Melfalan SUN

Melfalan, al dosaggio convenzionale per via endovenosa, è indicato nel trattamento del mieloma multiplo e del carcinoma ovarico avanzato.

Melfalan, ad alto dosaggio per via endovenosa, è indicato, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, nel trattamento del mieloma multiplo e del neuroblastoma dell'infanzia.

Melfalan, somministrato per perfusione arteriosa regionale, è indicato nel trattamento del melanoma maligno localizzato delle estremità e del sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremità.

Nelle suddette indicazioni, melfalan può essere usato da solo o in associazione con altri farmaci citotossici.

Il trattamento con Melfalan deve essere supervisionato da un medico esperto nell'uso di terapie antitumorali.

Melfalan è esclusivamente per uso endovenoso e per perfusione arteriosa regionale. Melfalan non deve essere somministrato a dosi superiori a 140 mg/m² senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Dose convenzionale

Melfalan si somministra esclusivamente su base intermittente, da solo o in associazione con altri farmaci citotossici. Inoltre, in alcuni regimi terapeutici è stata inclusa la somministrazione di prednisone.

Lo schema posologico tipico per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m² di superficie corporea) ripetuti ad intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica.

Dose elevata

I regimi a dose elevata generalmente impiegano singole dosi endovenose comprese tra 100 e 200 mg/m² di superficie corporea (circa 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m² di superficie corporea.

Se somministrato per via endovenosa da solo, è stata spesso impiegata la dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m² di superficie corporea) somministrata a intervalli di 4 settimane.

Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi endovenose comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12-16 mg/m² di superficie corporea) a intervalli di 4-6 settimane.

Dosi comprese tra 100 e 240 mg/m² di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi) in associazione con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici.

La perfusione regionale ipertermica con melfalan è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare si consulti la letteratura scientifica. L'intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6-1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 0,8-1,5 mg/kg di peso corporeo.

La perfusione regionale ipertermica con melfalan è stata impiegata nella gestione di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia. L'intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6-1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 1-1,4 mg/kg di peso corporeo.

Melfalan, nell'ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere definite linee guida per il dosaggio.

Melfalan a dose elevata, in associazione con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, è stato impiegato nel neuroblastoma dell'infanzia e possono essere utilizzate le linee guida di dosaggio basate sulla superficie corporea.

Sebbene melfalan sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo sottogruppo di pazienti. L'esperienza nell'impiego di melfalan a dose elevata nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di dosi elevate di melfalan nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi.

La clearance di melfalan, sebbene variabile, può essere ridotta in caso di insufficienza renale.

I dati di farmacocinetica attualmente disponibili non giustificano una raccomandazione assoluta di riduzione del dosaggio quando si somministra melfalan a pazienti con insufficienza renale, ma può essere prudente utilizzare inizialmente un dosaggio ridotto fino a quando non sia definita la tolleranza. Nel caso in cui melfalan venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (8-40 mg/m² di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% e la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di soppressione ematologica.

Nel caso di dosi elevate di melfalan per via endovenosa (100-240 mg/m² di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di insufficienza renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche e dalla necessità terapeutica. Indicativamente, in caso di trattamento con dosi elevate di melfalan senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) è usuale una riduzione della dose del 50%.

Melfalan a dosi elevate con trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato impiegato con successo anche in pazienti dipendenti da dialisi con insufficienza renale all'ultimo stadio. Per informazioni dettagliate si consulti la letteratura pertinente.

Pazienti trattati con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone, sono a maggiore rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.8). In particolare, in pazienti con fattori di rischio aggiuntivi devono essere prese in considerazione misure di profilassi antitrombotiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Deve essere somministrata una tromboprofilassi per almeno i primi 5 mesi di trattamento, in particolare nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per la trombosi. La decisione di adottare misure di profilassi antitrombotica deve essere presa dopo un'attenta valutazione dei fattori di rischio esistenti del singolo paziente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta stabilizzato il paziente con il trattamento anticoagulante e dopo aver gestito eventuali complicazioni dell'evento tromboembolico, sarà possibile riprendere la somministrazione di melfalan in associazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone, alla dose originale, previa valutazione del rapporto rischio-beneficio. Il paziente dovrà continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con melfalan.

Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che melfalan venga iniettato lentamente in una soluzione per infusione rapida tramite un accesso per iniezione disinfettato. Se l'iniezione diretta in infusione rapida non è adeguata, melfalan può essere somministrato diluito in una sacca infusionale.

Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di melfalan e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l'uso di un catetere venoso centrale.

Se sono somministrate dosi elevate di melfalan con o senza trapianto di midollo spinale autologo, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale. In considerazione dei pericoli esistenti e del livello di cure di supporto necessarie (vedere paragrafo 4.4), la somministrazione di dosi elevate di melfalan deve essere limitata ai centri specializzati, dotati di strutture adeguate, e deve essere eseguita solo da medici esperti.

In caso di perfusione regionale arteriosa, si consulti la letteratura per dettagli sulla metodologia di impiego.

Proteggere il paziente durante la somministrazione intravenosa dal contatto esterno con la soluzione per iniezione/infusione di melfalan (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni sulla ricostituzione, e se applicabile sulla diluizione, del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere una soluzione limpida, vedere paragrafo 6.6.

Melfalan è un farmaco citotossico che rientra nella classe generale degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nella gestione delle malattie maligne con tali agenti. Come con tutti i trattamenti chemioterapici a dosi elevate, devono essere prese precauzioni per prevenire la sindrome da lisi tumorale.

L'immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in ospiti immunocompromessi. Pertanto, l'immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.

Gli occhi, la pelle e le mucose dei pazienti devono essere protette contro il contatto con melfalan soluzione per iniezione/infusione o con la soluzione ricostituita.

Poiché melfalan è un agente mielosoppressivo, durante la terapia sono essenziali frequenti monitoraggi della conta delle cellule ematiche e se necessario la somministrazione deve essere ritardata o modificata.

Melfalan può causare danni ai tessuti locali qualora si verifichino stravasi e, di conseguenza, non deve essere somministrato mediante iniezione diretta in una vena periferica.

Nei pazienti trattati con dosi elevate di melfalan, occorre prendere in considerazione la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi e la somministrazione di prodotti emoderivati, se necessario. Si deve assicurare, prima della somministrazione di melfalan a dosi elevate, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi.

Melfalan deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti ad un maggiore rischio di tossicità midollare.

Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate fino a tre mesi dopo la fine del trattamento, quando ad uno dei partner venga somministrato melfalan. Per il carcinoma ovarico, sono consigliati metodi contraccettivi non ormonali.

Poiché melfalan è un potente agente mielosoppressivo, è essenziale che particolare attenzione sia posta nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione ed il rischio di un'aplasia midollare irreversibile. I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta.

L'incidenza di diarrea, vomito e stomatite diventa la tossicità dose-limitante in pazienti trattati con alte dosi endovenose di melfalan in associazione con trapianto autologo di midollo osseo.

Il pretrattamento con ciclosfosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan e si consiglia di consultare la letteratura per ulteriori dettagli.

La clearance di melfalan può essere ridotta nei pazienti con compromissione renale, i quali possono avere anche mielosoppressione uremica. È necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Vedere paragrafo 4.8 per gli effetti indesiderati correlati all'aumento dell'urea ematica. I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati per i segni/segnali di sovradosaggio.

I pazienti trattati con melfalan in associazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone, hanno un maggior rischio di eventi tromboembolici venosi (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese in considerazione misure profilattiche antitrombotiche, in particolare nei pazienti con fattori di rischio trombotici aggiuntivi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Melfalan è mutageno negli animali e sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco.

È stato segnalato che melfalan è leucemogeno. Sono stati segnalati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crio-agglutinine e carcinoma ovarico.

Un confronto tra pazienti con carcinoma ovarico, che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l'uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l'incidenza di leucemia acuta.

Se viene preso in considerazione l'uso di melfalan, è necessario bilanciare il rischio leucemogeno e i potenziali benefici terapeutici.

Questo medicinale contiene etanolo al 5% (alcol), equivalente a 10 ml di birra o 2,4 ml di vino. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, come i pazienti affetti da patologie epatiche o epilessia.

Questo medicinale contiene propilene glicole. Può causare sintomi simili a quelli causati dall'alcol.

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).

L'associazione di acido nalidissico con dosi elevate di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini. Il trattamento di associazione di melfalan e acido nalidissico deve essere evitato.

Nella popolazione pediatrica, per il regime busulfan-melfalan, è stato segnalato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfan può influenzare lo sviluppo di tossicità.

Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto dosi elevate di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite.

Come nel caso di tutti gli altri trattamenti citotossici, i pazienti di sesso maschile e femminile che usano Melfalan SUN devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e affidabili fino a tre mesi dopo la cessazione del trattamento. L'uso di contraccettivi ormonali deve essere evitato nel carcinoma ovarico.

Non esistono dati o esistono dati limitati sull'uso di melfalan nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per l'uomo non è noto, ma in considerazione delle proprietà mutagene e della somiglianza strutturale di melfalan con composti teratogeni noti, è possibile che melfalan induca malformazioni congenite nei bambini nati da pazienti trattate. Melfalan non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l'utilizzo.

Non è noto se melfalan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. In considerazione delle sue proprietà mutagene, Melfalan SUN è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Melfalan causa la soppressione delle funzioni ovariche nelle donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.

Studi sugli animali hanno mostrato che melfalan può avere effetti avversi sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto è possibile che melfalan possa causare effetti avversi temporanei o permanenti sulla fertilità maschile. Si raccomanda agli uomini a cui è somministrato melfalan di non avere figli durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo lo stesso. È consigliabile la crioconservazione del seme prima del trattamento.

Non esistono dati sull'effetto del trattamento con Melfalan sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In base al profilo farmacologico non si prevede un effetto di questo tipo. Quando si consigliano i pazienti trattati per una malattia maligna, si raccomanda di prendere in considerazione il loro stato di salute generale.

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell'indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in associazione con altri agenti terapeutici.

È stata usata la seguente convenzione per la classificazione della frequenza: molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10.000, <1/1000; molto raro <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ Sono state segnalate, con frequenza non comune, reazioni allergiche a Melfalan quali orticaria, edema, eruzioni cutanee e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo la somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche segnalato arresto cardiaco

² Solo con l'infusione di melfalan dopo la somministrazione di perfusione regionale negli arti

³ Negli stadi iniziali della terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con compromissione renale è stato osservato un aumento temporaneo significativo dell'urea ematica

⁴ Le reazioni avverse clinicamente importanti correlate all'uso di melfalan in associazione con talidomide e prednisone o desametasone e, in misura minore, di melfalan con lenalidomide e prednisone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Effetti gastrointestinali, compresi nausea, vomito e diarrea, sono i segni più probabili di sovradosaggio acuto orale. Gli effetti immediati di sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Può anche seguire danno della mucosa gastro-intestinale, ed è stata anche segnalata diarrea, talvolta emorragica, a seguito di sovradosaggio. Il principale effetto tossico è la depressione midollare, che può condurre a leucopenia, trombocitopenia ed anemia.

Se necessario, dovranno essere istituite misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e devono essere presi in considerazione l'ospedalizzazione, la copertura antibiotica e l'uso di fattori ematologici di crescita.

Non esistono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall'avvenuto sovradosaggio fino a che non vi sia evidenza di recupero.

2 anni.

La stabilità chimica e fisica in uso sono state dimostrate per 1 ora a temperatura ambiente.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non è usato immediatamente, è responsabilità dell'utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego. Eventuale parte non utilizzata deve essere eliminata.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Non refrigerare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Acido cloridrico

Povidone

Acqua per preparazioni iniettabili

Sodio citrato

Propilene glicole

Etanolo