Cos'è Lonsurf?
Lonsurf è un farmaco a base del principio attivo Trifluridina + Tipiracil , appartenente alla categoria degli Antineoplastici e nello specifico Analoghi della pirimidina. E' commercializzato in Italia dall'azienda Servier Italia S.p.A. .
Lonsurf può essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Lonsurf può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Lonsurf 15 mg/6,14 mg 60 compresse rivestite con film
Lonsurf 15/6,14 mg 20 compresse rivestite con film
Lonsurf 20 mg/8,19 mg 20 compresse rivestite con film
Lonsurf 20 mg/8,19 mg 60 compresse rivestite con film
Lonsurf 15/6,14 mg 20 compresse rivestite con film
Lonsurf 20 mg/8,19 mg 20 compresse rivestite con film
Lonsurf 20 mg/8,19 mg 60 compresse rivestite con film
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Les Laboratoires Servier
Concessionario:Servier Italia S.p.A.
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:A
Principio attivo:Trifluridina + Tipiracil
Gruppo terapeutico:Antineoplastici
ATC:L01BC59 - Trifluridina, associazioni
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Se sei un professionista, potrai trovare le schede tecniche complete e molto altro nell'area riservata di Codifa.it
Indicazioni
Perché si usa Lonsurf? A cosa serve?
Carcinoma colorettale
Lonsurf è indicato in combinazione con bevacizumab per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma colorettale metastatico (CRC), che sono stati precedentemente trattati con almeno due regimi di trattamento tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, farmaci anti- VEGF ed anti-EGFR.
Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma colorettale metastatico, già precedentemente trattati o non considerati candidati per il trattamento con altre terapie disponibili, tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, farmaci anti- VEGF ed anti-EGFR.
Carcinoma gastrico
Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico metastatico, incluso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che sono stati precedentemente trattati con almeno due precedenti regimi di trattamento sistemico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Come usare Lonsurf: Posologia
Lonsurf deve essere prescritto da medici con esperienza nella somministrazione di terapia antitumorale.
Posologia
Considerando un ciclo di 28 giorni, la dose iniziale di Lonsurf raccomandata negli adulti, sia in monoterapia che in combinazione con bevacizumab, è di 35 mg/m2/dose, somministrata oralmente, due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 5 e dal giorno 8 al giorno 12 del ciclo, da ripetere fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile (vedi paragrafo 4.4).
Quando Lonsurf viene utilizzato in combinazione con bevacizumab per il trattamento del CRC metastatico, la dose di bevacizumab è di 5 mg/Kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 2 settimane. Fare riferimento alle informazioni sul prodotto complete di bevacizumab.
La dose è calcolata in funzione della superficie corporea (BSA) (vedere Tabella 1). La dose non deve superare gli 80 mg/dose.
Se alcune dosi vengono dimenticate o la somministrazione viene sospesa, il paziente non deve compensare le dosi non assunte.
Tabella 1 – Calcolo della dose iniziale in funzione della BSA
|
Dose di partenza
|
BSA(m2)
|
Dose in mg
(2x al giorno)
|
Compresse per dose (2x al giorno)
|
Dose totale
giornaliera (mg)
|
|
|
15 mg/6,14 mg
|
20 mg/8,19 mg
|
||||
|
35 mg/m2
|
< 1,07
|
35
|
1
|
1
|
70
|
|
1,07 - 1,22
|
40
|
0
|
2
|
80
|
|
|
1,23 - 1,37
|
45
|
3
|
0
|
90
|
|
|
1,38 - 1,52
|
50
|
2
|
1
|
100
|
|
|
1,53 - 1,68
|
55
|
1
|
2
|
110
|
|
|
1,69 - 1,83
|
60
|
0
|
3
|
120
|
|
|
1,84 - 1,98
|
65
|
3
|
1
|
130
|
|
|
1,99 - 2,14
|
70
|
2
|
2
|
140
|
|
|
2,15 - 2,29
|
75
|
1
|
3
|
150
|
|
|
≥ 2,30
|
80
|
0
|
4
|
160
|
|
Aggiustamenti della dose raccomandati
Gli aggiustamenti della dose possono essere richiesti sulla base della sicurezza e tollerabilità individuali.
Sono consentite fino ad un massimo di 3 riduzioni di dose, fino ad una dose minima di 20 mg/m2 due volte al giorno. Non è consentito un'aumento della dose dopo che questa è stata ridotta.
Nel caso di tossicità ematologica e/o non-ematologica, i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose riportati nelle Tabelle 2, 3 e 4.
Tabella 2 - Criteri di interruzione e ripresa della somministrazione per tossicità ematologiche correlate alla mielosoppressione
|
Parametro
|
Criteri di interruzione
|
Criteri di ripresaa
|
|
Neutrofili
|
< 0,5 × 109/L
|
≥ 1,5 × 109/L
|
|
Piastrine
|
< 50 × 109/L
|
≥ 75 × 109/L
|
a Criteri di ripresa applicati all'inizio del ciclo successivo per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che i criteri di interruzione siano stati rispettati o meno.
Tabella 3 – Modifiche della dose raccomandate per Lonsurf in caso di reazioni avverse ematologiche e non-ematologiche
|
Reazione avversa
|
Modifiche della dose raccomandate
|
|
· Neutropenia febbrile
· CTCAE* Neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 (Neutropenia < 0,5 x 109/L, trombocitopenia < 25 x 109/L) che determinino un ritardo di più di 1 settimana nell'inizio del ciclo successivo
· CTCAE* Reazione avversa non- ematologica di Grado 3 o 4; ad eccezione di nausea e/o vomito di Grado 3 controllati con terapia antiemetica o diarrea responsiva a medicinali antidiarroici
|
· Interrompere la somministrazione sino a che la tossicità non ritorna al Grado 1 o al basale.
· Quando si riprende la somministrazione, diminuire il livello di dose di 5 mg/m2/dose rispetto al livello di dose precedente (Tabella 4).
· Riduzioni di dose sono permesse sino ad una dose minima di 20 mg/m2/dose due volte al giorno (o 15 mg/m2/dose due volte al giorno in caso di compromissione renale severa).
· Non aumentare la dose dopo che questa è stata ridotta.
|
* Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi
Tabella 4 – Riduzioni della dose sulla base della BSA
|
Dose ridotta
|
BSA (m2)
|
Dose in mg (2x al giorno)
|
Compresse per dose (2x al giorno)
|
Dose totale giornaliera (mg)
|
|
|
15 mg/6,14 mg
|
20 mg/8,19 mg
|
||||
|
Riduzione di dose Livello 1: da 35 mg/m2 a 30 mg/m2
|
|||||
|
30 mg/m2
|
< 1,09
|
30
|
2
|
0
|
60
|
|
1,09 - 1,24
|
35
|
1
|
1
|
70
|
|
|
1,25 - 1,39
|
40
|
0
|
2
|
80
|
|
|
1,40 - 1,54
|
45
|
3
|
0
|
90
|
|
|
1,55 - 1,69
|
50
|
2
|
1
|
100
|
|
|
1,70 - 1,94
|
55
|
1
|
2
|
110
|
|
|
1,95 - 2,09
|
60
|
0
|
3
|
120
|
|
|
2,10 -2,28
|
65
|
3
|
1
|
130
|
|
|
≥ 2,29
|
70
|
2
|
2
|
140
|
|
|
Riduzione di dose Livello 2: da 30 mg/m2 a 25 mg/m2
|
|||||
|
25 mg/m2
|
< 1,10
|
25a
|
2a
|
1a
|
50a
|
|
1,10 - 1,29
|
30
|
2
|
0
|
60
|
|
|
1,30 - 1,49
|
35
|
1
|
1
|
70
|
|
|
1,50 - 1,69
|
40
|
0
|
2
|
80
|
|
|
1,70 - 1,89
|
45
|
3
|
0
|
90
|
|
|
1,90 - 2,09
|
50
|
2
|
1
|
100
|
|
|
2,10 - 2,29
|
55
|
1
|
2
|
110
|
|
|
≥ 2,30
|
60
|
0
|
3
|
120
|
|
|
Riduzione di dose Livello 3: da 25 mg/m2 a 20 mg/m2
|
|||||
|
20 mg/m2
|
< 1,14
|
20
|
0
|
1
|
40
|
|
1,14 - 1,34
|
25a
|
2a
|
1a
|
50a
|
|
|
1,35 - 1,59
|
30
|
2
|
0
|
60
|
|
|
1,60 - 1,94
|
35
|
1
|
1
|
70
|
|
|
1,95 - 2,09
|
40
|
0
|
2
|
80
|
|
|
2,10 - 2,34
|
45
|
3
|
0
|
90
|
|
|
≥ 2,35
|
50
|
2
|
1
|
100
|
|
a Ad una dose totale giornaliera di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg la mattina e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
- Compromissione renale lieve (CrCl da 60 a 89 ml/min) o moderata (CrCl da 30 a 59 ml/min) Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
- Compromissione renale severa (CrCl da 15 a 29 ml/min)
Per i pazienti con compromissione renale severa si raccomanda una dose iniziale di 20 mg/m2 due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È consentita una riduzione della dose a una dose minima di 15 mg/m2 due volte al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali (vedere Tabella 5). L'aumento della dose non è consentito dopo che è stata ridotta.
In caso di tossicità ematologiche e/o non ematologiche i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose indicati nella Tabella 2, Tabella 3 e Tabella 5.
Tabella 5 - Dose iniziale e riduzione della dose in pazienti con compromissione renale severa sulla base della BSA
|
Dose ridotta
|
BSA (m2)
|
Dose in mg (2x daily)
|
Compresse per dose (2x al giorno)
|
Dose totale giornaliera (mg)
|
|
|
15 mg/6,14 mg
|
20 mg/8,19 mg
|
||||
|
Dose iniziale:
|
|||||
|
20 mg/m2
|
< 1,14
|
20
|
0
|
1
|
40
|
|
1,14 – 1,34
|
25a
|
2a
|
1a
|
50a
|
|
|
1,35 – 1,59
|
30
|
2
|
0
|
60
|
|
|
1,60 – 1,94
|
35
|
1
|
1
|
70
|
|
|
1,95 – 2,09
|
40
|
0
|
2
|
80
|
|
|
2,10 – 2,34
|
45
|
3
|
0
|
90
|
|
|
≥ 2,35
|
50
|
2
|
1
|
100
|
|
|
Riduzione della dose: Da 20 mg/m2 a 15 mg/m2
|
|||||
|
15 mg/m2
|
< 1,15
|
15
|
1
|
0
|
30
|
|
1,15 – 1,49
|
20
|
0
|
1
|
40
|
|
|
1,50 – 1,84
|
25a
|
2a
|
1a
|
50a
|
|
|
1,85 – 2,09
|
30
|
2
|
0
|
60
|
|
|
2,10 – 2,34
|
35
|
1
|
1
|
70
|
|
|
≥ 2,35
|
40
|
0
|
2
|
80
|
|
a Alla dose giornaliera totale di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg al mattino e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera.
- Malattia renale allo stadio terminale (CrCl inferiore a 15 ml/min o che richiede dialisi)
La somministrazione non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale poiché non vi sono dati disponibili per questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
- Compromissione epatica lieve
Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).
- Compromissione epatica moderata o severa
La somministrazione non è raccomandata in pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN) poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani
Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).
I dati sull'efficacia e la sicurezza in pazienti con più di 75 anni sono limitati.
Popolazione pediatrica
Non vi è un uso rilevante di Lonsurf nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico e carcinoma gastrico metastatico.
Etnia
Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale in funzione dell'etnia dei pazienti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Vi sono dati limitati sull'effetto di Lonsurf in pazienti neri africani o americani, ma non esistono motivi biologici per aspettarsi differenze tra questo sottogruppo e il resto della popolazione.Modo di somministrazione
La somministrazione di Lonsurf è per via orale. Le compresse vanno assunte con un bicchiere d'acqua entro 1 ora dalla fine del pasto della mattina e della sera.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Lonsurf
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Lonsurf
Soppressione del midollo osseo
Lonsurf provoca un incremento dell'incidenza della mielosoppressione incluse anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia.
La conta completa delle cellule del sangue deve essere effettuata prima dell'inizio della terapia e secondo necessità per monitorare la tossicità, ma necessariamente prima di ogni ciclo di trattamento.
Il trattamento non deve iniziare se la conta assoluta dei neutrofili è < 1,5 x 109/L, se la conta delle piastrine è < 75 x 109/L, o se il paziente mostra una tossicità non-ematologica clinicamente rilevante di Grado 3 o 4 da precedenti terapie, non risolta.
A seguito del trattamento con Lonsurf sono state riportate infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8). Poiché la maggior parte di esse è stata riportata nel contesto della soppressione del midollo osseo, le condizioni del paziente devono essere costantemente monitorate, e devono essere prese misure appropriate, come la somministrazione di agenti antimicrobici e del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), come clinicamente indicato. Negli studi RECOURSE, TAGS e SUNLIGHT, rispettivamente il 9,4%, il 17,3% e il 19,5% dei pazienti del gruppo Lonsurf ha ricevuto G-CSF principalmente a scopo terapeutico. Nello studio SUNLIGHT, il 29,3% dei pazienti del gruppo trattato con Lonsurf in combinazione con bevacizumab ha ricevuto G-CSF, incluso il 16,3% a scopo terapeutico.
Tossicità gastrointestinale
Lonsurf provoca un incremento dell'incidenza della tossicità gastrointestinale tra cui nausea, vomito e diarrea.
I pazienti con nausea, vomito, diarrea ed altre tossicità gastrointestinali devono essere attentamente monitorati, e devono essere impiegati anti-emetici, anti-diarroici ed altre misure, come la terapia sostitutiva di liquidi/elettroliti, come clinicamente indicato. Modificazioni della dose (ritardo e/o riduzione) devono essere applicate se necessario (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
L'uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (con clearance della creatinina [CrCl] < 15 mL/min o che richiedono dialisi), poiché Lonsurf non è stato studiato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).L'incidenza globale di eventi avversi (AEs) è simile in condizioni di normale funzione renale (CrCl ≥ 90 mL/min), e nei sottogruppi di compromissione renale lieve (CrCl = da 60 a 89 mL/min) o moderata (CrCl = da 30 a 59 mL/min).
Ad ogni modo, l'incidenza di eventi avversi seri o gravi e di eventi avversi che portano a variazioni della dose, tende ad incrementare con livelli di compromissione renale crescenti.
Inoltre, è stata osservata una maggiore esposizione di Trifluridina + Tipiracil cloridrato nei pazienti con compromissione renale moderata, rispetto a pazienti con funzionalità renale normale o con compromissione renale lieve (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti con compromissione renale severa (CrCl = da 15 a 29 mL/min) e dose iniziale aggiustata di 20 mg/m2 due volte al giorno avevano un profilo di sicurezza coerente con il profilo di sicurezza di Lonsurf in pazienti con normale funzionalità renale o lieve compromissione renale. La loro esposizione a trifluridina era simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale e la loro esposizione a tipiracil cloridrato era aumentata rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, compromissione renale lieve e moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Lonsurf; i pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere frequentemente monitorati per le tossicità ematologiche.
Compromissione epatica
L'uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN), poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafo 5.2).
Proteinuria
Il monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive è raccomandato prima dell'inizio e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8)
Intolleranza al lattosio
Lonsurf contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Lonsurf
Studi in vitro hanno mostrato che né la trifluridina, né il tipiracil cloridrato ed il 5-[trifluorometil] uracile (FTY), inibiscono l'attività delle isoforme del citocromo P450 umano (CYP). Una valutazione in vitro ha mostrato che trifluridina, tipiracil cloridrato e 5-[trifluorometil] uracile non possiedono effetto di induzione sulle isoforme del CYP umano (vedere paragrafo 5.2).
Studi in vitro hanno mostrato che la trifluridina è un substrato dei trasportatori nucleosidici CNT1, ENT1 e ENT2. Per questo motivo, è richiesta cautela quando si usano medicinali che interagiscono con questi trasportatori. Tipiracil cloridrato è un substrato per OCT2 e MATE1, di conseguenza, la sua concentrazione può essere aumentata quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con inibitori di OCT2 o MATE1.
Si richiede cautela quando si utilizzano medicinali che sono substrati per la timidina chinasi umana, quali ad esempio la zidovudina. Tali medicinali, se usati in concomitanza con Lonsurf, possono competere con l'effettore, la trifluridina, per l'attivazione tramite timidina chinasi. Pertanto, quando si utilizzano medicinali antivirali che sono substrati per la timidina chinasi umana, è opportuno monitorare l'eventuale diminuzione dell'efficacia del medicinale antivirale e prendere in considerazione l'utilizzo di un medicinale antivirale alternativo che non sia un substrato per la timidina chinasi umana, come lamivudina, didanosina e abacavir (vedere paragrafo 5.1).
Non è noto se Lonsurf possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne
Sulla base dei dati ottenuti negli animali, trifluridina può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare una gravidanza mentre assumono Lonsurf e per almeno 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con Lonsurf e per 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Al momento non è noto se trifluridina possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera.
Uomini con un partner in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati disponibili sull'uso di Lonsurf in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo di azione si ritiene che trifluridina possa causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Lonsurf non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Lonsurf.
Allattamento
Non è noto se Lonsurf o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di trifluridina, tipiracil cloridrato e/o suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Un rischio per il lattante non può essere escluso. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Lonsurf.
Fertilità
Non vi sono dati disponibili sull'effetto di Lonsurf sulla fertilità umana. Risultati di studi sugli animali non hanno mostrato un effetto di Lonsurf sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento con Lonsurf, i pazienti che desiderano concepire un bambino devono essere invitati a richiedere informazioni sulla crioconservazione degli ovuli o dello sperma.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Lonsurf altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento possono verificarsi stanchezza, capogiri o malessere (vedere paragrafo 4.8).
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Lonsurf
Riassunto del profilo di sicurezza
Le più gravi reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Lonsurf sono la soppressione del midollo osseo e tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
Lonsurf in monoterapia
Il profilo di sicurezza di Lonsurf in monoterapia si basa sui dati aggregati di 1114 pazienti con carcinoma colorettale o gastrico metastatico in studi clinici di Fase III controllati.
Le reazioni avverse più comuni (≥ 30%) sono neutropenia (53% [34% ≥ Grado 3]), nausea (31% [1% ≥ Grado 3]), affaticamento (31% [4% ≥ Grado 3]) e anemia (30% [11% ≥ Grado 3]). Le più comuni reazioni avverse (≥ 2%) che hanno comportato la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, il differimento della dose o l'interruzione del trattamento, sono state neutropenia, anemia, affaticamento, leucopenia, trombocitopenia, diarrea e nausea.
Lonsurf in combinazione con bevacizumab
Il profilo di sicurezza di Lonsurf in combinazione con bevacizumab si basa sui dati di 246 pazienti con carcinoma colorettale metastatico nello studio clinico di Fase III controllato (SUNLIGHT).
Le reazioni avverse più comuni (≥ 30%) sono state neutropenia (69% [48% ≥ Grado 3]), affaticamento (35% [3% ≥ Grado 3]) e nausea (33% [1% ≥ Grado 3]).
Le più comuni reazioni avverse (≥ 2%) che hanno comportato la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, il differimento della dose o l'interruzione del trattamento con Lonsurf in combinazione con bevacizumab, sono state neutropenia, affaticamento, trombocitopenia, nausea e anemia.
Quando Lonsurf è utilizzato in combinazione con bevacizumab, la frequenza delle seguenti reazioni avverse risulta aumentata rispetto al trattamento con Lonsurf in monoterapia: neutropenia (69% vs 53%), neutropenia severa (48% vs 34%), trombocitopenia (24% vs 16%), stomatite (11% vs 6%).
Tabella delle reazioni avverse
In Tabella 6 sono riportate le reazioni avverse osservate nei 533 pazienti trattati per carcinoma colorettale metastatico, nello studio clinico di Fase III controllato verso placebo (RECOURSE), nei 335 pazienti trattati per carcinoma gastrico metastatico nello studio clinico di fase III (TAGS) controllato con placebo, nei 246 pazienti trattati con Lonsurf in combinazione con bevacizumab per carcinoma colorettale metastatico nello studio clinico di Fase III controllato (SUNLIGHT). Gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione per Sistemi ed Organi (SOC) ed è stato utilizzato il dizionario medico MedDRA per descrivere una determinata reazione avversa al farmaco, i suoi sinonimi e le patologie correlate.
Le reazioni avverse note per verificarsi con Lonsurf somministrato da solo o con bevacizumab possono verificarsi durante il trattamento con questi medicinali in combinazione, anche se queste reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di combinazione.
Le reazioni avverse sono raggruppate in base alle loro frequenze. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); e raro (≥ 1/10000, < 1/1000).
All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 6 - Reazioni avverse riportate negli studi clinici in pazienti trattati con Lonsurf
|
Classificazione per Sistemi e Organi (secondo MedDRA)a
|
Reazioni avverse
|
Frequenza
|
|
|
Monoterapia
|
Combinazione con bevacizumab
|
||
|
Infezioni ed infestazioni
|
Infezione delle vie respiratorie inferiori
|
Comune
|
-
|
|
Sepsi neutropenica
|
Non comune
|
-
|
|
|
Infezioni del tratto biliare
|
Non comune
|
-
|
|
|
Infezione
|
Non comune
|
Comune
|
|
|
Infezione del tratto urinario
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Infezione batterica
|
Non comune
|
-
|
|
|
Infezione da Candida
|
Non comune
|
-
|
|
|
Congiuntivite
|
Non comune
|
-
|
|
|
Herpes Zoster
|
Non comune
|
-
|
|
|
Influenza
|
Non comune
|
-
|
|
|
Infezione delle vie respiratorie superiori
|
Non comune
|
-
|
|
|
Enterite infettiva
|
Raro
|
-
|
|
|
Shock setticob
|
Raro
|
-
|
|
|
Gengivite
|
Raro
|
Non comune
|
|
|
Tinea Pedis
|
Raro
|
-
|
|
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
|
Dolore da cancro
|
Non comune
|
-
|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico
|
Anemia
|
Molto comune
|
Molto comune
|
|
Neutropenia
|
Molto comune
|
|
|
|
Leucopenia
|
Molto comune
|
|
|
|
Trombocitopenia
|
Comune
|
|
|
|
Neutropenia febbrile
|
Comune
|
|
|
|
Linfopenia
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Pancitopenia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Eritropenia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Leucocitosi
Monocitopenia
|
Non comune
Non comune
|
-
-
|
|
|
Monocitosi
|
Non comune
|
-
|
|
|
Granulocitopenia
|
Raro
|
-
|
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
Diminuzione dell'appetito
|
Molto comune
|
Molto comune
|
|
Ipoalbuminemia
|
Comune
|
Non comune
|
|
|
Disidratazione
|
Non comune
|
-
|
|
|
Iperglicemia
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Iperkaliemia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Ipocalcemia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Ipokaliemia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Iponatriemia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Ipofosfatemia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Gotta
|
Raro
|
-
|
|
|
Ipernatriemia
|
Raro
|
-
|
|
|
Disturbi psichiatrici
|
Ansia
|
Non comune
|
-
|
|
Insonnia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Patologie del sistema nervoso
|
Disgeusia
|
Comune
|
Comune
|
|
Capogiri
|
Non comune
|
Comune
|
|
|
Cefalea
|
Non comune
|
Comune
|
|
|
Neuropatia periferica
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Parestesia
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Letargia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Neurotossicità
|
Non comune
|
-
|
|
|
Sensazione di bruciore
|
Raro
|
-
|
|
|
Disestesia
|
Raro
|
-
|
|
|
Iperestesia
|
Raro
|
-
|
|
|
Ipoestesia
|
Raro
|
-
|
|
|
Sincope
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie dell'occhio
|
Cataratta
|
Raro
|
-
|
|
Diplopia
|
Raro
|
-
|
|
|
Occhio secco
|
Raro
|
-
|
|
|
Visione offuscata
|
Raro
|
-
|
|
|
Acuità visiva ridotta
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie dell'orecchio e del labirinto
|
Vertigini
|
Non comune
|
-
|
|
Fastidio all'orecchio
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie cardiache
|
Angina pectoris
|
Non comune
|
-
|
|
Aritmia
|
Non comune
|
-
|
|
|
Palpitazioni
|
Non comune
|
-
|
|
|
Patologie vascolari
|
Ipertensione
|
Non comune
|
Comune
|
|
Rossore
|
Non comune
|
-
|
|
|
Ipotensione
|
Non comune
|
-
|
|
|
Embolia
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
|
Dispnea
|
Comune
|
Comune
|
|
Embolia polmonare
|
Non comune
|
-
|
|
|
Disfonia
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Tosse
|
Non comune
|
-
|
|
|
Epistassi
|
Non comune
|
-
|
|
|
Rinorrea
|
Raro
|
Non comune
|
|
|
Dolore orofaringeo
|
Raro
|
-
|
|
|
Versamento pleurico
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie gastrointestinali
|
Diarrea
|
Molto comune
|
Molto comune
|
|
Vomito
|
Molto comune
|
Molto comune
|
|
|
Nausea
|
Molto comune
|
Molto comune
|
|
|
Dolore addominale
|
Comune
|
Comune
|
|
|
Stomatite
|
Comune
|
Molto comune
|
|
|
Costipazione
|
Comune
|
Comune
|
|
|
Ileo
|
Non comune
|
-
|
|
|
Emorragia gastrointestinale
|
Non comune
|
-
|
|
|
Colite
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Ulcerazioni della bocca
|
Non comune
|
Comune
|
|
|
Disturbo orale
|
Non comune
|
Comune
|
|
|
Distensione addominale
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Infiammazione anale
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Dispepsia
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Flatulenza
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Gastrite
|
Non comune
|
-
|
|
|
Malattia da reflusso
gastroesofageo
|
Non comune
|
-
|
|
|
Glossite
|
Non comune
|
-
|
|
|
Insufficiente svuotamento
gastrico
|
Non comune
|
-
|
|
|
Conati di vomito
|
Non comune
|
-
|
|
|
Disturbi ai denti
|
Non comune
|
-
|
|
|
Ascite
|
Raro
|
-
|
|
|
Pancreatite acuta
|
Raro
|
-
|
|
|
Subileo
|
Raro
|
-
|
|
|
Alito cattivo
|
Raro
|
-
|
|
|
Polipo buccale
|
Raro
|
-
|
|
|
Enterocolite emorragica
|
Raro
|
-
|
|
|
Sanguinamento gengivale
|
Raro
|
-
|
|
|
Esofagite
|
Raro
|
-
|
|
|
Malattia parodontale
|
Raro
|
-
|
|
|
Proctalgia
|
Raro
|
-
|
|
|
Reflusso gastrico
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie epatobiliari
|
Iperbilirubinemia
|
Comune
|
Comune
|
|
Epatotossicità
|
Non comune
|
-
|
|
|
Dilatazione biliare
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
Alopecia
|
Comune
|
Comune
|
|
Pelle secca
|
Comune
|
Comune
|
|
|
Prurito
|
Comune
|
Non comune
|
|
|
Eruzione cutanea
|
Comune
|
Non comune
|
|
|
Alterazioni alle unghie
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantarec
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Acne
|
Non comune
|
-
|
|
|
Iperidrosi
|
Non comune
|
-
|
|
|
Orticaria
|
Non comune
|
-
|
|
|
Vescicole
|
Raro
|
-
|
|
|
Eritema
|
Raro
|
-
|
|
|
Reazione di fotosensibilità
|
Raro
|
-
|
|
|
Esfoliazione della pelle
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
|
Artralgia
|
Non comune
|
Comune
|
|
Mialgia
|
Non comune
|
Comune
|
|
|
Debolezza muscolare
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Dolore alle estremità
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Dolore osseo
|
Non comune
|
-
|
|
|
Dolore muscoloscheletrico
|
Non comune
|
-
|
|
|
Spasmi muscolari
|
Non comune
|
-
|
|
|
Gonfiore delle articolazioni
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie renali e urinarie
|
Proteinuria
|
Comune
|
Non comune
|
|
Insufficienza renale
|
Non comune
|
-
|
|
|
Ematuria
|
Non comune
|
-
|
|
|
Disturbi della minzione
|
Non comune
|
-
|
|
|
Cistite non infettiva
|
Raro
|
-
|
|
|
Leucocituria
|
Raro
|
-
|
|
|
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
|
Disturbi mestruali
|
Raro
|
Non comune
|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
|
Affaticamento
|
Molto comune
|
Molto comune
|
|
Piressia
|
Comune
|
Non comune
|
|
|
Infiammazione delle mucose
|
Comune
|
Non comune
|
|
|
Malessere
|
Comune
|
-
|
|
|
Edema
|
Comune
|
-
|
|
|
Deterioramento dello stato di salute fisica generale
|
Non comune
|
-
|
|
|
Dolore
|
Non comune
|
Non comune
|
|
|
Sensazione di cambiamento della temperatura corporea
|
Non comune
|
-
|
|
|
Xerosi
|
Raro
|
-
|
|
|
Esami diagnostici
|
Diminuzione di peso
|
Comune
|
Comune
|
|
Aumento degli enzimi epatici
|
Comune
|
Comune
|
|
|
Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue
|
Comune
|
Non comune
|
|
|
Aumento della lattato deidrogenasi ematica
|
Non comune
|
-
|
|
|
Aumento della proteina C-reattiva
|
Non comune
|
-
|
|
|
Aumento della creatinina ematica
|
Non comune
|
-
|
|
|
Aumento dell'urea ematica
|
Non comune
|
-
|
|
|
Diminuzione dell'ematocrito
|
Non comune
|
-
|
|
|
Aumento del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio)
|
Non comune
|
-
|
|
|
Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato
|
Raro
|
-
|
|
|
Prolungamento del QT all'elettrocardiogramma
|
Raro
|
-
|
|
|
Diminuzione delle proteine totali
|
Raro
|
-
|
|
a. Termini Preferiti MedDRA differenti che erano ritenuti clinicamente simili sono stati raggruppati sotto un unico termine.
b. Sono stati riportati casi fatali.
c. Reazione cutanea delle mani e dei piedi.
Anziani
I pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto Lonsurf in monoterapia hanno una maggiore incidenza (≥5%) dei seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni: neutropenia (58,9% vs 48,2%); neutropenia severa (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia severa (14,1% vs 8,9%), diminuzione dell'appetito (22,6% vs 17,4%) e trombocitopenia (21,4% vs 12,1%). Quando Lonsurf è utilizzato in combinazione con bevacizumab, i pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni hanno una maggiore incidenza (≥5%) dei seguenti effetti indesiderati, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni: neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia severa (57,0% vs 41,8%), affaticamento (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28,0% vs 20,5%) e stomatite (14,0% vs 8,9%).
Infezioni
Negli studi clinici di Fase III controllati verso placebo, le infezioni correlate al trattamento si manifestano più di frequente nei pazienti trattati con Lonsurf (5,8%) rispetto a quelli che ricevono il placebo (1,8%).
Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, le infezioni correlate al trattamento si sono verificate in modo simile nei pazienti che hanno ricevuto Lonsurf con bevacizumab (2,8%) rispetto ai pazienti trattati con Lonsurf (2,4%).
Proteinuria
Negli studi clinici di Fase III controllati verso placebo, la proteinuria correlata al trattamento si manifesta più di frequente in pazienti trattati con Lonsurf (1,8%) rispetto a quelli che ricevono placebo (0,9%), le cui severità erano tutte di Grado 1 o 2 (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, un paziente che ha ricevuto Lonsurf con bevacizumab (0,4%) ha riportato una proteinuria correlata al trattamento di Grado 2 e nessuno tra i pazienti trattati con Lonsurf (vedere paragrafo 4.4).
Radioterapia
Nello studio RECOURSE c'è un incidenza complessiva di reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione lievemente maggiore per i pazienti che hanno effettuato precedente radioterapia rispetto ai pazienti che non l'hanno effettuata (54,6% contro 49,2%, rispettivamente), da notare la neutropenia febbrile è stata osservata più frequentemente in pazienti trattati con Lonsurf che hanno precedentemente ricevuto radioterapia rispetto a quelli che non l'hanno ricevuta.
Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza delle reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione nei pazienti sottoposti a precedente radioterapia rispetto ai pazienti senza precedente radioterapia in entrambi i bracci dello studio SUNLIGHT: nei pazienti trattati con Lonsurf con bevacizumab (73,7% vs 77,4%) e con Lonsurf (64,7% contro 67,7%).
Esperienza post-marketing nei pazienti con tumore colorettale avanzato non operabile o recidivante
Vi sono state segnalazioni di malattia polmonare interstiziale in pazienti che hanno ricevuto Lonsurf utilizzato dopo l'approvazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Lonsurf
La dose più elevata di Lonsurf somministrata negli studi clinici è stata di 180 mg/m2 al giorno.
Le reazioni avverse al farmaco riportate in associazione a dosi eccessive sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza.
La complicazione primaria attesa in caso di sovradosaggio è la soppressione del midollo osseo.
Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio con Lonsurf.
Il trattamento medico in caso di sovradosaggio deve prevedere il consueto intervento medico terapeutico e di supporto, volto a correggere le manifestazioni cliniche presenti e a prevenire eventuali possibili complicanze.
Scadenza
3 anni.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Amido pregelatinizzato (mais)
Acido stearico
Film di rivestimento della compressa
Lonsurf 15 mg/6,14 mg, compresse rivestite con film
Ipromellosa
Macrogol (8000)
Titanio biossido (E171)
Magnesio stearato
Lonsurf 20 mg/8,19 mg, compresse rivestite con film
Ipromellosa
Macrogol (8000)
Titanio biossido (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
Magnesio stearato
Inchiostro di stampa
Gommalacca
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro giallo (E172)
Titanio biossido (E171)
Lacca di alluminio di color indaco-carminio (E132)
Cera carnauba
Talco
