Posologia
Pazienti adulte ed anziane
La dose consigliata di
Letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane. Nelle pazienti con carcinoma alla mammella avanzato o metastatico, il trattamento con letrozolo deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente.
Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con letrozolo deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima.
Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con
Letrozolo Zentiva deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con
Letrozolo Zentiva deve essere interrotto e deve essere programmato l'intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche.
Popolazione pediatrica
Letrozolo Zentiva non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l'efficacia di
Letrozolo Zentiva nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni di età non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Danno renale
Non è richiesta alcuna modifica della dose di
Letrozolo Zentiva per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiori a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesta alcuna modifica della dose di
Letrozolo Zentiva per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Letrozolo Zentiva deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo.
Una dose dimenticata deve essere assunta non appena il paziente si ricorda. Tuttavia, se è quasi ora della dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata deve essere saltata e il paziente deve tornare al suo programma di dosaggio regolare. Le dosi non devono essere raddoppiate poiché con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg è stata osservata una sovra-proporzionalità nell'esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2).
Stato menopausale
In pazienti dove lo stato postmenopausale non è chiaro, prima di iniziare il trattamento con
Letrozolo devono essere misurati l'ormone luteinizzante (LH), l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o l'estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere
Letrozolo Zentiva.
Danno renale
Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di letrozolo.
Compromissione della funzionalità epatica
In pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale del prodotto erano approssimativamente doppi rispetto ai volontari sani.
Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2).
Effetti sull'osso
Letrozolo è un potente agente nel ridurre il livello di estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell'osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Altre avvertenze
La somministrazione concomitante di
Letrozolo Zentiva con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l'azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5).
Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L'effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto.
Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all'uso di letrozolo in associazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, oltre al tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l'azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata.
In vitro, il letrozolo inibisce l'isoenzima 2A6 e, moderatamente il 2C19, del citocromo P450 ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidogrel).
Donne in stato perimenopausale o bambine in età potenzialmente fertile
Letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato postmenopausale all'inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.
Gravidanza
Sulla base dei dati sull'uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui),
Letrozolo Zentiva può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione 4.3 e 5.3).
Allattamento
Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Letrozolo è controindicato durante l'allattamento (vedere sezione 4.3).
Fertilità
L'azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l'inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l'inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l'ovulazione.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le frequenze delle reazioni avverse per
Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.
Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l'80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento.
Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea.
Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1.
Le seguenti reazioni avverse da farmaco, riportate in tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing con letrozolo.
Tabella 1: Reazioni avverse
Le reazioni avverse sono classificate all'interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione di frequenza:
Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
|
MeDRA SOC
|
Reazioni avverse
|
| Infezioni e infestazioni |
|
Non comune:
|
Infezione del tratto urinario
|
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
|
|
Non comune:
|
Dolore tumorale1
|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico
|
|
Non comune:
|
Leucopenia
|
|
Disturbi del sistema immunitario
|
|
Non noto
|
Reazione anafilattica
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
|
Molto comune
|
Ipercolesterolemia
|
|
Comune:
|
Anoressia, appetito aumentato
|
|
Disturbi psichiatrici
|
|
Comune:
|
Depressione
|
|
Non comune:
|
Ansia (incluso nervosismo), irritabilità
|
|
Patologie del sistema nervoso
|
|
Comune:
|
Cefalea, capogiri
|
|
Non comune:
|
Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia (incluse parestesia e ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale
|
|
Patologie dell'occhio
|
|
Non comune:
|
Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata
|
|
Patologie cardiache
|
| Comune: |
Palpitazioni1 |
|
Non comune:
|
Tachicardia, eventi cardiaci ischemici (incluso evento nuovo o peggioramento dell'angina, angina che richiede intervento chirurgico, infarto miocardico e ischemia miocardica)
|
|
Patologie vascolari
|
|
Molto comune:
|
Vampate di calore
|
|
Comune:
|
Ipertensione
|
|
Non comune:
|
Tromboflebite (incluse tromboflebite delle vene superficiali e profonde)
|
|
Raro:
|
Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
|
|
Non comune:
|
Dispnea, tosse
|
|
Patologie gastrointestinali
|
|
Comune:
|
Nausea, dispepsia1, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito
|
|
Non comune:
|
Stomatiti1, bocca secca
|
|
Patologie epatobiliari
|
|
Non comune:
|
Enzimi epatici aumentati, iperbilirubinemia, ittero
|
|
Non noto:
|
Epatiti
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
|
Molto comune:
|
Aumento della sudorazione
|
|
Comune:
|
Alopecia, eruzione cutanea (inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), pelle secca.
|
|
Non comune:
|
Prurito, orticaria
|
|
Non noto:
|
Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
|
|
Molto comune:
|
Artralgia
|
|
Comune:
|
Mialgia, dolore alle ossa1, osteoporosi, fratture ossee, artrite
|
|
Non noto:
|
Dito a scatto
|
|
Patologie renali e urinarie
|
|
Non comune:
|
Aumento della frequenza urinaria
|
|
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
|
|
Comune:
|
Sanguinamento vaginale,
|
|
Non comune:
|
Secrezioni vaginali, secchezza vaginale, dolore alla mammella
|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
|
|
Molto comune:
|
Affaticamento (incluso astenia, malessere)
|
|
Comune:
|
Edema periferico, dolore toracico
|
|
Non comune:
|
Edema generalizzato, secchezza della mucosa, sete, piressia
|
|
Esami diagnostici
|
|
Comune:
|
Aumento di peso
|
|
Non comune:
|
Perdita di peso
|
1 Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica
Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo-tamoxifene in trattamento sequenziale:
Tabella 2: Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative
|
|
letrozolo,
N=2448
|
tasso di incidenza |
Tamoxifene,
Tasso di incidenza
N=2447
|
|
|
Durante il trattamento (Mediana 5 anni)
|
Ogni volta dopo randomizzazione (Mediana 8 anni)
|
Durante il trattamento (Mediana 5 anni)
|
Ogni volta dopo randomizzazione (Mediana 8 anni)
|
|
Fratture ossee
|
10,2%
|
(14,7%)
|
7,2%
|
(11,4%)
|
|
Osteoporosi
|
5,1%
|
(5,1%)
|
2,7%
|
(2,7%)
|
|
Eventi tromboembolici
|
2,1%
|
(3,2%)
|
3,6%
|
(4,6%)
|
|
Infarto del miocardio
|
1,0%
|
(1,7%)
|
0,5%
|
(1,1%)
|
|
Iperplasia endometriale /tumore endometriale
|
0,2%
|
(0,4%)
|
2,3%
|
(2,9%)
|
|
Nota: “durante il trattamento“ comprende 30 giorni dopo l'ultima dose. “Ogni volta“ comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l'interruzione del trattamento in studio.
Le differenze erano basate su rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%.
|
Tabella 3: Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenza significative
|
|
letrozolo in monoterapia
N=1535
5 anni
|
letrozolo→tamoxifene
N=1527
2 anni->3 anni
|
Tamoxifene→letrozolo
N=1541
2 anni->3 anni
|
|
Fratture ossee
|
10%
|
7,7%*
|
9,7%
|
|
Disturbi della proliferazione endometriale
|
0,7%
|
3,4%**
|
1,7%**
|
|
Ipercolesterolemia
|
52,5%
|
44,2%*
|
40,8%*
|
|
Vampate
|
37,6%
|
41,7%**
|
43,9%**
|
|
Sanguinamento vaginale
|
6,3%
|
9,6%**
|
12,7%**
|
|
* Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia
Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento
|
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse cardiache
Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%).
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%).
Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento.
Reazioni avverse scheletriche
Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2.
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo
www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
