Levosimendan Tillomed

Levosimendan Tillomed è indicato nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico grave, in fase di instabilità acuta (ADHF) laddove la terapia convenzionale non sia sufficiente e in casi in cui il supporto di un farmaco inotropo sia considerato appropriato (vedere paragrafo 5.1).
Levosimendan Tillomed è indicato per gli adulti.

Levosimendan Tillomed è solo per uso ospedaliero. Deve essere somministrato in ambiente ospedaliero dove sono disponibili adeguate apparecchiature di monitoraggio ed esperienza nell'uso di agenti inotropi.

Levosimendan Tillomed è indicato negli adulti.

Posologia
La dose e la durata della terapia vanno individualizzate a seconda delle condizioni cliniche del paziente e della risposta al farmaco.

Il trattamento deve iniziare con un'infusione in bolo di 6 - 12 mcg/kg somministrati nell'arco di 10 minuti, seguiti da un'infusione continua di 0,1 mcg/kg/min (vedere paragrafo 5.1). L'infusione in bolo più bassa di 6 microgrammi/kg è raccomandata per pazienti che all'inizio dell'infusione sono in concomitante trattamento con vasodilatatori o con inotropi per via endovenosa o con entrambi. Infusioni in bolo più elevate, entro questo range, producono una risposta emodinamica maggiore ma possono essere associate con un aumento transitorio dell'incidenza di reazioni avverse. La risposta del paziente va valutata durante l'infusione in bolo o entro 30, 60 minuti da un adattamento del dosaggio e in base alla risposta clinica. Se questa appare eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocita di infusione può essere diminuita fino a 0,05 mcg/kg/min. o interrotta (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale viene tollerata e si richiede un aumento dell'effetto emodinamico si può aumentare la velocita di infusione a 0,2 mcg/kg/min.

La durata dell'infusione raccomandata nei pazienti con scompenso cardiaco cronico grave in fase di instabilità acuta è di 24 ore. Non sono stati osservati fenomeni di tolleranza o di rimbalzo dopo l'interruzione dell'infusione con levosimendan. Gli effetti emodinamici del medicinale persistono per almeno 24 ore e possono essere notati fino a 9 giorni dopo l'interruzione di un'infusione di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

L'esperienza su somministrazioni ripetute di levosimendan è limitata. L'esperienza sull'uso concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Nel progetto REVIVE, e stata somministrata un'infusione in bolo minore (6 microgrammi/kg) con una infusione di base concomitante di agenti vasoattivi (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

Monitoraggio del trattamento
Come da corrente pratica medica, durante il trattamento, si devono monitorare l'ECG, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca e va misurata la produzione di urina. Si raccomanda il monitoraggio di questi parametri per almeno 3 giorni dopo la fine dell'infusione o finché il paziente sia clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio per almeno 5 giorni in pazienti con insufficienza epatica o renale da lieve a moderata.

Anziani
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.
Insufficienza renale
Levosimendan va usato con cautela in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Levosimendan non deve essere usato in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/minuto) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
Levosimendan va usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata sebbene in questi pazienti non appare essere necessario alcun aggiustamento posologico. Levosimendan Tillomed non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Levosimendan non deve essere somministrato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Levosimendan deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).
L'infusione è solo per uso endovenoso e può essere somministrata sia per via periferica sia centrale.
La tabella seguente fornisce dati dettagliati, relativamente alla velocita di infusione sia per le dosi in bolo che per quelle di mantenimento di una preparazione da 0,05 mg/ml di levosimendan per infusione:

La tabella successiva fornisce dati dettagliati, sulla velocita di infusione sia per la dose in bolo che per quella di mantenimento di una preparazione di 0,025 mg/ml di levosimendan per infusione:

• Ipersensibilità a Levosimendan o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Grave ipotensione e tachicardia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
• Significative ostruzioni meccaniche ventricolari che alterano il riempimento o l'eiezione o entrambi.
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).
• Grave insufficienza epatica.
• Anamnesi di torsione di punta.

Come effetto emodinamico iniziale si può verificare una diminuzione della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica perciò, Levosimendan deve essere usato con cautela in pazienti con valori basali di pressione arteriosa sistolica e diastolica bassi oppure in coloro i quali sono a rischio di episodi ipotensivi. Per questi pazienti sono raccomandati regimi posologici più conservativi. Il medico deve adattare la posologia e la durata della terapia alla condizione e alla risposta del paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
Prima della somministrazione per infusione di levosimendan deve essere corretta l'ipovolemia grave. Se si riscontrano eccessive variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, occorre diminuire la velocita di infusione o interrompere l'infusione stessa.
La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata determinata, tuttavia gli effetti emodinamici durano generalmente per 7-10 giorni. Ciò è dovuto in parte alla presenza di metaboliti attivi che raggiungono le loro concentrazioni plasmatiche massime circa 48 ore dopo il termine dell'infusione. Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo la fine dell'infusione. Si raccomanda di proseguire il monitoraggio fino a quando la riduzione della pressione arteriosa non ha raggiunto il suo massimo e non inizia a salire nuovamente, e tale monitoraggio può durare più di 5 giorni qualora ci sia qualsiasi segno di continua diminuzione di pressione arteriosa, ma può essere più corto di 5 giorni se il paziente e clinicamente stabile. Può essere necessario un periodo di monitoraggio esteso in pazienti con insufficienza epatica o renale da lieve a moderata.
Levosimendan deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Sono disponibili dati limitati relativamente all'eliminazione dei metaboliti attivi in pazienti con funzionalità renale compromessa. L'insufficienza renale può condurre ad un aumento della concentrazione dei metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).
Levosimendan deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Un'alterata funzionalità epatica può condurre ad una esposizione più prolungata ai metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).
L'infusione di levosimendan può determinare una diminuzione delle concentrazioni sieriche di potassio. Dunque la ipopotassiemia deve essere corretta prima della somministrazione di levosimendan e la potassiemia va monitorata durante la terapia. Come con gli altri farmaci per l'insufficienza cardiaca, le infusioni di levosimendan possono essere associate a diminuzioni dei livelli di emoglobina ed ematocrito e si deve esercitare cautela nei pazienti con ischemia cardiovascolare e anemia concomitante.

L'infusione di levosimendan deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia, fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o con aritmie potenzialmente fatali.

L'esperienza sulla somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata. L'esperienza sulla somministrazione concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Si deve valutare per ogni singolo paziente il beneficio ed il rischio.

Levosimendan deve essere somministrato con cautela e sotto stretto monitoraggio elettrocardiografico nei pazienti con ischemia coronarica in corso, o lunghi intervalli QTc indipendentemente dalla causa, e quando somministrato contemporaneamente a farmaci che prolungano l'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.9).

Non è stato studiato l'utilizzo di levosimendan nello shock cardiogeno.

Non sono disponibili informazioni sull'uso di levosimendan nelle patologie seguenti: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura miocardica, tamponamento cardiaco e infarto ventricolare destro.

Levosimendan non deve essere somministrato ai bambini in quanto l'esperienza dell'uso di levosimendan in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2).

Sono disponibili esperienze limitate sull'uso di levosimendan in pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca in attesa di trapianto cardiaco.

Questo medicinale contiene circa il 98% di alcol in volume. Cioè fino a 3848 mg per flaconcino da 5 ml, equivalenti a 98 ml di birra o 41 ml di vino.

Nocivo per chi soffre di alcolismo.

Da tenere in considerazione in donne in gravidanza o in allattamento, bambini e gruppi ad alto rischio come pazienti con malattie del fegato o epilessia. La quantità di alcol in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.
Poiché questo medicinale viene somministrato lentamente nell'arco delle 24 ore, gli effetti dell'alcol possono essere ridotti.

Come da corrente pratica medica, levosimendan deve essere usato con cautela quando somministrato con altri medicinali vasoattivi per via endovenosa in quanto aumenta il rischio potenziale di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche in pazienti trattati con un'infusione di digossina e levosimendan. L'infusione di levosimendan può essere effettuata in pazienti sottoposti a trattamento con betabloccanti senza che si verifichi una perdita di efficacia. La somministrazione contemporanea di isosorbide mononitrato e levosimendan in volontari sani ha dato luogo a un potenziamento significativo della risposta dell'ipotensione ortostatica.

Gravidanza
Non esistono studi relativi all'infusione di Levosimendan nelle donne in gravidanza.
Studi condotti su animali hanno rivelato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, il levosimendan va usato in gravidanza solo nel caso in cui i benefici potenziali per la gestante superino i rischi per il feto.

Allattamento
Le informazioni sull'uso successivo alla commercializzazione nelle donne che allattano al seno indicano che i metaboliti attivi di levosimendan OR-1896 e OR-1855 sono escreti nel latte materno e sono stati rilevati nel latte per almeno 14 giorni dopo l'inizio dell'infusione di 24 ore di levosimendan. Le donne che assumono levosimendan non devono allattare al seno per evitare potenziali effetti avversi cardiovascolari nel neonato.
 

La quantità di alcol in questo medicinale può influenzare la capacità di guidare o di usare macchinari. Questo perché può influenzare il giudizio e la velocità di reazione del paziente.

Durante studi clinici, controllati, versus placebo condotti sull'ADHF (progetto REVIVE), il 53% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, ipotensione e cefalea.
Durante uno studio clinico condotto sull'ADHF (SURVIVE), controllato con dobutamina, il 18% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, ipotensione, extrasistole ventricolari, tachicardia e cefalea.

La tabella seguente descrive le reazioni avverse osservate nell'1% o più dei pazienti durante gli studi clinici REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 e 3001024.
Nel caso in cui, in un singolo studio, un particolare evento si sia verificato con un'incidenza superiore rispetto a quanto osservato attraverso gli altri studi, la tabella riporta l'incidenza più alta.

Gli eventi considerati come almeno potenzialmente correlati a Levosimendan sono riportati per classe di organi e frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( ≥ 1/10), comune ( ≥ 1/100, < 1/10).

Riassunto delle reazioni avverse
Studio Clinico SURVIVE, Programma REVIVE e combinazione degli studi clinici LIDO/RUSSLAN/300105/3001024.

Reazioni avverse post-marketing:
Durante l'esperienza post-marketing, e stata riportata fibrillazione ventricolare in pazienti in trattamento con levosimendan.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Dosi eccessive di Levosimendan infusione possono causare ipotensione e tachicardia. In studi clinici con levosimendan, l'ipotensione e stata trattata con successo mediante l'uso di sostanze vasopressorie (per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o adrenalina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia). La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento cardiaco può limitare la risposta al levosimendan e può essere trattata con liquidi per via parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a 0,4 mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore alle 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al prolungamento dell'intervallo QTc. In caso di un sovradosaggio di levosimendan, si devono effettuare: un monitoraggio ECG continuo, ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di levosimendan induce l'aumento di concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo che può comportare un potenziamento e prolungamento dell'effetto sulla frequenza cardiaca richiedendo una conseguente estensione del periodo di osservazione.

2 anni per il prodotto non aperto.

Dopo diluizione 
La stabilita chimica e fisica durante l'uso e stata dimostrata per 48 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utente.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Povidone K-12 (E1201)
Acido citrico (E330)
Etanolo anidro (E1510)