Lonsurf

^a Criteri di ripresa applicati all'inizio del ciclo successivo per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che i criteri di interruzione siano stati rispettati o meno.

* Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi

^a Ad una dose totale giornaliera di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg la mattina e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera.

Per i pazienti con compromissione renale severa si raccomanda una dose iniziale di 20 mg/m² due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È consentita una riduzione della dose a una dose minima di 15 mg/m² due volte al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali (vedere Tabella 5). L'aumento della dose non è consentito dopo che è stata ridotta.

In caso di tossicità ematologiche e/o non ematologiche i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose indicati nella Tabella 2, Tabella 3 e Tabella 5.

^a Alla dose giornaliera totale di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg al mattino e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera.

La somministrazione non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale poiché non vi sono dati disponibili per questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione non è raccomandata in pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN) poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).

I dati sull'efficacia e la sicurezza in pazienti con più di 75 anni sono limitati.

Non vi è un uso rilevante di Lonsurf nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico e carcinoma gastrico metastatico.

La somministrazione di Lonsurf è per via orale. Le compresse vanno assunte con un bicchiere d'acqua entro 1 ora dalla fine del pasto della mattina e della sera.

I pazienti con compromissione renale severa (CrCl = da 15 a 29 mL/min) e dose iniziale aggiustata di 20 mg/m² due volte al giorno avevano un profilo di sicurezza coerente con il profilo di sicurezza di Lonsurf in pazienti con normale funzionalità renale o lieve compromissione renale. La loro esposizione a trifluridina era simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale e la loro esposizione a tipiracil cloridrato era aumentata rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, compromissione renale lieve e moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Lonsurf; i pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere frequentemente monitorati per le tossicità ematologiche.

L'uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN), poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafo 5.2).

Il monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive è raccomandato prima dell'inizio e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8)

Lonsurf contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Uomini con un partner in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Non vi sono dati disponibili sull'uso di Lonsurf in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo di azione si ritiene che trifluridina possa causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Lonsurf non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Lonsurf.

Non è noto se Lonsurf o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di trifluridina, tipiracil cloridrato e/o suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Un rischio per il lattante non può essere escluso. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Lonsurf.

Non vi sono dati disponibili sull'effetto di Lonsurf sulla fertilità umana. Risultati di studi sugli animali non hanno mostrato un effetto di Lonsurf sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento con Lonsurf, i pazienti che desiderano concepire un bambino devono essere invitati a richiedere informazioni sulla crioconservazione degli ovuli o dello sperma.

Le più comuni reazioni avverse (≥ 2%) che hanno comportato la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, il differimento della dose o l'interruzione del trattamento con Lonsurf in combinazione con bevacizumab, sono state neutropenia, affaticamento, trombocitopenia, nausea e anemia.

Quando Lonsurf è utilizzato in combinazione con bevacizumab, la frequenza delle seguenti reazioni avverse risulta aumentata rispetto al trattamento con Lonsurf in monoterapia: neutropenia (69% vs 53%), neutropenia severa (48% vs 34%), trombocitopenia (24% vs 16%), stomatite (11% vs 6%).

In Tabella 6 sono riportate le reazioni avverse osservate nei 533 pazienti trattati per carcinoma colorettale metastatico, nello studio clinico di Fase III controllato verso placebo (RECOURSE), nei 335 pazienti trattati per carcinoma gastrico metastatico nello studio clinico di fase III (TAGS) controllato con placebo, nei 246 pazienti trattati con Lonsurf in combinazione con bevacizumab per carcinoma colorettale metastatico nello studio clinico di Fase III controllato (SUNLIGHT). Gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione per Sistemi ed Organi (SOC) ed è stato utilizzato il dizionario medico MedDRA per descrivere una determinata reazione avversa al farmaco, i suoi sinonimi e le patologie correlate.

Le reazioni avverse note per verificarsi con Lonsurf somministrato da solo o con bevacizumab possono verificarsi durante il trattamento con questi medicinali in combinazione, anche se queste reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di combinazione.

Le reazioni avverse sono raggruppate in base alle loro frequenze. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); e raro (≥ 1/10000, < 1/1000).

All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

^a. Termini Preferiti MedDRA differenti che erano ritenuti clinicamente simili sono stati raggruppati sotto un unico termine.

^b. Sono stati riportati casi fatali.

^c. Reazione cutanea delle mani e dei piedi.

I pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto Lonsurf in monoterapia hanno una maggiore incidenza (≥5%) dei seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni: neutropenia (58,9% vs 48,2%); neutropenia severa (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia severa (14,1% vs 8,9%), diminuzione dell'appetito (22,6% vs 17,4%) e trombocitopenia (21,4% vs 12,1%). Quando Lonsurf è utilizzato in combinazione con bevacizumab, i pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni hanno una maggiore incidenza (≥5%) dei seguenti effetti indesiderati, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni: neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia severa (57,0% vs 41,8%), affaticamento (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28,0% vs 20,5%) e stomatite (14,0% vs 8,9%).

Negli studi clinici di Fase III controllati verso placebo, le infezioni correlate al trattamento si manifestano più di frequente nei pazienti trattati con Lonsurf (5,8%) rispetto a quelli che ricevono il placebo (1,8%).

Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, le infezioni correlate al trattamento si sono verificate in modo simile nei pazienti che hanno ricevuto Lonsurf con bevacizumab (2,8%) rispetto ai pazienti trattati con Lonsurf (2,4%).

Negli studi clinici di Fase III controllati verso placebo, la proteinuria correlata al trattamento si manifesta più di frequente in pazienti trattati con Lonsurf (1,8%) rispetto a quelli che ricevono placebo (0,9%), le cui severità erano tutte di Grado 1 o 2 (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, un paziente che ha ricevuto Lonsurf con bevacizumab (0,4%) ha riportato una proteinuria correlata al trattamento di Grado 2 e nessuno tra i pazienti trattati con Lonsurf (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio RECOURSE c'è un incidenza complessiva di reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione lievemente maggiore per i pazienti che hanno effettuato precedente radioterapia rispetto ai pazienti che non l'hanno effettuata (54,6% contro 49,2%, rispettivamente), da notare la neutropenia febbrile è stata osservata più frequentemente in pazienti trattati con Lonsurf che hanno precedentemente ricevuto radioterapia rispetto a quelli che non l'hanno ricevuta.

Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza delle reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione nei pazienti sottoposti a precedente radioterapia rispetto ai pazienti senza precedente radioterapia in entrambi i bracci dello studio SUNLIGHT: nei pazienti trattati con Lonsurf con bevacizumab (73,7% vs 77,4%) e con Lonsurf (64,7% contro 67,7%).

Vi sono state segnalazioni di malattia polmonare interstiziale in pazienti che hanno ricevuto Lonsurf utilizzato dopo l'approvazione.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.