Lamotrigina EG

Lamotrigina EG non è indicato per il trattamento acuto degli episodi maniacali o depressivi.

Se la dose calcolata di Lamotrigina (ad esempio nel trattamento di bambini con epilessia o pazienti con insufficienza epatica) non equivale a compresse intere, la dose che deve essere somministrata è uguale al numero più basso di compresse intere.

Quando viene ripresa la terapia con lamotrigina in pazienti che per qualunque motivo l'avevano interrotta, il medico deve valutare la necessità di utilizzare una titolazione posologica ad incrementi successivi per raggiungere la dose di mantenimento, dal momento che il rischio di eruzione cutanea grave è associato alla somministrazione di elevate dosi iniziali ed al superamento della posologia prevista dalla titolazione raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Più ampio è l'intervallo di tempo dalla dose precedente, maggiormente va considerato l'utilizzo della titolazione posologica ad incrementi successivi per raggiungere la dose di mantenimento. Quando l'intervallo dall'interruzione della somministrazione di lamotrigina supera le cinque emivite (vedere paragrafo 5.2), generalmente la titolazione della dose di lamotrigina per raggiungere la dose di mantenimento deve seguire lo schema posologico appropriato.

Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa in pazienti che l'avevano interrotta a causa di rash associato ad un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio sia chiaramente superiore al rischio.

Di seguito viene riportata la posologia raccomandata per la titolazione della dose e per la dose di mantenimento negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni (Tabella 1) e nei bambini e negli adolescenti da 2 a 12 anni (Tabella 2). A causa del rischio di eruzione cutanea, non si devono superare le dosi iniziali e le dosi successive per la titolazione (vedere paragrafo 4.4).

Qualora vengano sospesi medicinali antiepilettici assunti in concomitanza o qualora altri medicinali, antiepilettici o meno, vengano aggiunti a regimi di trattamento contenenti lamotrigina, deve essere preso in considerazione l'effetto che ciò può avere sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5).

Regime terapeutico	Settimane 1 + 2	Settimane 3 + 4	Dose di mantenimento usuale
Monoterapia:	25 mg/die (una volta al giorno)	50 mg/die (una volta al giorno)	100 − 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 50-100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. In alcuni pazienti sono stati richiesti 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione a valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante	12.5 mg/die (somministrati come 25 mg a giorni alterni)	25 mg/die (una volta al giorno)	100 − 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 25-50 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir	50 mg/die (una volta al giorno)	100 mg/die (suddivisi in due dosi)	200 - 400 mg/die (suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. In alcuni pazienti sono stati richiesti 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia in associazione SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina	25 mg/die (una volta al giorno)	50 mg/die (una volta al giorno)	100 - 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 50-100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato.

Regime terapeutico	Settimane 1 + 2	Settimane 3 + 4	Dose di mantenimento usuale
Monoterapia delle crisi di assenza tipiche:	0.3 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi)	0.6 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi)	1-15 mg/kg/die (una volta al giorno o in due dosi suddivise) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.6 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale, con una dose di mantenimento massima di 200 mg/die.
Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione con valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante	0.15 mg/kg/die* (una volta al giorno)	0.3 mg/kg/die (una volta al giorno)	1 − 5 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.3 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 200 mg/die
Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir	0.6 mg/kg/die (suddivisi in due dosi)	1.2 mg/kg/die (suddivisi in due dosi)	5 - 15 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 1.2 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 400 mg/die
Terapia in associazione SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina	0.3 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi)	0.6 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi)	1 - 10 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.6 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 200 mg/die
Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. * Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è pari o superiore a 2,5 mg, ma inferiore a 5 mg, la compressa dispersibile da 5 mg di Lamotrigina EG può essere assunta a giorni alterni per le prime due settimane. Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 2,5 mg, Lamotrigina EG non deve essere somministrato.

Per assicurare il mantenimento della dose terapeutica, si deve monitorare il peso del bambino e la dose deve essere rivista in caso di cambiamenti del peso corporeo. È probabile che pazienti da due a sei anni di età richiedano dosi di mantenimento ai limiti superiori della posologia raccomandata.

Se con il trattamento aggiuntivo si raggiunge il controllo dell'epilessia, i medicinali antiepilettici somministrati in concomitanza possono essere sospesi ed i pazienti possono continuare il trattamento con lamotrigina in monoterapia.

Si deve tenere in considerazione che con la dose da 5 mg delle compresse dispersibili di Lamotrigina EG attualmente disponibile, non è possibile iniziare in modo accurato la terapia con lamotrigina utilizzando le linee guida per le dosi raccomandate nei pazienti pediatrici con peso inferiore ai 17 kg.

Vi sono dati limitati sull'efficacia e la sicurezza di lamotrigina come terapia aggiuntiva delle crisi parziali nei bambini di età da 1 mese a 2 anni (vedere paragrafo 4.4). Non vi sono dati in bambini al di sotto di 1 mese di età. Pertanto l'uso di Lamotrigina EG non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai due anni. Se, in base alla necessità clinica, viene comunque presa la decisione del trattamento, vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2.

Nelle tabelle di seguito viene riportata la posologia raccomandata per la titolazione della dose e per la dose di mantenimento negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni. Il regime posologico di transizione comporta l'incremento della dose di lamotrigina fino al livello di mantenimento da raggiungere nell'arco di sei settimane (vedere Tabella 3), raggiunto il quale, se clinicamente indicato, altri medicinali psicotropi e/o antiepilettici possono essere sospesi (vedere Tabella 4). Gli aggiustamenti posologici a seguito dell'aggiunta di altri medicinali psicotropi e/o antiepilettici sono anche indicati di seguito (Tabella 5). A causa del rischio di eruzione cutanea, non si devono superare le dosi iniziali e le dosi successive per la titolazione (vedere paragrafo 4.4).

Regime terapeutico	Settimane 1 + 2	Settimane 3 + 4	Settimana 5	Dose di stabilizzazione da raggiungere (Settimana 6) *
Monoterapia con lamotrigina OPPURE terapia aggiuntiva SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina	25 mg/die (una volta al giorno)	50 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi)	100 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi)	200 mg/die - dose usuale da raggiungere per una risposta ottimale (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Negli studi clinici sono state usate dosi comprese nel range 100-400 mg/die
Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione a valproato indipendentemente da qualsiasi altro trattamento concomitante	12.5 mg/die (somministrati come 25 mg a giorni alterni)	25 mg/die (una volta al giorno)	50 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi)	100 mg/die - dose usuale da raggiungere per una risposta ottimale (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Una dose massima di 200 mg/die può essere usata in base alla risposta clinica
Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir	50 mg/die (una volta al giorno)	100 mg/die (suddivisi in due dosi)	200 mg/die (suddivisi in due dosi)	300 mg/die alla settimana 6, se necessario aumentando fino alla usuale dose da raggiungere pari a 400 mg/die alla settimana 7, per ottenere la risposta ottimale (suddivisi in due dosi)
Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato.

*La dose di stabilizzazione da raggiungere varierà a seconda della risposta clinica.

Una volta che la dose giornaliera di mantenimento della stabilizzazione è stata raggiunta, gli altri medicinali possono essere sospesi come descritto di seguito.

Regime terapeutico		Attuale dose di stabilizzazione di lamotrigina (prima della sospensione)	Settimana 1 (inizio della sospensione)	Settimana 2	Settimana 3 in poi*
Sospensione di valproato (inibitore della glucuronazione di lamotrigina - vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina:
Quando valproato viene sospeso, raddoppiare la dose di stabilizzazione, senza superare un incremento di più di 100 mg a settimana		100 mg/die	200 mg/die	Mantenere questa dose (200 mg/die) (suddivisi in due dosi)
		200 mg/die	300 mg/die	400 mg/die	Mantenere questa dose (400 mg/die)
Sospensione di induttori della glucuronazione di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina:
Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono sospesi i seguenti medicinali: Fenitoina Carbamazepina fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir		400 mg/die	400 mg/die	300 mg/die	200 mg/die
		300 mg/die	300 mg/die	225 mg/die	150 mg/die
		200 mg/die	200 mg/die	150 mg/die	100 mg/die
Sospensione di medicinali che NON inibiscono o inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono sospesi altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina	Mantenere la preesistente dose di stabilizzazione raggiunta (200 mg/die; in due dosi suddivise) (range 100-400 mg/die)
Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), lo schema posologico raccomandato per lamotrigina è di mantenere inizialmente la dose attuale e aggiustare il trattamento di lamotrigina in base alla risposta clinica.

* La dose può essere aumentata a 400 mg/die se necessario

Non vi sono esperienze cliniche nell'aggiustamento posologico di lamotrigina a seguito dell'aggiunta di altri medicinali. Tuttavia, sulla base degli studi di interazione con altri medicinali, si possono fare le seguenti raccomandazioni:

Regime terapeutico	Attuale dose di stabilizzazione di lamotrigina (prima della sospensione)	Settimana 1 (inizio dell'aggiunta)	Settimana 2	Settimana 3 in poi
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronazione di lamotrigina - vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina:
Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione con valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante	200 mg/die	100 mg/die	Mantenere questa dose (100 mg/die)
	300 mg/die	150 mg/die	Mantenere questa dose (150 mg/die)
	400 mg/die	200 mg/die	Mantenere questa dose (200 mg/die)
Aggiunta di medicinali induttori della glucuronazione della lamotrigina in pazienti che NON assumono valproato (vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina:
Questo regime di dosaggio deve essere usato quando i seguenti medicinali sono aggiunti, senza valproato: Fenitoina Carbamazepina fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir	200 mg/die	200 mg/die	300 mg/die	400 mg/die
	150 mg/die	150 mg/die	225 mg/die	300 mg/die
	100 mg/die	100 mg/die	150 mg/die	200 mg/die
Aggiunta di medicinali che NON inibiscono o inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5):
Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono aggiunti altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina	Mantenere la dose di stabilizzazione raggiunta in fase di titolazione (200 mg/die; range 100-400 mg/die)
Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato.

Negli studi clinici, in seguito a sospensione improvvisa del trattamento con lamotrigina, non si è verificato un aumento di incidenza, gravità o tipologia di reazioni avverse rispetto a placebo. Pertanto i pazienti possono sospendere l'assunzione di lamotrigina senza una riduzione scalare della dose.

L'uso di lamotrigina non è indicato nei bambini al di sotto dei 18 anni in quanto uno studio randomizzato di “withdrawal” non ha dimostrato un'efficacia significativa e ha mostrato un aumento delle segnalazioni di suicidalità (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

L'uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 microgrammi/150 microgrammi) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina. Dopo la fase di titolazione posologica, possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Durante la settimana senza pillola è stato osservato un aumento dei livelli di lamotrigina di due volte. Non possono essere esclusi eventi avversi dose-dipendenti. Pertanto, si deve prendere in considerazione, come terapia di prima linea, l'uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non ormonali; vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In molti casi sarà necessario aumentare le dosi di mantenimento di lamotrigina fino a due volte (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Si raccomanda che a partire dal momento in cui il contraccettivo ormonale viene assunto, la dose di lamotrigina venga aumentata da 50 a 100 mg/die ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale.

Gli incrementi di dose non devono superare questo valore, a meno che la risposta clinica non consenta l'applicazione di incrementi posologici più consistenti.

Si consideri la misurazione delle concentrazioni sieriche di lamotrigina prima e dopo l'inizio dei contraccettivi ormonali, a conferma del mantenimento delle concentrazioni al basale di lamotrigina. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono un contraccettivo ormonale che include una settimana di sospensione del trattamento ("settimana senza pillola"), il monitoraggio dei livelli sierici di lamotrigina deve essere effettuato durante le 3 settimane di trattamento attivo, ovvero dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo della pillola. Pertanto, si deve prendere in considerazione, come terapia di prima linea, l'uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non ormonali; vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La dose di mantenimento di lamotrigina dovrà essere ridotta nella maggior parte dei casi di ben il 50% (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50-100 mg ogni settimana (in una percentuale che non superi il 25% della dose giornaliera totale alla settimana) per un periodo di 3 settimane, a meno che la risposta clinica non indichi altrimenti. Si consideri la misurazione delle concentrazioni sieriche di lamotrigina prima e dopo la sospensione dei contraccettivi ormonali, a conferma del mantenimento delle concentrazioni al basale di lamotrigina. Nelle donne che vogliono sospendere un contraccettivo ormonale che include una settimana di sospensione del trattamento ("settimana senza pillola"), il monitoraggio dei livelli sierici di lamotrigina deve essere effettuato durante le 3 settimane di trattamento attivo, ovvero dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo della pillola. Campioni per la valutazione dei livelli di lamotrigina dopo la sospensione permanente della pillola anticoncezionale non devono essere raccolti durante la prima settimana dopo l'interruzione della pillola.

La titolazione della dose deve avvenire attenendosi alle normali raccomandazioni posologiche descritte nelle tabelle

Può non essere necessario un adattamento della dose di mantenimento consigliata di lamotrigina.

Non è necessario alcun aggiustamento per l'incremento della dose raccomandata di lamotrigina quando lamotrigina è già in aggiunta alla terapia con atazanavir/ritonavir. Nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e non prendono induttori della glucuronidazione, può essere necessario aumentare la dose di lamotrigina se in aggiunta a atazanavir/ritonavir, o diminuire la dose se la terapia con atazanavir/ritonavir è interrotta. Un monitoraggio della lamotrigina nel plasma deve essere svolto prima e durante le 2 settimane dopo l'inizio o la sospensione della terapia con atazanavir/ritonavir, per vedere se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5).

Non è necessario alcun aggiustamento per l'incremento della dose raccomandata di lamotrigina quando lamotrigina è già in aggiunta alla terapia con lopinavir/ritonavir. Nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e non prendono induttori della glucuronidazione, può essere necessario aumentare la dose di lamotrigina se in aggiunta a lopinavir/ritonavir, o diminuire la dose se la terapia con lopinavir/ritonavir è interrotta. Un monitoraggio della lamotrigina nel plasma deve essere svolto prima e durante le 2 settimane dopo l'inizio o la sospensione della terapia con lopinavir/ritonavir, per vedere se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5).

Non è necessario alcun adattamento della dose rispetto allo schema posologico raccomandato. I parametri farmacocinetici della lamotrigina in questo gruppo di età non differiscono significativamente da quelli di una popolazione adulta giovane (vedere paragrafo 5.2).

Si deve usare cautela quando si somministra Lamotrigina EG a pazienti con insufficienza renale. Per i pazienti con insufficienza renale terminale, le dosi iniziali di lamotrigina devono essere stabilite in base ai medicinali assunti in concomitanza dal paziente; dosi di mantenimento ridotte possono essere efficaci per pazienti con significativa compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La titolazione iniziale e le dosi di mantenimento devono essere in genere ridotte di circa il 50% in pazienti con moderata compromissione della funzione epatica (Child-Pugh grado B) e del 75% nei casi di grave compromissione della funzione epatica (Child-Pugh grado C). Le dosi di titolazione e di mantenimento devono essere regolate in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.2).

Per uso orale

Le compresse dispersibili di Lamotrigina EG possono essere disciolte in una piccola quantità di acqua (almeno sufficiente a coprire l'intera compressa) o deglutite intere con un po' d'acqua.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sono state segnalate reazioni avverse cutanee, che generalmente si sono verificate entro le prime otto settimane dall'inizio del trattamento con Lamotrigina. La maggioranza dei casi di eruzione cutanea sono di lieve entità ed auto-limitanti, tuttavia sono stati anche segnalati casi gravi che hanno richiesto ospedalizzazione e l'interruzione del trattamento con lamotrigina. Questi hanno incluso eruzioni cutanee potenzialmente pericolose per la vita come sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), conosciuta anche come sindrome da ipersensibilità (HSS) (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti adulti arruolati in studi clinici che hanno utilizzato gli schemi posologici di lamotrigina attualmente raccomandati, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 ogni 500 pazienti affetti da epilessia. Circa la metà di questi casi sono stati segnalati come sindrome di Stevens-Johnson (1 su 1.000). Negli studi clinici in pazienti con disturbo bipolare, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa di 1 su 1.000.

Il rischio di eruzioni cutanee gravi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti. I dati disponibili di alcuni studi indicano che l'incidenza di eruzione cutanea associata ad ospedalizzazione in bambini è compresa da 1 su 300 a 1 su 100.

Nei bambini la manifestazione iniziale di una eruzione cutanea può essere scambiata per un'infezione, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di una reazione al trattamento con lamotrigina in bambini che sviluppino sintomi di eruzione cutanea e febbre durante le prime otto settimane di terapia.

Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato con:

Si raccomanda cautela anche quando vengono trattati pazienti con anamnesi di allergia o eruzione cutanea in seguito ad assunzione di altri medicinali antiepilettici, in quanto la frequenza di eruzione cutanea non grave dopo trattamento con lamotrigina è risultata circa tre volte maggiore in questi pazienti rispetto a quelli che non presentavano tale reperto anamnestico.

L'allele HLA-B*1502 in soggetti di origine asiatica (principalmente di origine cinese Han e di origine Thai) ha mostrato associazione con il rischio di sviluppare SJS/TEN a seguito di trattamento con lamotrigina. Se è nota positività per HLA-B*1502 per questi pazienti, l'impiego di lamotrigina deve essere valutato con attenzione.

Tutti i pazienti (adulti e bambini) che manifestano eruzione cutanea devono essere prontamente valutati e lamotrigina sospesa immediatamente, a meno che l'eruzione cutanea sia chiaramente non correlata al trattamento con lamotrigina. Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa nei pazienti che l'avevano interrotta a causa di eruzione cutanea associata a un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio superi chiaramente il rischio. Se il paziente ha sviluppato SJS, TEN o DRESS con l'uso di lamotrigina, in questo paziente il trattamento con lamotrigina non deve in alcun momento essere iniziato di nuovo.

È stata anche segnalata eruzione cutanea nel contesto di DRESS, nota anche come sindrome di ipersensibilità. Questa condizione è associata con un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazione dei parametri ematologici, epatici, renali e meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). La sindrome si presenta con un'ampia gamma di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e all'insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono comunque verificare senza alcuna evidenza di eruzione cutanea. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e lamotrigina sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa.

La meningite asettica è stata in molti casi reversibile con la sospensione del farmaco, ma si è ripresentata in un certo numero di casi con la ri-esposizione alla lamotrigina. La ri-esposizione ha determinato un rapido ritorno dei sintomi che frequentemente sono stati più gravi.

La lamotrigina non deve essere iniziata di nuovo nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di meningite asettica associata al precedente trattamento con lamotrigina.

Sono state riportate inoltre reazioni da fotosensibilità associate all'uso di lamotrigina (vedere paragrafo 4.8). In molti casi, la reazione si è manifestata con una dose elevata (pari a 400 mg o oltre), con un incremento della dose o con un rapido aumento del dosaggio. In caso di sospetta fotosensibilità associata a lamotrigina in un paziente che mostra segni di fotosensibilità (ad esempio un'ampia ustione solare), si deve valutare la sospensione del trattamento. Se il trattamento continuato con lamotrigina è considerato clinicamente giustificato, si deve raccomandare al paziente di evitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV artificiali e di adottare misure di protezione (ad es. l'uso di indumenti protettivi e protezioni solari).

In pazienti che assumevano lamotrigina è stata segnalata HLH (vedere paragrafo 4.8). L'HLH è caratterizzata da segni e sintomi quali febbre, eruzione cutanea, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, citopenia, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia e anomalie della funzione epatica e della coagulazione. I sintomi si verificano generalmente entro 4 settimane dall'inizio del trattamento, l'HLH può essere pericolosa per la vita.

I pazienti devono essere informati dei sintomi associati alla HLH e devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico se manifestano questi sintomi durante la terapia con lamotrigina.

Valuti immediatamente i pazienti che sviluppano questi segni e sintomi e prenda in considerazione una diagnosi di HLH. Lamotrigina deve essere tempestivamente sospesa a meno che possa essere stabilita una diversa eziologia.

In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicida. Una meta-analisi di studi randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto ed i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per lamotrigina.

Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura dei pazienti) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se dovessero emergere segni di ideazione e comportamento suicidari.

Nei pazienti con disturbo bipolare, che assumano o meno medicinali per il disturbo bipolare, incluso lamotrigina, può comparire un peggioramento dei sintomi depressivi e/o la comparsa di propensione al suicidio. Pertanto i pazienti che ricevono lamotrigina per il disturbo bipolare devono essere strettamente controllati per il peggioramento del quadro clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e la propensione al suicidio, soprattutto all'inizio di un ciclo di trattamento o al momento di modifiche posologiche. Alcuni pazienti, quali quelli con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, giovani adulti, e quei pazienti che manifestano un livello significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, possono essere a rischio maggiore di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento.

Si deve prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, inclusa la possibilità di sospendere il medicinale, in pazienti che manifestino peggioramento clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o la comparsa di ideazioni/comportamenti suicidari, soprattutto se questi sintomi sono gravi, ad insorgenza improvvisa, o non erano presenti tra i sintomi iniziali del paziente.

L'uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Una riduzione dei livelli di lamotrigina è stata associata ad una perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la fase di titolazione posologica, in molti casi possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Quando si interrompono i contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può essere dimezzata. Aumenti delle concentrazioni di lamotrigina possono essere associati ad eventi avversi dose-dipendenti. I pazienti devono essere monitorati a questo riguardo.

Nelle donne che non assumono in concomitanza medicinali induttori della glucuronazione della lamotrigina e che assumono un contraccettivo ormonale che prevede una settimana di sospensione del trattamento (ad esempio "settimana senza pillola"), si possono presentare graduali aumenti transitori dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la settimana di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Variazioni dei livelli di lamotrigina di tale entità possono essere associate ad effetti avversi. Pertanto si deve prendere in considerazione, come trattamento di prima linea, l'uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non-ormonali).

L'interazione tra altri contraccettivi orali o trattamenti ormonali sostitutivi e lamotrigina non sono stati studiati, sebbene essi possano influenzare in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina.

Uno studio di interazione su 16 volontari sani ha mostrato che quando lamotrigina ed un contraccettivo ormonale (combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel) sono somministrati in associazione, vi è un modesto aumento della clearance del levonorgestrel e modifiche dei livelli sierici di FSH e LH (vedere paragrafo 4.5). L'impatto di tali modifiche sull'attività ovulatoria ovarica non è noto. Tuttavia non si può escludere la possibilità che tali modifiche comportino una diminuzione della efficacia contraccettiva in alcune pazienti che assumono preparazioni ormonali in concomitanza con lamotrigina. Pertanto le pazienti devono essere avvertite di riferire immediatamente eventuali modificazioni del ciclo mestruale, quali perdite ematiche improvvise.

Poiché la lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi, è possibile una interferenza con il metabolismo dei folati durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.6). Tuttavia, trattamenti prolungati con lamotrigina non hanno evidenziato significativi cambiamenti della concentrazione dell'emoglobina, del volume corpuscolare medio e delle concentrazioni sieriche ed intraeritrocitarie dei folati (trattamenti fino ad un anno) o intraeritrocitarie dei folati (trattamenti fino a 5 anni).

Negli studi in dose singola in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate alterate in maniera significativa. Tuttavia, poiché ci si deve attendere un accumulo del metabolita glucuronide, si raccomanda di usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale.

Lamotrigina EG non deve essere somministrato a pazienti in corso di trattamento con qualsiasi altra preparazione contenente lamotrigina senza prima aver consultato il medico.

Nei pazienti trattati con lamotrigina sono stati riportati anormalità aritmogena ST-T e pattern ECG tipico di Brugada. Sulla base dei risultati in vitro, lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento QRS) e indurre proaritmia a concentrazioni terapeuticamente rilevanti in pazienti con patologie cardiache. Lamotrigina agisce come un debole agente antiaritmico di classe IB con potenziali rischi associati di eventi cardiaci gravi o fatali. L'uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può ulteriormente aumentare i rischi (vedere paragrafo 5.3). A dosi terapeutiche fino a 400 mg/die, lamotrigina non ha rallentato la conduzione ventricolare (allargamento QRS) o causato prolungamento QT in soggetti sani in un approfondito studio QT. L'uso di lamotrigina deve essere valutato attentamente nei pazienti con patologie cardiache strutturali o funzionali clinicamente importanti, come la sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se lamotrigina è clinicamente giustificata in questi pazienti, deve essere valutata la consulenza con un cardiologo prima di iniziare il trattamento con lamotrigina.

Non vi sono dati sull'effetto della lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sugli sviluppi cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini.

Come per altri farmaci antiepilettici, l'improvvisa sospensione di lamotrigina può provocare crisi di rimbalzo. Ad esclusione dei casi in cui sia necessaria una immediata sospensione per motivi di sicurezza (ad esempio eruzione cutanea) la posologia di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente nel giro di due settimane.

Sono segnalati in letteratura casi nei quali crisi convulsive gravi, incluso lo stato di male epilettico, possono portare a rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili si sono verificati in concomitanza con l'utilizzo di lamotrigina.

Può essere osservato un peggioramento clinicamente significativo della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. In pazienti con più di un tipo di crisi, il beneficio osservato nel controllo di un tipo di crisi deve essere valutato in confronto a qualsiasi peggioramento osservato in un altro tipo di crisi.

Le crisi miocloniche possono essere aggravate dalla lamotrigina.

I dati suggeriscono che la risposta ad una associazione contenente induttori enzimatici sia inferiore alla risposta ad una associazione contenente agenti antiepilettici non induttori enzimatici. La causa non è chiara.

Nei bambini che assumono lamotrigina per il trattamento di assenze tipiche, l'efficacia può non essere mantenuta in tutti i pazienti.

Il trattamento con antidepressivi è associato ad un aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario in bambini e adolescenti affetti da disturbi depressivi maggiori ed altri disturbi psichiatrici.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa dispersibile, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.

Le Uridina-5'-difosfo (UDP)-glucuroniltransferasi (UGT) sono state identificate quali enzimi responsabili del metabolismo della lamotrigina. I farmaci che inducono o inibiscono la glucuronazione possono, pertanto, avere effetti sulla clearance apparente della lamotrigina. Induttori forti o moderati dell'enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), che sono noti indurre anche le UGT, possono anche accelerare il metabolismo della lamotrigina. Non vi sono evidenze che lamotrigina causi induzione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450. Lamotrigina può indurre il proprio metabolismo ma l'effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze clinicamente significative.

I farmaci che hanno dimostrato avere un impatto clinicamente rilevante sulla concentrazione della lamotrigina sono elencati in tabella 6. Le indicazioni per il dosaggio specifico per questi farmaci sono fornite nel paragrafo 4.2. Inoltre, la tabella elenca i farmaci che hanno mostrato di non avere effetto o di avere un lieve effetto sulla concentrazione della lamotrigina. Generalmente non è atteso alcun impatto clinico dalla co-somministrazione di questi farmaci. Tuttavia, deve essere prestata attenzione ai pazienti con epilessia particolarmente sensibile a fluttuazioni di concentrazione della lamotrigina.

Medicinali che aumentano la concentrazione della lamotrigina	Medicinali che diminuiscono la concentrazione della lamotrigina	Medicinali che hanno un effetto lieve o assente sulla concentrazione della lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir*	Aripiprazolo
	Carbamazepina	Bupropione
	Combinazione Etinilestradiolo/levonorgestrel*	Felbamato
	Lopinavir/ritonavir	Gabapentin
	Fenobarbital	Lacosamide
	Fenitoina	Levetiracetam
	Primidone	Litio
	Rifampicina	Olanzapina
		Oxcarbazepina
		Paracetamolo
		Perampanel
		Pregabalin
		Topiramato
		Zonisamide

* Per la guida sulla posologia (vedere paragrafo 4.2), inoltre per le donne che assumono contraccettivi ormonali vedere anche “Contraccettivi ormonali” al paragrafo 4.4.

Il valproato inibisce la glucuronazione della lamotrigina riducendo il metabolismo e aumentandone l'emivita media di circa due volte. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con valproato, deve essere utilizzato l'appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2).

Alcuni medicinali antiepilettici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbital ed il primidone) che inducono gli enzimi citocromo P450 inducono anche le UGT e, pertanto, accelerano il metabolismo della lamotrigina. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone, deve essere utilizzato l'appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati segnalati casi di effetti a carico del sistema nervoso centrale, compresi vertigini, atassia, diplopia, visione offuscata e nausea, in pazienti che assumono carbamazepina, in seguito all'introduzione della terapia con lamotrigina. Questi eventi si risolvono di solito con una riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato durante uno studio con lamotrigina ed oxcarbazepina in volontari sani adulti, anche se non è stata studiata la riduzione della dose.

Vi sono segnalazioni in letteratura di riduzione dei livelli di lamotrigina quando lamotrigina era stata somministrata in associazione con oxcarbazepina. Tuttavia, in uno studio prospettico su volontari sani adulti, trattati con 200 mg di lamotrigina e 1200 mg di oxcarbazepina, l'oxcarbazepina non ha modificato il metabolismo della lamotrigina e la lamotrigina non ha modificato il metabolismo della oxcarbazepina. Pertanto nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con oxcarbazepina, deve essere utilizzato il regime terapeutico di lamotrigina in terapia aggiuntiva senza valproato e senza induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio su volontari sani, la somministrazione contemporanea di felbamato (1.200 mg due volte al giorno) e di lamotrigina (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) non ha mostrato di avere effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di lamotrigina.

Sulla base di una analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che ricevevano lamotrigina con o senza gabapentin, gabapentin non ha mostrato di modificare la clearance apparente di lamotrigina.

Le potenziali interazioni farmacologiche tra levetiracetam e lamotrigina sono state definite valutando in studi clinici controllati con placebo le concentrazioni sieriche dei due medicinali. Questi dati indicano che la lamotrigina non influenza la farmacocinetica di levetiracetam e che levetiracetam non influenza la farmacocinetica di lamotrigina.

Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario di lamotrigina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg 3 volte al giorno). Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra lamotrigina e pregabalin.

Il topiramato non ha causato modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina. La somministrazione di lamotrigina ha dato luogo ad un aumento del 15% delle concentrazioni di topiramato.

In uno studio in pazienti con epilessia, la somministrazione concomitante di zonisamide (da 200 a 400 mg al giorno) e di lamotrigina (da 150 a 500 mg al giorno) per 35 giorni non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di lamotrigina.

Le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di lacosamide (200, 400 o 600 mg al giorno) in studi clinici controllati verso placebo in pazienti con crisi convulsive ad esordio parziale.

In un'analisi aggregata dei dati ottenuti da tre sperimentazioni cliniche controllate verso placebo che studiavano perampanel in trattamento aggiuntivo in pazienti con crisi convulsive ad esordio parziale e tonico-cloniche primarie generalizzate, la dose più alta di perampanel valutata (12 mg al giorno) ha incrementato la clearance della creatinina di meno del 10%.

Sebbene siano state riportate modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato alcuna evidenza che lamotrigina influisca sulle concentrazioni plasmatiche di medicinali antiepilettici assunti in concomitanza. Studi in vitro indicano che la lamotrigina non spiazza gli altri medicinali antiepilettici dai siti di legame proteico.

La farmacocinetica del litio, valutata dopo somministrazione due volte al giorno di 2 g di gluconato di litio anidro per sei giorni a 20 soggetti sani, non è risultata alterata dalla somministrazione contemporanea di 100 mg/die di lamotrigina.

Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotrigina in 12 soggetti, il bupropione ha indotto solo un lieve incremento dell'AUC della lamotrigina glucuronide.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto i valori medi di AUC e di C_max di lamotrigina del 24% e del 20% rispettivamente. La lamotrigina alla dose di 200 mg non modifica la farmacocinetica di olanzapina.

Dosi orali multiple di lamotrigina 400 mg al giorno non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di 2 mg di risperidone in 14 volontari sani adulti. A seguito della somministrazione contemporanea di risperidone 2 mg con lamotrigina, 12 volontari su 14 hanno riferito sonnolenza, rispetto ad 1 volontario su 20 con risperidone somministrato da solo, e nessuno con lamotrigina somministrata da sola.

In uno studio su 18 pazienti adulti con disturbo bipolare di tipo I, che ricevevano un regime stabile di lamotrigina (100-400 mg al giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg al giorno alla dose prevista di 30 mg al giorno nel corso di un periodo di 7 giorni ed hanno continuato una volta al giorno per ulteriori 7 giorni. È stata osservata una riduzione media del 10% circa della C_max e della AUC di lamotrigina.

Studi in vitro indicano che la formazione del metabolita primario di lamotrigina, 2-N-glucuronide, è stata minimamente inibita dalla co-incubazione di amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. Questi studi suggeriscono anche che è improbabile che il metabolismo della lamotrigina sia influenzato da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Inoltre, uno studio sul metabolismo del bufuralolo utilizzando preparati di microsomi epatici umani, suggerisce che la lamotrigina non ridurrebbe la clearance di farmaci metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6.

In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione di un contraccettivo orale combinato contenente 30 µg etinilestradiolo/150 µg levonorgestrel ha causato un aumento di circa due volte della clearance orale della lamotrigina, determinando una riduzione dei valori di AUC e di C_max della lamotrigina in media del 52% e del 39%, rispettivamente. Le concentrazioni sieriche di lamotrigina sono aumentate durante la settimana di sospensione del contraccettivo (inclusa la "settimana senza pillola"), con concentrazioni pre-dose alla fine della settimana senza pillola, che erano, in media, circa due volte più elevate rispetto al periodo di assunzione concomitante con il contraccettivo (vedere paragrafo 4.4). Il solo utilizzo di contraccettivi ormonali non rende necessario l'aggiustamento della dose raccomandata nella linea guida per la titolazione, ma, quando si inizia o si interrompe un trattamento con contraccettivi ormonali, in molti casi sarà necessario aumentare o diminuire la dose di mantenimento di lamotrigina (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione allo stato stazionario di 300 mg di lamotrigina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di etinilestradiolo, componente del contraccettivo orale combinato. È stato osservato un modesto aumento della clearance orale dell'altro componente, levonorgestrel, determinando una riduzione dei valori medi di AUC e di C_max di levonorgestrel rispettivamente in media del 19% e del 12%. La misurazione dei livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo durante lo studio ha evidenziato una certa perdita della soppressione dell'attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene la misurazione del progesterone sierico non abbia mostrato alcuna evidenza ormonale di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti. L'impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle modificazioni dei valori di FSH e LH sierici sulla attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti di lamotrigina a dosi diverse da 300 mg/die non sono stati studiati e non sono stati condotti studi con altre preparazioni a base di ormoni femminili.

In uno studio su 10 volontari maschi, la rifampicina ha aumentato la clearance della lamotrigina e ne ha diminuito l'emivita, a causa della induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronazione. Nei pazienti che assumono una terapia concomitante con rifampicina deve essere utilizzato l'appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio in volontari sani, lopinavir/ritonavir hanno approssimativamente dimezzato le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina, probabilmente tramite induzione della glucuronazione. In pazienti che ricevono in concomitanza una terapia con lopinavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio in volontari sani adulti, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) somministrato per 9 giorni ha ridotto l'AUC e la C_max plasmatica di lamotrigina (singola dose da 100 mg) rispettivamente in media del 32% e del 6%. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con atazanavir/ritonavir, deve essere usato l'appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio su volontari sani adulti, 1 g di paracetamolo (quattro volte al giorno) ha ridotto le AUC e C_min plasmatiche di lamotrigina in media del 20% e del 25%, rispettivamente.

Dati provenienti da una valutazione in vitro dimostrano che la lamotrigina, ma non il metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore dell'Organic Transporter 2 (OCT 2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati dimostrano che la lamotrigina è un inibitore in vitro di OCT 2, con un valore di IC₅₀ di 53,8 μM. La somministrazione concomitante di lamotrigina con medicinali escreti per via renale che sono substrati di OCT 2 (ad esempio metformina, gabapentin e vareniclina) può risultare in un aumento dei livelli plasmatici di questi medicinali.

Il significato clinico di ciò non è stato chiaramente definito, tuttavia deve essere prestata attenzione nei pazienti ai quali sono somministrati in concomitanza questi medicinali.

Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica. Il trattamento antiepilettico deve essere rivalutato quando la paziente pianifica una gravidanza. L'improvvisa interruzione della terapia antiepilettica nelle donne in trattamento per epilessia deve essere in ogni caso evitata, in quanto può portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che possono avere gravi conseguenze per la madre e per il nascituro. Deve essere privilegiata la monoterapia ogni volta che sia possibile in quanto una politerapia antiepilettica può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici impiegati in associazione.

Numerosi dati su donne in gravidanza esposte alla lamotrigina in monoterapia durante il primo trimestre di gravidanza (più di 8700) non suggeriscono un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori, inclusa schisi orale. Studi nell'animale hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).

Se la terapia con lamotrigina è considerata necessaria durante la gravidanza si consiglia di somministrare la dose terapeutica più bassa possibile.

La lamotrigina esercita un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolico riduttasi e può pertanto teoricamente portare ad un aumento di rischio di danno embriofetale riducendo i livelli di acido folico. Si può prendere in considerazione l'assunzione di acido folico quando si programma una gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici che si verificano nel corso della gravidanza possono influire sui livelli e/o sull'effetto terapeutico della lamotrigina. Vi sono stati casi di diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la gravidanza, con un potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la nascita i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con il rischio di eventi avversi dose-dipendenti. Pertanto le concentrazioni sieriche di lamotrigina devono essere monitorate prima, durante e dopo la gravidanza, e immediatamente dopo la nascita. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere le concentrazioni sieriche di lamotrigina agli stessi livelli di prima della gravidanza, o adattata in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo la nascita, si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati dose-dipendenti.

È stato segnalato che la lamotrigina passa nel latte materno in concentrazioni altamente variabili, dando luogo a livelli totali di lamotrigina nel bambino fino a circa il 50% di quelli della madre. Pertanto, in alcuni bambini che vengono allattati al seno, le concentrazioni sieriche di lamotrigina possono raggiungere livelli ai quali si manifestano effetti farmacologici.

I potenziali benefici dell'allattamento al seno devono essere valutati in confronto al potenziale rischio di effetti avversi nel bambino. Se una donna decide di allattare al seno mentre è in terapia con lamotrigina, il bambino deve essere monitorato per la comparsa di effetti avversi, quali sedazione, eruzione cutanea e scarso aumento di peso.

Esperimenti condotti su animali non hanno rivelato alcun effetto sulla fertilità dovuto a lamotrigina (vedere paragrafo 5.3).

Poiché la risposta a tutti i medicinali impiegati nella terapia antiepilettica può essere soggetta a variazioni individuali, i pazienti che assumono Lamotrigina per il trattamento dell'epilessia devono consultare il medico in merito alle implicazioni relative alle guida di veicoli e all'epilessia.

Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull'utilizzo di macchinari. Due studi in volontari hanno mostrato che l'effetto della lamotrigina sul coordinamento motorio visivo fine, sui movimenti oculari, sull'oscillazione del corpo e sugli effetti sedativi soggettivi non differisce da quello del placebo. Negli studi clinici condotti con lamotrigina sono stati riscontrati effetti indesiderati di tipo neurologico come vertigini e diplopia. Pertanto i pazienti, prima di guidare veicoli e usare macchinari, devono osservare gli effetti che la terapia con lamotrigina ha su di loro.

Gli effetti indesiderati relativi all'epilessia ed al disturbo bipolare sono basati sui dati disponibili da studi clinici controllati e altre esperienze cliniche e sono elencati nella tabella di seguito. Le categorie di frequenza sono derivate da studi clinici controllati (epilessia in monoterapia (identificata con il simbolo ^†) e disturbo bipolare (identificato con il simbolo ^§)). Quando, tra i dati degli studi clinici in epilessia e disturbo bipolare, le categorie di frequenza differiscono viene riportata la frequenza più cautelativa. Tuttavia quando non sono disponibili dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ottenute da altre esperienze cliniche.

È stata utilizzata la seguente convenzione per la classificazione degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ Le anomalie ematologiche e la linfoadenopatia possono essere associate o meno ad una sindrome di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) / sindrome di ipersensibilità (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e Disturbi del sistema immunitario).

² Eruzione cutanea è stata anche segnalata nel contesto di questa sindrome, nota anche come DRESS. Questa condizione è associata a un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni dei parametri ematologici, epatici e renali. La sindrome si presenta con un'ampia gamma di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e all'insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono comunque verificare senza alcuna evidenza di rash. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e Lamotrigina sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.4).

³ Questi effetti sono stati segnalati durante altre esperienze cliniche.

È stato riportato che lamotrigina può peggiorare i sintomi parkinsoniani in pazienti con preesistente morbo di Parkinson e sono stati segnalati casi isolati di effetti extrapiramidali e di coreoatetosi in pazienti senza questa patologia di base.

⁴ La disfunzione epatica generalmente compare in associazione con reazioni di ipersensibilità, ma sono stati segnalati casi isolati senza segni evidenti di ipersensibilità.

⁵ Negli studi clinici negli adulti, si sono verificate eruzioni cutanee fino all'8-12% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5-6% dei pazienti che assumevano placebo. Le eruzioni cutanee hanno determinato la sospensione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti. L'eruzione cutanea, che generalmente si presenta come maculopapulare, appare generalmente entro otto settimane dall'inizio del trattamento e si risolve con la sospensione di lamotrigina (vedere paragrafo 4.4).

Sono state segnalate eruzioni cutanee gravi, potenzialmente pericolose per la vita, comprese la sindrome di Stevens- Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sebbene nella maggioranza dei pazienti queste reazioni regrediscano con la sospensione del trattamento con lamotrigina, in alcuni casi possono residuare cicatrici permanenti e vi sono stati rari casi associati ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato con:

Vi sono state segnalazioni di riduzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in trattamento a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo con il quale la lamotrigina influisce sul metabolismo osseo non è stato identificato.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

È stata segnalata ingestione acuta di dosi superiori di 10-20 volte rispetto alla dose terapeutica massima che ha incluso casi fatali. Il sovradosaggio ha dato luogo a sintomi comprendenti nistagmo, atassia, alterazione della coscienza, convulsioni da grande male e coma. In pazienti in sovradosaggio sono stati anche osservati allargamento del QRS (ritardo nella conduzione intraventricolare) e prolungamento QT. L'allargamento della durata del QRS a più di 100 msec può essere associata ad una più grave tossicità.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere ospedalizzato e sottoposto ad appropriata terapia di sostegno. Se indicata, deve essere effettuata una terapia finalizzata a ridurre l'assorbimento (carbone attivato). Ulteriori trattamenti devono essere indicati clinicamente, tenendo conto dei potenziali effetti sulla conduzione cardiaca (vedere paragrafo 4.4). L'uso della terapia lipidica endovenosa può essere preso in considerazione per il trattamento della cardiotossicità che risponde in modo insufficiente al bicarbonato di sodio.Non vi è esperienza di trattamento del sovradosaggio con l'emodialisi. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% della Lamotrigina è stato rimosso dal corpo durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere paragrafo 5.2).

5 anni.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Crospovidone

Acesulfame potassico (E950)

Aroma di arancia

Mannitolo (E421)

Silice colloidale anidra

Sodio stearilfumarato