Levosimendan Accord

Levosimendan Accord è indicato nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico grave, in fase di instabilità acuta (ADHF) e laddove la terapia convenzionale non sia sufficiente, e in casi dove il supporto di un farmaco inotropo sia considerato appropriato (vedere paragrafo 5.1).

Levosimendan Accord è indicato negli adulti.

Levosimendan Accord è solo per uso ospedaliero. Deve essere somministrato in ambiente ospedaliero dove siano disponibili adeguate apparecchiature di monitoraggio ed esperienza nell'uso di agenti inotropi.

La dose e la durata della terapia vanno individualizzate a seconda delle condizioni cliniche del paziente e della risposta al farmaco.

Il trattamento deve iniziare con un'infusione in bolo di 6-12 mcg/kg somministrati nell'arco di 10 minuti, seguiti da un'infusione continua di 0,1 mcg/kg/min (vedere paragrafo 5.1). L'infusione in bolo più bassa di 6 microgrammi/kg è raccomandata per pazienti che all'inizio dell'infusione sono in concomitante trattamento con vasodilatatori o con inotropi per via endovenosa o con entrambi. Dosi di carico più elevate, entro questo range, produrranno una risposta emodinamica maggiore ma possono essere associate con un aumento transitorio dell'incidenza di reazioni avverse. La risposta del paziente va valutata durante la dose di carico o entro 30, 60 minuti da un adattamento del dosaggio e in base alla risposta clinica. Se questa appare eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di infusione può essere diminuita fino a 0,05 mcg/kg/min. o interrotta (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale viene tollerata e si richiede un aumento dell'effetto emodinamico si può aumentare la velocità di infusione a 0,2 mcg/kg/min.

La durata dell'infusione raccomandata nei pazienti con scompenso cardiaco cronico grave in fase di insufficienza acuta è di 24 ore. Non sono stati osservati fenomeni di tolleranza o di rimbalzo dopo l'interruzione dell'infusione con Levosimendan Accord. Gli effetti emodinamici del farmaco persistono per almeno 24 ore e possono essere notati fino a 9 giorni dopo l'interruzione di un'infusione di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

L'esperienza su somministrazioni ripetute di levosimendan è limitata. L'esperienza sull'uso concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Nel programma REVIVE, è stata somministrata una dose di carico minore (6 microgrammi/kg) con una infusione di base concomitante di agenti vasoattivi (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

Come da corrente pratica medica, durante il trattamento, si devono monitorare l'ECG, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca e va misurata la produzione di urina. Si raccomanda il monitoraggio di questi parametri per almeno 3 giorni dopo la fine dell'infusione o finchè il paziente sia clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio per almeno 5 giorni in pazienti con compromissione epatica o renale da lieve a moderata.

Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Levosimendan Accord va usato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Levosimendan Accord non deve essere usato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/minuto) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Levosimendan Accord va usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, sebbene in questi pazienti non appare essere necessario alcun aggiustamento posologico. Levosimendan Accord non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Levosimendan Accord non deve essere somministrato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Levosimendan Accord deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).

L'infusione è solo per uso endovenoso e può essere somministrata per via periferica o centrale.

La tabella 1 fornisce dati dettagliati, relativamente alla velocità di infusione sia per le dosi in bolo che per quelle di mantenimento di una preparazione da 0,05 mg/ml di Levosimendan Accord per infusione:

Tabella 1

La tabella 2 fornisce dati dettagliati, sulla velocità di infusione sia per la dose di carico che per quella di mantenimento di una preparazione di 0,025 mg/ml di Levosimendan Accord per infusione:

Tabella 2

Come effetto emodinamico iniziale si può verificare una diminuzione della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica; pertanto, Levosimendan deve essere usato con cautela in pazienti con valori basali di pressione arteriosa sistolica e diastolica bassi oppure in coloro i quali sono a rischio di episodi ipotensivi. Per questi pazienti sono raccomandati regimi posologici più conservativi. I medici devono adattare la posologia e la durata della terapia alla condizione e alla risposta del paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).

Prima della somministrazione per infusione di levosimendan deve essere corretta l'ipovolemia grave. Se si riscontrano eccessive variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, occorre diminuire la velocità di infusione o interrompere l'infusione stessa.

La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata determinata, tuttavia gli effetti emodinamici, durano generalmente per 7-10 giorni. Ciò è dovuto in parte alla presenza di metaboliti attivi che raggiungono le loro concentrazioni plasmatiche massime circa 48 ore dopo il termine dell'infusione. Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo la fine dell'infusione. Si raccomanda di proseguire il monitoraggio fino a quando la riduzione della pressione arteriosa non ha raggiunto il suo massimo e non inizia a salire nuovamente, e tale monitoraggio può durare più di 5 giorni qualora ci sia qualsiasi segno di continua diminuzione di pressione arteriosa, ma può essere più corto di 5 giorni se il paziente è clinicamente stabile. Può essere necessario un periodo di monitoraggio esteso in pazienti con compromissione epatica o renale da lieve a moderata.

Levosimendan Accord deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Sono disponibili dati limitati relativamente all'eliminazione dei metaboliti attivi in pazienti con funzionalità renale compromessa. La funzione renale compromessa può condurre ad un aumento della concentrazione dei metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).

Levosimendan Accord deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La ridotta funzionalità epatica può condurre ad una esposizione più prolungata ai metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2). L'infusione di Levosimendan Accord può causare una diminuzione delle concentrazioni sieriche di potassio. Pertanto, le basse concentrazioni di potassio sierico devono essere corrette prima della somministrazione di Levosimendan Accord ed il potassio sierico deve essere monitorato durante il trattamento. Come con gli altri farmaci per l'insufficienza cardiaca, le infusioni di Levosimendan Accord possono essere accompagnate da diminuzioni dei livelli di emoglobina ed ematocrito e si deve esercitare cautela nei pazienti con ischemia cardiovascolare e anemia concomitante.

L'infusione di Levosimendan Accord deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia, fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o con aritmie potenzialmente fatali.

L'esperienza sulla somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata. L'esperienza sulla somministrazione concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Si deve valutare per ogni singolo paziente il beneficio ed il rischio.

Levosimendan Accord deve essere utilizzato con cautela e sotto stretto monitoraggio ECG nei pazienti con ischemia coronarica in corso, o lunghi intervalli QTc indipendentemente dalla causa, e quando somministrato contemporaneamente a farmaci che prolungano l'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.9).

Non è stato studiato l'utilizzo di Levosimendan nello shock cardiogeno. Non sono disponibili informazioni sull'uso del Levosimendan Accord nelle seguenti patologie: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura miocardica, tamponamento cardiaco e infarto ventricolare destro.

Levosimendan Accord non deve essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni poiché l'esperienza d'uso in questo gruppo di età è molto limitata (vedere paragrafo 5.2).

È disponibile un'esperienza limitata sull'uso di Levosimendan Accord nello scompenso cardiaco grave in pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Questo medicinale contiene 3925 mg di alcol (etanolo anidro) in ogni flaconcino da 5 ml, che equivale a circa il 98 vol%. La quantità in un flaconcino da 5 ml di questo medicinale equivale a 99,2 ml di birra e 41,3 ml di vino.

Nocivo per chi soffre di alcolismo.

Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattie del fegato o epilessia. La quantità di alcol in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

Poiché questo medicinale viene solitamente somministrato lentamente nell'arco di 24 ore, gli effetti dell'alcol possono essere ridotti.

Come da corrente pratica medica, levosimendan deve essere usato con cautela quando somministrato con altri medicinali vasoattivi per via endovenosa in quanto aumenta il rischio potenziale di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche in pazienti trattati con un'infusione di digossina e l'infusione di Levosimendan Accord. L'infusione di Levosimendan Accord può essere effettuata in pazienti sottoposti a trattamento con beta- bloccanti senza che si verifichi una perdita di efficacia. La somministrazione contemporanea di isosorbide mononitrato e levosimendan in volontari sani ha dato luogo a un potenziamento significativo della risposta dell'ipotensione ortostatica.

Studi in vitro hanno dimostrato che levosimendan inibisce CYP2C8 quindi non si può escludere che il levosimendan possa aumentare l'esposizione di farmaci somministrati in concomitanza e che sono principalmente metabolizzati dal CYP2C8. Pertanto, quando possibile deve essere evitata la co-somministrazione di levosimendan con substrati sensibili del CYP2C8 come loperamide, pioglitazone, repaglinide ed enzalutamide.

Non esistono studi relativi all'infusione di Levosimendan nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, il levosimendan va usato in gravidanza solo nel caso in cui i benefici potenziali per la gestante superino i rischi per il feto.

Le informazioni derivanti dall'utilizzo post-marketing nelle donne che allattano indicano che i metaboliti attivi di levosimendan OR-1896 e OR-1855 sono escreti nel latte materno e sono stati rilevati nel latte per almeno 14 giorni dopo l'inizio dell'infusione di levosimendan di 24 ore. Le donne che ricevono levosimendan non devono allattare al seno al fine di evitare potenziali effetti avversi cardiovascolari nel neonato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Non applicabile.

Durante studi clinici, controllati, versus placebo condotti sull'ADHF (programma REVIVE), il 53% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, ipotensione e cefalea.

Durante uno studio clinico controllato con dobutamina per l'ADHF (SURVIVE), il 18% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, ipotensione, extrasistole ventricolari, tachicardia e cefalea.

La tabella 3 descrive le reazioni avverse osservate nell'1% o più dei pazienti durante gli studi clinici REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 e 3001024. Nel caso in cui, in un singolo studio, un particolare evento si sia verificato con un'incidenza superiore rispetto a quanto osservato attraverso gli altri studi, la tabella riporta l'incidenza più alta.

Gli eventi considerati almeno possibilmente correlati al Levosimendan sono riportati per classe e frequenza per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Tabella 3

Riassunto delle Reazioni avverse

Studio clinico SURVIVE, Programma REVIVE e

combinazione degli studi clinici LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Durante l'esperienza post-marketing, è stata segnalata fibrillazione ventricolare in pazienti in trattamento con levosimendan.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Dosi eccessive di Levosimendan Accord possono causare ipotensione e tachicardia. In studi clinici con levosimendan, l'ipotensione è stata trattata con successo mediante l'uso di sostanze vasopressorie (per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o adrenalina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia). La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento cardiaco può limitare la risposta a

Levosimendan Accord e può essere trattata con liquidi per via parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a 0,4 mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore alle 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al prolungamento dell'intervallo QTc. In caso di un sovradosaggio di Levosimendan Accord, si devono effettuare: un monitoraggio ECG continuo, ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di Levosimendan Accord induce l'aumento di concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo che può comportare un potenziamento e prolungamento dell'effetto sulla frequenza cardiaca richiedendo una conseguente estensione del periodo di osservazione.

30 mesi

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e per 24 ore a 2-8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero andare oltre le 24 ore a una temperatura compresa fra i 2°C e gli 8°C, a meno che la diluizione non si sia effettuata in condizioni asettiche ben controllate e validate. La conservazione ed il periodo per l'uso dopo la diluizione non deve mai eccedere le 24 ore.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Il colore del concentrato può diventare più arancione durante la conservazione, ma ciò non implica una perdita di efficacia: il farmaco può quindi essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata se si seguono le istruzioni per la conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Povidone

Acido citrico

Etanolo, anidro