Leflunomide Aurobindo

La dose di mantenimento raccomandata va da 10 a 20 mg una volta al giorno in funzione della gravità (attività) della malattia.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg di leflunomide una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Normalmente l'effetto terapeutico si manifesta dopo 4-6 settimane di trattamento e può ulteriormente incrementare entro 4-6 mesi.

Non è previsto alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da insufficienza renale lieve. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Leflunomide non è raccomandata nei pazienti di età inferiore ai 18 anni poiché l'efficacia e la sicurezza nell'artrite reumatoide giovanile (ARJ) non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Le compresse di leflunomide sono per uso orale. Le compresse devono essere assunte intere con una sufficiente quantità di liquido. Il grado di assorbimento della leflunomide non è influenzato dall'assunzione di cibo.

Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6.

Rari casi di grave danno epatico, inclusi casi con esito letale, sono stati riportati in corso di trattamento con leflunomide. La maggior parte di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale che le raccomandazioni sul monitoraggio siano attentamente seguite.

I livelli di ALT (SGPT) devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.

Per aumenti dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose da 20 a 10 mg e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale. Se l'aumento dei livelli di ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore al normale persiste o se l'aumento è maggiore di 3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout. Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati.

Data la possibilità di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di evitare il consumo di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide.

Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide è controindicato in pazienti con grave ipoproteinemia o compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

Unitamente ai livelli di ALT, deve essere eseguito un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, prima dell'inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.

Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia e/o trombocitopenia, come pure nei pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell'attività del midollo osseo, il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si deve prendere in considerazione un washout (vedere sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726.

In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi leflunomide e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout di leflunomide.

L'uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l'azatioprina ed altri immunosoppressori compresi gli inibitori del TNF-alfa non è stato ancora adeguatamente studiato in studi clinici randomizzati (ad eccezione del metotrexato, vedere paragrafo 4.5). Non si conosce il rischio associato ad una terapia in associazione, in particolare per un trattamento a lungo termine. Poiché tale terapia può causare tossicità additiva o anche sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), l'associazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexato) non è consigliabile.

La somministrazione concomitante di teriflunomide con leflunomide non è raccomandata, poiché leflunomide è il composto precursore di teriflunomide.

Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l'inizio di un trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/beneficio e si raccomanda un monitoraggio molto stretto nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento.

In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa.

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) nei pazienti in terapia con leflunomide. Non appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni così gravi, devono essere sospesi leflunomide ed altri trattamenti potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo è essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide è controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3).

Dopo l'uso di leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi. L'interruzione del trattamento può essere presa in considerazione in relazione alla malattia e all'anamnesi del paziente.

Nei pazienti, durante la terapia con leflunomide, si possono verificare ulcere cutanee. Nel caso in cui si sospetti che l'ulcera cutanea sia associata a leflunomide o se le ulcere cutanee persistono nonostante una terapia appropriata, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con leflunomide e una procedura completa di washout. La decisione di riprendere la leflunomide a seguito di ulcere cutanee, si deve basare sul giudizio clinico di un'adeguata guarigione della ferita.

È noto che i medicinali con proprietà immunosoppressive - come leflunomide - possono rendere i pazienti più a rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche. Le infezioni possono essere più gravi in natura e per tale motivo richiedono un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, può rendersi necessaria l'interruzione del trattamento con leflunomide e l'attuazione di una procedura di washout del prodotto come descritto sotto.

Sono stati riportati rari casi di Leucoencefalopatia Multiforme Progressiva (PML) in pazienti che assumono leflunomide in concomitanza ad altri immunosoppressori.

Prima di iniziare il trattamento, in accordo alle raccomandazioni locali, bisogna valutare la tubercolosi attiva o inattiva (“latente”) in tutti i pazienti. Ciò può includere l'anamnesi, un possibile precedente contatto con la tubercolosi e/o uno screening appropriato come la radiografia polmonare, il test della tubercolina e/o il saggio del rilascio di interferone-gamma, se opportuno. I medici prescrittori devono tenere a mente il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, specialmente nei pazienti che sono gravemente malati o immunocompromessi. I pazienti con precedenti di tubercolosi devono essere attentamente monitorati per la possibile riattivazione dell'infezione.

Malattia polmonare interstiziale nonché rari casi di ipertensione polmonare sono stati riferiti durante il trattamento con leflunomide (vedere paragrafo 4.8). Il rischio che queste reazioni si verifichino può aumentare in soggetti con un'anamnesi di malattia polmonare interstiziale. La malattia polmonare interstiziale è una patologia potenzialmente fatale, che può manifestarsi in maniera acuta durante la terapia. La presenza di sintomi polmonari come tosse e dispnea può giustificare, se del caso, l'interruzione della terapia e l'avvio di ulteriori indagini.

In pazienti che ricevono leflunomide sono stati segnalati casi di neuropatia periferica. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l'interruzione di leflunomide. Tuttavia c'è stata un'ampia variabilità nel decorso clinico, cioè in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Un'età superiore ai 60 anni, farmaci neurotossici concomitanti e il diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che riceve leflunomide sviluppa neuropatia periferica, bisogna considerare l'interruzione della terapia di leflunomide ed effettuare la procedura di eliminazione del farmaco (vedere paragrafo 4.4).

La colite, inclusa la colite microscopica, è stata segnalata in pazienti trattati con leflunomide. Nei pazienti in trattamento con leflunomide che presentino diarrea cronica inspiegabile devono essere eseguite le procedure diagnostiche appropriate.

La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio della terapia con leflunomide e successivamente in modo periodico.

I pazienti di sesso maschile devono essere informati sulla possibile tossicità fetale maschio-mediata. Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile.

Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Tuttavia, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio. Per ridurre al minimo qualsiasi possibilità di rischio, il paziente che intende diventare padre deve sospendere l'assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.

Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo misurata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.

Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è solitamente di 11 giorni. La durata può subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio.

La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Di conseguenza deve essere messa in questione la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all'albumina.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Leflunomide Aurobindo compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

In uno studio effettuato su un numero ridotto di pazienti (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/giorno) è stata associata a quella di metotrexato (10-25 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici è risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i prodotti medicinali (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di più di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l'assunzione di entrambi i prodotti medicinali (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi).

Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/die) ed il metotrexato (10-25 mg/settimana).

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia, non sono consigliate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomide quando si vogliono somministrare vaccini vivi attenuati, dopo avere interrotto leflunomide.

Ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In uno studio di farmacologia clinica (vedere oltre) con A771726 è stata osservata un'interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell'International Normalised Ratio (INR).

Nei pazienti che stanno già assumendo farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi questa somministrazione di può essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide.

Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche paragrafo 5). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726.

Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio di interazione in vivo con leflunomide e cimetidina (sostanza che inibisce debolmente e in modo non specifico il citocromo P450 (CYP)) ha dimostrato l'assenza di un impatto significativo all'esposizione di A771726. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva (AUC). Non è ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto.

In uno studio condotto in donne volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 μg di etinilestradiolo, non è stata osservata riduzione di sorta della attività contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti. È stata osservata con A771726 un'interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali (vedere sotto).

Con A771726 (principale metabolita attivo di leflunomide) sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Poiché non è possibile escludere interazioni farmaco-farmaco similari per leflunomide, alle dosi consigliate, nei pazienti trattati con leflunomide bisogna considerare i seguenti risultati degli studi e raccomandazioni:

Effetto sulla repaglinide (substrato del CYP2C8)

È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore del CYP2C8 in vivo. Quindi, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che usano in concomitanza prodotti medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, poiché possono avere un'esposizione maggiore.

Effetto sulla caffeina (substrato del CYP1A2)

Dosi ripetute di A771726 hanno diminuito le C_max e AUC medie di caffeina (substrato del CYP1A2) del 18%e 55% rispettivamente, suggerendo che A771726 possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Quindi i prodotti medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina e tianizide) devono essere utilizzati con attenzione durante il trattamento, poiché questo può determinare una riduzione dell'efficacia di questi prodotti.

Effetto sui substrati del trasportatore anionico organico 3 (OAT3)

È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di cefaclor (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore dell'OAT3 in vivo. Quindi, si raccomanda attenzione in caso di somministrazione concomitante con substrati di OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Effetto sui substrati di BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) e/o del trasportatore anionico organico polipeptide B1/B3 (OATP1B1/B)

È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726. Tuttavia non c'è stato nessun apparente impatto di questo aumento nell'esposizione plasmatica della rosuvastatina sull'attività dell'HMG-CoA reduttasi. Se utilizzate insieme, la dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Per altri substrati dei BCRP (per esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e degli OATP, specialmente gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (per esempio simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotressato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), la somministrazione concomitante deve essere effettuata con cautela. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di un'eccessiva esposizione ai prodotti medicinali e si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di questi prodotti medicinali.

Effetto sui contraccettivi orali (etinilestradiolo 0,03 mg e levonorgestrel 0,15 mg)

È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC_0-24 medie di etinilestradiolo (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e nelle C_max e AUC_0-24 di levonorgestrel (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte) in seguito a dosi ripetute di A771726. Sebbene per questa interazione non sia previsto un impatto negativo sull'efficacia dei contraccetivi orali, si deve valutare il tipo di trattamento contraccettivo orale.

Effetto sul warfarin (substrato del CYP2C9)

Dosi ripetute di A771726 non hanno nessun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, indicando che A771726 non è né un inibitore né un induttore del CYP2C9. Tuttavia è stata osservata una diminuzione del 25% del picco dell'INR (International Normalised Ratio) quando A771726 è stato somministrato contemporaneamente a warfarin, rispetto a warfarin da solo. Quindi nel caso in cui il warfarin sia somministrato in concomitanza si raccomanda un attento follow-up e monitoraggio dell'INR.

Studi condotti nell'animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide.

I risultati di studi sulla fertilità animale non hanno mostrato nessun effetto sulla fertilità maschile e femminile, ma sono stati osservati effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili in studi di tossicità a dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3).

Comune: reazioni allergiche lievi.

Molto raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante.

Comune: incremento dei valori di CPK.

Non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia.

Raro: incremento dei valori di LDH.

Non nota: ipouricemia.

Non comune: ansia.

Comune: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica.

Comune: modesto aumento della pressione arteriosa.

Raro: aumento grave della pressione arteriosa.

Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che può essere fatale.

Non nota: ipertensione polmonare.

Comune: colite, inclusa colite microscopica, come colite linfocitica, colite collagenosica, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale.

Non comune: disturbi del gusto. Molto raro: pancreatite.

Comune: aumento degli indici di funzionalità epatica (transaminasi [specialmente ALT], meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina).

Raro: epatite, ittero/colestasi.

Molto raro: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che possono essere fatali.

Comune: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca.

Non comune: orticaria.

Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Non nota: lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ulcera cutanea.

Comune: tenosinovite.

Non comune: rottura del tendine.

Non nota: insufficienza renale.

Non nota: riduzione marginale (reversibile) della concentrazione spermatica, della conta totale degli spermatozoi e della motilità progressiva rapida.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.