Lamzede

Terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento di manifestazioni non neurologiche in pazienti affetti da alfa-mannosidosi da lieve a moderata. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

La terapia deve essere supervisionata da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da alfa-mannosidosi o nella somministrazione di altre terapie enzimatiche sostitutive (enzyme replacement therapies, ERT) nelle malattie da accumulo lisosomiale. Lamzede deve essere somministrato da un operatore sanitario capace di gestire la ERT e le emergenze mediche.

Il regime posologico raccomandato è 1 mg/kg di peso corporeo, somministrato una volta alla settimana tramite infusione endovenosa a velocità controllata.

Gli effetti del trattamento con Velmanase Alfa vanno periodicamente valutati e va considerata l'interruzione del trattamento nei casi in cui non si osservino benefici evidenti.

Non ci sono dati disponibili e non è descritto un uso specifico nei pazienti anziani.

Nei pazienti con compromissione renale o epatica, non è necessario alcun adattamento della dose.

Nella popolazione pediatrica, non è necessario alcun adattamento della dose.

Solo per uso endovenoso per infusione.

La soluzione ricostituita deve essere limpida. Non usare se si osservano particelle opache o in caso di alterazione del colore (vedere paragrafo 6.6).

La soluzione ricostituita di Lamzede deve essere somministrata tramite un set per infusione dotato di una pompa e di un filtro in linea a basso legame proteico da 0,22 µm. La durata dell'infusione deve essere calcolata su base individuale, considerando una velocità massima d'infusione di 25 mL/h per il controllo del carico proteico. La durata minima dell'infusione deve essere di 50 minuti. Una velocità d'infusione più bassa può essere prescritta quando clinicamente appropriato secondo il giudizio del medico, ad es., all'inizio del trattamento o in caso di precedenti reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR).

Per il calcolo della velocità d'infusione e del tempo d'infusione, sulla base del peso corporeo, vedere la tabella nel paragrafo 6.6.

Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per le IRR per almeno un'ora dopo l'infusione, a seconda delle condizioni cliniche e del giudizio del medico. Per ulteriori istruzioni, vedere paragrafo 4.4.

Per i pazienti che tollerano bene le infusioni, è possibile prendere in considerazione la somministrazione delle infusioni di Lamzede a domicilio. La decisione di passare alla somministrazione domiciliare delle infusioni deve essere presa in seguito a valutazione e raccomandazione da parte del medico curante. I pazienti che manifestano reazioni correlate all'infusione, incluse reazioni di ipersensibilità o reazioni anafilattiche, durante l'infusione a domicilio devono immediatamente ridurre la velocità d'infusione o interrompere il processo d'infusione, in base alla severità della reazione, e rivolgersi a un operatore sanitario. La dose e la velocità d'infusione in caso di somministrazione domiciliare dovranno essere le stesse utilizzate nel contesto ospedaliero e potranno essere modificate solo sotto la supervisione di un operatore sanitario e del medico curante.

Prima di avviare la somministrazione domiciliare delle infusioni, il medico curante e/o l'infermiere dovranno impartire un addestramento adeguato al paziente e/o alla persona che se ne prende cura.

Severa reazione allergica al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Poiché l'accumulo e i danni d'organo progrediscono con il tempo, è più difficile riparare i danni con il trattamento o evidenziare miglioramenti. Come con altre terapie enzimatiche sostitutive, Velmanase Alfa non attraversa la barriera ematoencefalica. Il medico curante deve tenere presente che la somministrazione di velmanase alfa non ha effetti sulle complicanze irreversibili (cioè deformità scheletriche, disostosi multipla, manifestazioni neurologiche e danneggiamento della funzione cognitiva).

Nei pazienti arruolati negli studi clinici sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Durante la somministrazione di velmanase alfa deve essere prontamente disponibile un adeguato supporto medico. Qualora si manifestino severe reazioni allergiche o di tipo anafilattico, si raccomanda l'interruzione immediata della somministrazione di velmanase alfa; devono essere inoltre adottate le usuali misure mediche standard per il trattamento d'emergenza.

La somministrazione di velmanase alfa può indurre una IRR, compresa una reazione anafilattoide (vedere paragrafo 4.8). Le IRR osservate negli studi clinici con velmanase alfa erano caratterizzate da un rapido esordio dei sintomi ed erano di severità da lieve a moderata.

Il trattamento delle IRR deve basarsi sulla severità della reazione e comprende la riduzione della velocità d'infusione, il trattamento con medicinali quali antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi e/o l'interruzione e la ripresa del trattamento aumentando il tempo d'infusione. Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire ulteriori reazioni nei casi in cui si renda necessario un trattamento sintomatico. Durante gli studi clinici, prima dell'infusione di velmanase alfa, la maggior parte dei pazienti non ha ricevuto alcuna premedicazione di routine.

Qualora si manifestino sintomi quali angioedema (tumefazione di lingua o gola), ostruzione delle vie respiratorie superiori o ipotensione durante o immediatamente dopo l'infusione, deve essere sospettata anafilassi o reazione anafilattoide. In tal caso deve essere considerato appropriato un trattamento con un antistaminico e corticosteroidi. Nei casi più severi vanno adottate le usuali misure mediche standard per il trattamento d'emergenza.

I pazienti vanno tenuti sotto osservazione per le IRR per un'ora o più, dopo l'infusione, secondo il giudizio del medico curante.

Gli anticorpi possono svolgere un ruolo nelle reazioni correlate al trattamento osservate con l'uso di velmanase alfa. In caso di comparsa di IRR severe o mancanza o perdita dell'effetto terapeutico, per una ulteriore valutazione della correlazione, i pazienti devono essere sottoposti a test per la presenza di anticorpi anti-velmanase alfa. Se le condizioni del paziente peggiorano durante la ERT, deve essere considerata l'interruzione definitiva del trattamento.

Esiste un rischio di immunogenicità.

Negli studi clinici esplorativi e studi registrativi in qualsiasi momento del trattamento, 8 pazienti su 33 (24%) hanno sviluppato anticorpi della classe IgG diretti contro velmanase alfa.

In uno studio clinico pediatrico condotto in pazienti di età inferiore a 6 anni, 4 pazienti su 5 (80%) hanno sviluppato anticorpi della classe IgG diretti contro velmanase alfa. In questo studio, il test di immunogenicità è stato eseguito con un metodo diverso e più sensibile e, pertanto, l'incidenza di pazienti che hanno sviluppato anticorpi della classe IgG diretti contro velmanase alfa è risultata più alta ma non paragonabile ai dati ricavati dagli studi precedenti.

Non è stata riscontrata alcuna chiara correlazione tra i titoli anticorpali (livello di anticorpi IgG anti-velmanase alfa) e la riduzione dell'efficacia o la comparsa di anafilassi o di altre reazioni di ipersensibilità.

Lo sviluppo di anticorpi non ha mostrato di modificare l'efficacia o la sicurezza clinica.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Velmanase Alfa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Poiché velmanase alfa ha lo scopo di normalizzare l'alfa-mannosidasi nei pazienti affetti da alfa-mannosidosi, Lamzede non è raccomandato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con velmanase alfa.

Non è noto se velmanase alfa o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Tuttavia, è considerato minimo l'assorbimento di velmanase alfa eventualmente ingerita con il latte dal bambino allattato al seno e, pertanto, non si prevedono effetti negativi. Lamzede può essere usato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di velmanase alfa sulla fertilità. Gli studi sugli animali non mostrano evidenze di compromissione della fertilità.

Lamzede non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comunemente osservate sono state aumento ponderale (15%), IRR (13%), diarrea (10%), cefalea (7%), artralgia (7%), appetito aumentato (5%) e dolore agli arti (5%).

Queste reazioni avverse sono state per la maggior parte non gravi. Le IRR includono ipersensibilità in 3 pazienti e reazione anafilattoide in 1 paziente. Queste reazioni sono state di intensità da lieve a moderata.

È stato osservato un totale di 4 reazioni avverse gravi (perdita di coscienza in 1 paziente, insufficienza renale acuta in 1 paziente, brividi e ipertermia in 1 paziente). In tutti i casi i pazienti si sono ripresi senza conseguenze.

Le reazioni avverse relative all'esposizione, negli studi clinici, di 38 pazienti trattati con Velmanase Alfa, sono elencate in basso nella tabella 1. Le reazioni avverse sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi e al termine preferito secondo la convenzione MedDRA relativa alla frequenza. All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate in studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzativi e segnalazioni spontanee in pazienti con alfa-mannosidosi trattati con velmanase alfa 

⁽¹⁾ Termini preferiti considerate IRR, come descritto nel paragrafo in basso

⁽²⁾ Reazione avversa selezionata, come descritto nel paragrafo in basso

Negli studi clinici, IRR (comprendenti ipersensibilità, cianosi, nausea, vomito, piressia, brividi, sensazione di calore, malessere, orticaria, reazione anafilattoide e iperidrosi), sono state osservate nel 13% dei pazienti (5 pazienti su 38). Tutte erano di severità lieve o moderata e 2 sono state segnalate come reazione avversa grave (vedere paragrafo 5.1). Tutti i pazienti che hanno manifestato IRR non hanno presentato conseguenze.

Negli studi clinici, un paziente ha manifestato una insufficienza renale acuta probabilmente correlata al trattamento dello studio. L'insufficienza renale acuta era di severità moderata, ha reso necessaria un'interruzione temporanea del trattamento in studio e si è risolta completamente entro 3 mesi. È stato osservato un trattamento concomitante a lungo termine con dosi elevate di ibuprofene durante la comparsa dell'evento.

In un paziente è stato segnalato un episodio di perdita di coscienza durante il trattamento nel corso degli studi clinici. L'evento si è verificato 8 giorni dopo l'ultima infusione, dopo 14 mesi di trattamento. Nonostante il lungo intervallo di tempo trascorso tra l'ultima infusione e l'insorgenza dell'evento, non è stato possibile escludere una correlazione con il farmaco in studio. Il paziente si è ristabilito dopo pochi secondi ed è stato trasportato in ospedale, dove gli è stata somministrata una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) ed è stato dimesso dopo un periodo di osservazione di 6 ore. Il paziente ha proseguito lo studio senza modifiche del livello di dose.

Non sono stati segnalati altri episodi di perdita di coscienza correlati, né in ambito clinico, né in ambito commerciale.

Un totale di 5 pazienti di età inferiore a 6 anni con alfa-mannosidosi ha ricevuto velmanase alfa in uno studio clinico. Il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli studi precedenti e paragonabile per frequenza, tipo e severità degli eventi avversi.

Il profilo di sicurezza di velmanase alfa negli studi clinici che hanno coinvolto bambini e adolescenti è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti. Complessivamente, negli studi clinici, il 58% dei pazienti (19 su 33) con alfa-mannosidosi che hanno ricevuto velmanase alfa, aveva, all'inizio dello studio, un'età compresa tra 6 e 17 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcuna esperienza relativa al sovradosaggio di Velmanase Alfa. Negli studi clinici, la dose massima di velmanase alfa è stata di una somministrazione singola di 100 unità/kg (corrispondente a circa 3,2 mg/kg). Durante l'infusione di questa dose più elevata, in un paziente è stata osservata febbre di intensità lieve e di breve durata (5 ore). Non è stato effettuato alcun trattamento.

Per il trattamento delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

3 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C – 8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, che normalmente non superano le 24 ore a 2 °C - 8 °C.

Conservare e trasportare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Sodio fosfato dibasico diidrato

Sodio fosfato monobasico diidrato

Mannitolo (E 421)

Glicina