioterapia e viceversa.

Si raccomanda di separare gli orari di somministrazione di MEPACT e doxorubicina o altri medicinali lipofili se utilizzati nello stesso regime chemioterapico.

L'uso di MEPACT in concomitanza con ciclosporina o altri inibitori della calcineurina è controindicato in considerazione del loro ipotetico effetto sui macrofagi splenici e sulla funzione dei fagociti mononucleati (vedere paragrafo 4.3).

Inoltre, è stato dimostrato in vitro che i FANS (inibitori della ciclossigenasi) ad alto dosaggio possono bloccare l'effetto attivante dei macrofagi della mifamurtide liposomiale. Pertanto, l'uso dei FANS ad alto dosaggio è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Poiché la mifamurtide agisce attraverso la stimolazione del sistema immunitario, l'uso cronico o abituale di corticosteroidi deve essere evitato durante il trattamento con MEPACT.

Studi di interazione in vitro hanno dimostrato che la mifamurtide liposomiale e non liposomiale non inibisce l'attività metabolica del citocromo P450 in microsomi epatici umani raggruppati. La mifamurtide liposomiale e non liposomiale non induce l'attività metabolica o la trascrizione del citocromo P450 in colture primarie di epatociti umani isolati a fresco. Non si prevede, pertanto, che la mifamurtide possa interagire con il metabolismo di sostanze che sono substrati del citocromo P450 epatico.

In un grande studio randomizzato controllato, MEPACT usato alla dose e alla posologia raccomandata con altri medicinali dalle note tossicità renali (cisplatino, ifosfamide) o epatiche (metotressato ad alto dosaggio, ifosfamide) non esacerbava tali tossicità e non c'era alcuna necessità di adattare la dose di mifamurtide.

Non sono disponibili dati sull'impiego della Mifamurtide nelle pazienti in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per valutare la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). MEPACT non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne che non fanno uso di una contraccezione efficace.

Non è noto se mifamurtide viene escreta nel latte umano. L'escrezione di mifamurtide nel latte non è stata studiata negli animali. Una decisione sull'opportunità di continuare/interrompere l'allattamento o continuare/sospendere la terapia deve essere presa tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia con MEPACT per la donna.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Alcuni effetti indesiderati molto comuni o comuni del trattamento con MEPACT (quali capogiro, vertigini, affaticamento e vista offuscata) possono influenzare la capacità di guidare veicoli e l'uso di macchinari.

Ciascuno dei 248 pazienti sottoposti a trattamento con MEPACT durante i primi studi a braccio singolo in pazienti con neoplasie maligne per lo più in stadio avanzato ha sviluppato almeno un effetto indesiderato. Molti degli effetti indesiderati più frequentemente segnalati indicati nella seguente tabella riepilogativa si ritengono associati al meccanismo d'azione della Mifamurtide. Questi eventi erano per la maggior parte segnalati come lievi o moderati. Questo profilo è coerente sia se si riepilogano tutti i primi studi (n=248) che solo gli studi sull'osteosarcoma (n=51). È probabile che gli effetti indesiderati si siano sviluppati anche nello studio allargato randomizzato ma non sono stati registrati perchè in quello studio sono state raccolte solo le reazioni avverse serie e potenzialmente fatali.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e frequenza. Le classi di frequenza sono stabilite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

L'anemia è stata riportata con maggiore frequenza quando MEPACT viene usato in associazione ad agenti chemioterapici. In uno studio controllato randomizzato, l'incidenza di neoplasia maligna mieloide (leucemia mieloide acuta/sindrome mielodisplastica) nei pazienti che ricevevano MEPACT più chemioterapia era la stessa dei pazienti che ricevevano solo chemioterapia (circa il 2,5%).

L'anoressia (21%) era segnalata molto di frequente negli studi di MEPACT effettuate su pazienti con tumore in stadio avanzato.

Coerentemente con altri sintomi generalizzati, i disturbi più comuni a carico del sistema nervoso erano cefalea (50%) e capogiro (17%).

Anche se la perdita dell'udito può essere attribuibile alla chemioterapia ototossica, come il cisplatino, non è chiaro se MEPACT in associazione alla chemioterapia con più agenti può aumentare la perdita dell'udito.

Un'elevata percentuale di perdita di udito oggettiva e soggettiva è stata osservata in particolare nei pazienti trattati con MEPACT e chemioterapia (rispettivamente il 12% ed il 7%) nello studio di fase III (vedere il paragrafo 5.1 per una descrizione dello studio) rispetto a quei pazienti trattati solo con chemioterapia (il 7% e l'1%). A tutti i pazienti è stata somministrata una dose complessiva di cisplatino di 480 mg/m² nell'ambito del loro regime chemioterapico di induzione (neoadiuvante) e/o di mantenimento (adiuvante).

Tachicardia tra lieve e moderata (50%), ipertensione (26%) e ipotensione (29%) venivano comunemente segnalate in studi non controllati su MEPACT. Un evento serio di trombosi subacuta è stato segnalato nei primi studi ma nessun evento cardiaco serio veniva associato a MEPACT in un grande studio controllato randomizzato.

Disturbi respiratori, tra cui dispnea (21%), tosse (18%) e tachipnea (13%) venivano segnalati molto comunemente e due pazienti con asma preesistente sviluppavano insufficienza respiratoria tra lieve e moderata associata al trattamento con MEPACT in uno studio di fase II.

Disturbi gastrointestinali venivano frequentemente associati alla somministrazione di MEPACT, tra cui nausea (57%) e vomito (44%) in circa la metà dei pazienti, stitichezza (17%), diarrea (13%) e dolore addominale.

L'iperidrosi (11%) era molto comune nei pazienti trattati con MEPACT in studi non controllati.

Dolore di lieve entità era comune nei pazienti che ricevevano MEPACT, tra cui mialgia (31%), mal di schiena (15%), dolore agli arti (12%) e artralgia (10%).

La maggior parte dei pazienti manifesta brividi (89%), febbre (85%) e affaticamento (53%). Tali effetti sono generalmente tra lievi e moderati, di natura transitoria e in genere rispondono ad una terapia palliativa (ad es. paracetamolo per la febbre). Altri sintomi generalizzati, generalmente tra lievi e moderati e molto comuni, comprendevano ipotermia (23%), malessere (13%), dolore (15%), astenia (13%) e dolore toracico (11%). Edema, disturbi toracici, reazioni locali nella sede d'infusione o del catetere e sensazione di freddo venivano segnalati con una frequenza inferiore in questi pazienti, per lo più con malattia maligna in fase tardiva.

L'aumento dell'urea nel sangue e della creatininemia veniva associato all'uso di MEPACT in un paziente affetto da osteosarcoma.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La dose massima tollerata negli studi di fase I era 4-6 mg/m² con un'alta variabilità di reazioni avverse. Segni e sintomi associati a dosi più alte e/o dose-limitanti non erano potenzialmente fatali e comprendevano febbre, brividi, affaticamento, nausea, vomito, cefalea e ipo- o ipertensione.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di avviare un'adeguata terapia di sostegno. Le misure di supporto dovrebbero basarsi su linee guida istituzionali e sui sintomi clinici osservati. Tra gli esempi si annoverano il paracetamolo per febbre, brividi e mal di testa e gli antiemetici (diversi dagli steroidi) per nausea e vomito.

Flaconcino di polvere non aperto:

30 mesi

Sospensione ricostituita:

La stabilità fisica e chimica è stata dimostrata per 6 ore fino a 25° C.

Dal punto di vista microbiologico, se ne raccomanda un uso immediato. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione ricostituita, filtrata e diluita sono di responsabilità di chi usa il medicinale e non devono essere superiori a 6 ore ad una temperatura di 25° C. Non conservare la soluzione in frigorifero e non congelarla.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.