Livmarli

Livmarli è indicato per il trattamento di:

Il trattamento con Livmarli deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattie epatiche colestatiche.

La dose target raccomandata è di 380 μg/kg una volta al giorno. La dose iniziale è di 190 μg/kg una volta al giorno, e deve essere aumentata a 380 μg/kg una volta al giorno dopo una settimana. La Tabella 1 riporta la dose, espressa in mL di soluzione, da somministrare per ciascun intervallo di peso corporeo. In caso di scarsa tollerabilità, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose da 380 μg/kg/giorno a 190 μg/kg/giorno, o l'interruzione del trattamento. Se tollerato, potrà essere tentato un nuovo aumento alla dose prevista. Il volume della dose massima giornaliera raccomandata per i pazienti di peso superiore a 70 kg è di 3 mL (28,5 mg).

La dose iniziale è di 285 μg/kg una volta al giorno (QD) e può essere aumentata a 285 μg/kg due volte al giorno (BID, mattina e sera) dopo 1-2 settimane. Dopo 1-2 settimane, se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata a 570 μg/kg due volte al giorno, se tollerata. La Tabella 2 riporta la dose, espressa in mL di soluzione, da somministrare per ciascun intervallo di peso corporeo. In caso di scarsa tollerabilità, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Se tollerato, potrà essere tentato un nuovo aumento alla dose prevista. Il volume della dose massima giornaliera raccomandata per i pazienti di peso superiore a 50 kg è di 6 mL (57 mg).

Un trattamento alternativo deve essere preso in considerazione nei pazienti per i quali non può essere stabilito alcun beneficio dopo 3 mesi di trattamento quotidiano continuo con maralixibat.

Se una dose viene dimenticata, la dose deve essere saltata, e il regime posologico originale deve essere ripreso con l'assunzione successiva programmata.

Maralixibat non è stato studiato in pazienti con compromissione renale o affetti da malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) con necessità di emodialisi. Le concentrazioni plasmatiche di maralixibat sono minime e l'escrezione renale è trascurabile (vedere paragrafo 5.2).

ALGS: non è necessario alcun aggiustamento della dose.

PFIC: la dose massima raccomandata di Livmarli nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CrCl compresa tra ≥30 e < 60 mL/min) è di 285 μg/kg BID, a causa del contenuto di glicole propilenico. Livmarli non deve essere usato in pazienti con PFIC e compromissione renale grave (clearance della creatinina CrCl <30 mL/min, vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Maralixibat non è stato sufficientemente studiato in pazienti con compromissione epatica.

ALGS: poiché l'assorbimento di maralixibat è minimo, nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Si raccomanda, tuttavia, un attento monitoraggio nei pazienti affetti da malattia epatica allo stadio terminale o in progressione verso lo scompenso.

PFIC: la dose massima raccomandata di Livmarli nei pazienti con compromissione epatica moderata è di 285 μg/kg BID, a causa del contenuto di glicole propilenico. Livmarli non deve essere usato in pazienti con PFIC e compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Livmarli nei bambini di età inferiore a 2 mesi nell'ALGS o di età inferiore a 3 mesi nella PFIC non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, e non è possibile formulare raccomandazioni posologiche in queste fasce di età.

ALGS (≥ 2 mesi di età): non è necessario alcun aggiustamento della dose.

PFIC (≥ 3 mesi di età): la dose massima raccomandata di Livmarli nei pazienti con PFIC di età inferiore a 5 anni è di 285 μg/kg BID, a causa del contenuto di glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).

Occorre prestare particolare attenzione a calcolare accuratamente la dose di Livmarli e a comunicare chiaramente le istruzioni di dosaggio a pazienti e caregiver al fine di ridurre al minimo il rischio di errori di dosaggio e sovradosaggio.

Livmarli va somministrato per via orale dal paziente o da un caregiver, utilizzando una siringa per somministrazione orale, prima (fino a 30 minuti) o insieme a un pasto, la mattina per la somministrazione una volta al giorno, oppure la mattina e la sera per la somministrazione due volte al giorno.

L'utilizzo di Livmarli soluzione orale miscelato direttamente con cibi o bevande prima della somministrazione non è stato studiato e deve essere evitato.

Con ogni flacone di Livmarli vengono fornite siringhe per somministrazione orale di tre diverse dimensioni (0,5 mL, 1 mL e 3 mL). Le Tabelle 1 e 2 riportano la dimensione corretta della siringa per somministrazione orale per ciascun intervallo di peso corporeo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con PFIC e compromissione epatica e/o renale grave a causa del potenziale rischio di tossicità associata all'eccipiente glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).

Maralixibat agisce inibendo il trasportatore ileale degli acidi biliari ileali (ileal bile acid transporter, IBAT) e interrompendo la circolazione enteroepatica degli acidi biliari. Patologie, medicinali o interventi chirurgici che compromettono la motilità gastrointestinale o la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, compreso il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari, possono quindi ridurre l'efficacia di maralixibat.

Per questo motivo, non ci si attende che i pazienti con PFIC2 che manifestano la completa assenza o mancanza di funzionalità della proteina di pompa di efflusso dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP) (ossia i pazienti con sottotipo BSEP3 di PFIC2) rispondano a maralixibat.

È stata segnalata diarrea come reazione avversa molto comune all'assunzione di maralixibat (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può comportare disidratazione. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per assicurare un'adeguata idratazione durante gli episodi di diarrea.

Pazienti con diarrea cronica che necessitavano di liquidi per via endovenosa o di supporto nutrizionale non sono stati valutati in studi clinici.

In alcuni pazienti trattati con maralixibat sono stati evidenziati aumenti di ALT e AST (paragrafo 4.8). Le prove di funzionalità epatica devono essere monitorate nei pazienti prima dell'inizio e durante il trattamento con maralixibat.

Per tutti i pazienti si raccomanda la valutazione dei valori delle vitamine liposolubili (vitamine A, D, E) e del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio, INR) prima di iniziare l'assunzione di Livmarli, con monitoraggio secondo la pratica clinica standard. Qualora sia diagnosticata una carenza di vitamine liposolubili, deve essere prescritta una terapia di integrazione,

I pazienti con PFIC e ridotta capacità di metabolizzazione e/o escrezione del glicole propilenico (ad es. quelli con compromissione epatica e/o renale, pazienti di età < 5 anni) sono a rischio aumentato di sviluppare tossicità da glicole propilenico quando trattati con dosi elevate di Livmarli. In questi pazienti si raccomanda una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4 “Glicole propilenico e potenziale rischio di tossicità”); i pazienti con PFIC e compromissione epatica e/o renale grave non devono essere trattati con Livmarli (vedere paragrafo 4.3).

Questo medicinale contiene 364,5 mg di glicole propilenico (E1520) per mL di soluzione orale.

ALGS: la somministrazione di 380 μg/kg QD di Livmarli comporta un'esposizione fino a 17 mg/kg/giorno di glicole propilenico.

PFIC: la somministrazione di 285 μg/kg BID di Livmarli comporta un'esposizione fino a 26 mg/kg/giorno di glicole propilenico e la somministrazione di 570 μg/kg BID di Livmarli comporta un'esposizione fino a 50 mg/kg/giorno di glicole propilenico.

Nel valutare il potenziale rischio di tossicità da glicole propilenico, si deve tener conto delle quantità totali di glicole propilenico presenti in tutti i medicinali e gli integratori alimentari, compreso Livmarli soluzione orale, specialmente nei pazienti con limitata capacità di metabolizzazione o escrezione del glicole propilenico (ad es. pazienti di età inferiore a 5 anni o quelli con funzionalità renale o epatica ridotta) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può aumentare il rischio di tossicità da glicole propilenico.

Gli eventi avversi correlati alla potenziale tossicità da glicole propilenico includono, ad es.: iperosmolalità (con o senza acidosi lattica), disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta); cardiotossicità (aritmia, ipotensione); depressione del sistema nervoso centrale (depressione, coma, convulsioni), depressione respiratoria, dispnea; disfunzione epatica; reazione emolitica (emolisi intravascolare) ed emoglobinuria; o disfunzione multiorgano. I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di una possibile tossicità da glicole propilenico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Sulla base di studi in vitro, maralixibat è un inibitore di OATP2B1. Non può essere esclusa una riduzione dell'assorbimento orale dei substrati di OATP2B1 (ad es. fluvastatina o rosuvastatina) a causa dell'inibizione di OATP2B1 nel tratto gastrointestinale. Valutare l'eventualità di monitorare gli effetti dei substrati di OATP2B1 secondo necessità.

Sulla base di studi in vitro, maralixibat è anche un inibitore del citocromo CYP3A4. Non è quindi possibile escludere un aumento dei livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 (ad es. midazolam, simvastatina), e si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tali composti.

In quanto inibitore dell'assorbimento degli acidi biliari, maralixibat non è stato interamente valutato in termini di potenziale di interazione con l'acido biliare acido ursodesossicolico (UDCA).

Maralixibat viene assorbito in minima parte, non viene significativamente metabolizzato, e non è un substrato dei trasportatori dei principi attivi; pertanto, non sono noti gli effetti di altri medicinali somministrati in concomitanza sulla distribuzione di maralixibat.

Maralixibat non ha effetti noti di inibizione o induzione di altri citocromi P450 nei pazienti; pertanto, non si prevede che maralixibat sia in grado di influenzare la distribuzione di altri medicinali somministrati in concomitanza attraverso tali meccanismi.

I dati relativi all'uso di maralixibat in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si ritiene che maralixibat possa causare effetti sul feto durante la gravidanza, dal momento che l'esposizione sistemica a maralixibat è trascurabile. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Livmarli durante la gravidanza.

Non si ritiene che maralixibat possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l'esposizione sistemica a maralixibat di donne che allattano è trascurabile. A causa del contenuto di glicole propilenico, a scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Livmarli durante l'allattamento.

Non ci sono dati clinici sugli effetti di maralixibat sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità o la riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Livmarli non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Nel corso di studi clinici in cieco e in aperto sono stati trattati con maralixibat oltre 280 pazienti con malattie epatiche colestatiche di età compresa tra 1 mese e 24 anni, tra cui 94 pazienti con ALGS trattati fino a 5 anni e 134 pazienti con PFIC trattati fino a 7 anni.

Il profilo di sicurezza di maralixibat è coerente in tutte le indicazioni e le fasce di età. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nei pazienti con ALGS di età superiore a 12 mesi sono state diarrea (36,0 %) e dolore addominale (29,1 %). Analogamente, diarrea (27,7 %) e dolore addominale (6,4 %) sono state le reazioni avverse più comuni nei pazienti con PFIC di età superiore a 12 mesi. La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza nei pazienti con ALGS di età inferiore a 12 mesi è stata la diarrea (20,0 %). Analogamente, la diarrea (23,5 %) è stata la reazione avversa segnalata con maggiore frequenza nei pazienti con PFIC di età inferiore a 12 mesi.

Per l'ALGS, il profilo di sicurezza di maralixibat si basa sull'analisi aggregata dei dati ricavati dalla revisione di 5 studi clinici condotti in pazienti (n = 86) di età compresa tra 1 e 17 anni (mediana: 5 anni); la durata mediana dell'esposizione è stata di 2,5 anni (intervallo: da 1 giorno a 5,5 anni).

Per la PFIC, il profilo di sicurezza è basato principalmente sull'analisi dei dati in doppio cieco controllati verso placebo dello studio cardine sulla PFIC e dello studio di estensione in aperto (n = 93, di cui 88 pazienti trattati con la dose raccomandata di maralixibat). I pazienti trattati con maralixibat avevano un'età compresa tra 1 e 17 anni (mediana: 4 anni); la durata mediana dell'esposizione è stata di 83,5 settimane (intervallo: da 1,7 a 177,1 settimane). Ulteriori prove della sicurezza a lungo termine sono state raccolte a una dose di maralixibat più bassa (≥ 266μg/kg/giorno) in uno studio clinico di fase 2 (LUM001-501) e in uno studio di follow-up a lungo termine in aperto (MRX-800; durata totale dell'esposizione fino a 7 anni).

Nella fascia di età inferiore a 1 anno, 17 pazienti con ALGS e 10 pazienti con PFIC sono stati trattati con le dosi raccomandate di maralixibat (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse ricavate da questa analisi aggregata sono riportate nella Tabella 3.

Le reazioni avverse in pazienti trattati con maralixibat sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tutti gli eventi di diarrea osservati sono stati di gravità da lieve a moderata. In 1 paziente con ALGS è stata segnalata una reazione avversa grave di dolore addominale. Nessuna reazione avversa di diarrea o dolore addominale è stata seria. Nella maggior parte dei casi, diarrea e dolore addominale sono insorti nel primo mese di trattamento. Sia per ALGS sia per PFIC, la durata mediana degli episodi di diarrea e dolore addominale è stata inferiore a 1 settimana. Per l'incidenza di diarrea o dolore addominale non è stata osservata una relazione tra la risposta e la dose. In 4 pazienti (4,7 %) con ALGS e 3 pazienti (6,4 %) con PFIC il trattamento è stato sospeso o la dose è stata ridotta a causa di reazioni avverse gastrointestinali e ciò ha comportato un miglioramento o la risoluzione delle reazioni avverse. Un paziente con PFIC (2,1 %) con diarrea lieve ha interrotto il trattamento; per il resto, nessuno dei pazienti ha dovuto interrompere definitivamente il trattamento con Livmarli a causa di reazioni avverse gastrointestinali.

Qualora la diarrea e/o il dolore addominale persistano e non sia possibile identificare un'eziologia differente, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Controllare la disidratazione e istituire tempestivamente un trattamento. In caso di sospensione del trattamento, la somministrazione di Livmarli può riprendere, se tollerata, in seguito al miglioramento della diarrea o del dolore addominale (paragrafo 4.2).

Gli aumenti di ALT e AST, in parte accompagnati da aumenti della bilirubina, sono stati generalmente transitori e di intensità lieve o moderata.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:

L'assorbimento di maralixibat nel tratto gastrointestinale è minimo, e il sovradosaggio non dovrebbe determinare elevati livelli plasmatici del principio attivo. Dosi singole fino a 500 mg, circa 18 volte superiori alla dose raccomandata, sono state somministrate ad adulti sani senza conseguenze avverse.

Livmarli contiene glicole propilenico; un sovradosaggio potrebbe comportare un sovradosaggio di glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).

In caso di sovradosaggio, devono essere istituite misure generali di supporto e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni e sintomi di tossicità da glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sovradosaggio, il glicole propilenico può essere rimosso dal corpo con la dialisi.

30 mesi.

Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale deve essere conservato a temperatura inferiore a 30 °C, e utilizzato entro 130 giorni. Trascorso tale periodo, il flacone deve essere eliminato anche nel caso non sia vuoto, insieme al suo contenuto.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

Glicole propilenico (E1520)

Sodio edetato

Sucralosio

Aroma uva

Acqua depurata