Kimmtrak

KIMMTRAK è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti positivi per l'agente leucocitario umano HLA-A*02:01 con melanoma uveale non resecabile o metastatico.

KIMMTRAK deve essere somministrato sotto la guida e la supervisione di un medico con esperienza nell'uso di agenti antitumorali e preparato a gestire la sindrome da rilascio di citochine in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili apparecchiature complete per la rianimazione. È raccomandato il ricovero ospedaliero almeno in occasione delle prime tre infusioni di KIMMTRAK (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti trattati con KIMMTRAK devono presentare genotipo HLA-A*02:01 determinato tramite un qualsiasi saggio di genotipizzazione HLA validato.

La dose raccomandata di KIMMTRAK è di 20 microgrammi il giorno 1, 30 microgrammi il giorno 8, 68 microgrammi il giorno 15 e, successivamente, 68 microgrammi una volta a settimana (vedere paragrafo 6.6). Il trattamento con KIMMTRAK deve essere continuato fino a quando il paziente ne trae beneficio clinico, e in assenza di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1).

Per minimizzare il rischio di ipotensione associato alla sindrome da rilascio di citochine (CRS),è necessario somministrare fluidi per via endovenosa prima dell'avvio dell'infusione di KIMMTRAK, sulla base della valutazione clinica e dello stato volemico del paziente.

Nei pazienti con insufficienza surrenalica preesistente in terapia di mantenimento con corticosteroidi sistemici, deve essere considerato un aggiustamento della dose di corticosteroidi per gestire il rischio di ipotensione.

Non sono raccomandate riduzioni della dose di KIMMTRAK. Il trattamento con KIMMTRAK deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1 e nella Tabella 2.

In caso di sospetta CRS, i sintomi devono essere identificati e gestiti tempestivamente, secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 1. Vedere Tabella 2 per le linee guida sulla gestione delle reazioni cutanee acute.

* Sulla base dei criteri unificati dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) per l'attribuzione del grado della CRS (Lee et. al 2019).

^a Sulla base dei criteri del National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.03 (NCI CTCAEv4.03).

La sicurezza e l'efficacia di KIMMTRAK nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età ≥65 anni).

Sulla base delle analisi di sicurezza ed efficacia, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la dose per i pazienti con compromissione renale severa a causa della mancanza di dati farmacocinetici; la titolazione nei pazienti con compromissione renale severa deve quindi avvenire con cautela e sotto stretto monitoraggio (vedere paragrafo 5.2).

KIMMTRAK non è stato studiato in pazienti con malattie cardiache significative in anamnesi. I pazienti con malattie cardiache, prolungamento dell'intervallo QT e fattori di rischio di insufficienza cardiaca devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

KIMMTRAK è per uso endovenoso. La durata raccomandata dell'infusione è compresa tra 15 e 20 minuti.

KIMMTRAK richiede la diluizione con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) contenente albumina umana per infusione endovenosa. Ciascun flaconcino di KIMMTRAK è esclusivamente monodose. Non agitare il flaconcino di KIMMTRAK.

Per le istruzioni sulla diluizione e sulla somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

Le prime tre dosi di KIMMTRAK devono essere somministrate in una struttura ospedaliera con monitoraggio notturno degli eventuali segni e sintomi di CRS per almeno 16 ore. I parametri vitali devono essere monitorati prima della somministrazione e almeno ogni 4 ore fino alla risoluzione dei sintomi. Se clinicamente indicato, il monitoraggio dovrà essere più frequente e il ricovero ospedaliero prolungato.

Se i pazienti manifestano ipotensione di grado 3 o 4 durante una qualsiasi delle prime tre infusioni di KIMMTRAK, devono essere monitorati ogni ora per almeno 4 ore in un contesto ambulatoriale per le tre infusioni successive.

Qualora il livello di dose di 68 mcg sia tollerato (vale a dire in assenza di ipotensione di grado ≥2 che necessiti di intervento medico), le dosi successive possono essere somministrate in un contesto di assistenza ambulatoriale adatto. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 60 minuti dopo ogni infusione. Per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento ambulatoriale con KIMMTRAK per almeno 3 mesi senza interruzioni superiori a 2 settimane, il monitoraggio ambulatoriale dopo l'infusione può essere ridotto a un minimo di 30 minuti per le dosi successive.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

La maggior parte dei pazienti ha sviluppato CRS in seguito all'infusione di Tebentafusp. Nella maggior parte dei casi, la diagnosi di CRS è stata formulata in base al riscontro di piressia seguita da ipotensione e, raramente, da ipossia. Altri sintomi osservati frequentemente in associazione alla CRS sono stati brividi, nausea, vomito, stanchezza e cefalea.

Nella maggior parte dei casi, la CRS è insorta lo stesso giorno dell'infusione, con un tempo mediano di risoluzione di 2 giorni. In quasi tutti i casi di CRS è stata osservata piressia e, nei pazienti interessati, l'aumento della temperatura corporea si è verificato generalmente nelle prime 8 ore successive all'infusione di tebentafusp. L'insorgenza di CRS ha determinato raramente (1,2%) l'interruzione definitiva del trattamento.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di CRS per almeno 16 ore dopo le prime tre infusioni di tebentafusp in un contesto ospedaliero che deve disporre di accesso immediato a medicinali e attrezzature per la rianimazione per gestire la CRS. Se si osserva CRS, deve essere tempestivamente avviato un trattamento con cure di supporto che preveda la somministrazione di antipiretici, fluidi per via endovenosa, tocilizumab o corticosteroidi per impedire che la condizione possa evolvere in eventi gravi o potenzialmente letali; il monitoraggio dovrà proseguire fino alla risoluzione.

Alle dosi successive, i pazienti devono essere monitorati attentamente dopo il trattamento al fine di identificare precocemente eventuali segni e sintomi di CRS (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione). I pazienti con comorbilità, tra cui patologie cardiovascolari, possono presentare un rischio maggiore di sequele associate alla CRS.

Il trattamento con tebentafusp non è stato studiato in pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa (vedere paragrafo 5.1). In base alla persistenza e alla gravità della CRS, sarà necessario sospendere o interrompere il trattamento con tebentafusp (vedere paragrafo 4.2, Tabella 1).

In seguito all'infusione di tebentafusp sono state riferite reazioni cutanee acute che possono dipendere dal meccanismo d'azione del medicinale e dall'espressione di gp100 nei melanociti normali della cute. Le reazioni cutanee acute comprendevano principalmente eruzione cutanea, prurito, eritema ed edema cutaneo (vedere paragrafo 4.8).

L'insorgenza di reazioni cutanee acute è generalmente avvenuta in seguito a ciascuna delle prime tre infusioni di tebentafusp. La loro gravità e frequenza sono diminuite nel tempo. La maggior parte dei sintomi si è risolta senza somministrazione di corticosteroidi sistemici e senza sequele a lungo termine.

Le reazioni cutanee acute possono essere gestite con antistaminici e corticosteroidi topici. In caso di sintomi gravi o persistenti, occorre valutare la somministrazione di steroidi per via sistemica. Per gestire i segni e i sintomi delle reazioni cutanee può essere necessario un rinvio temporaneo dei trattamenti successivi con tebentafusp (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2).

Eventi cardiaci come tachicardia sinusale e aritmia sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto un trattamento con tebentafusp (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con disturbi cardiovascolari preesistenti possono presentare un rischio maggiore di sequele associate alla CRS e devono essere monitorati attentamente. I pazienti con segni o sintomi coerenti con eventi cardiaci devono essere valutati e trattati immediatamente. Inoltre, deve essere somministrato un trattamento appropriato per l'eventuale CRS sottostante che funge da fattore scatenante.

Casi di prolungamento dell'intervallo QT sono stati segnalati in seguito al trattamento con tebentafusp (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con tebentafusp deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di o predisposizione al prolungamento dell'intervallo QT e ai pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.

Durante le prime 3 settimane di terapia e successivamente come clinicamente indicato, tutti i pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) prima e dopo il trattamento con tebentafusp. Se l'intervallo QTcF supera 500 msec o aumenta di ≥60 msec rispetto al valore basale, il trattamento con tebentafusp deve essere sospeso e i pazienti devono essere trattati per gli eventuali fattori scatenanti sottostanti, incluse anomalie elettrolitiche. Il trattamento con tebentafusp deve essere ripreso quando l'intervallo QTcF migliora a <500 msec o è <60 msec rispetto al valore basale. In base alla persistenza e alla gravità dell'evento cardiaco e dell'eventuale CRS associata, sarà necessario sospendere o interrompere il trattamento con tebentafusp (vedere paragrafo 4.2, Tabella 1).

Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con tebentafusp e per almeno 1 settimana dopo la somministrazione dell'ultima dose del trattamento con tebentafusp (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione farmacologica con tebentafusp.

L'avvio della terapia con tebentafusp causa un rilascio transitorio di citochine che può comportare una soppressione degli enzimi del CYP450. Il rischio di interazione farmacologica è massimo nelle prime 24 ore successive alle prime tre dosi di tebentafusp in pazienti trattati in concomitanza con substrati del CYP450, in particolare quelli con ristretto indice terapeutico. Questi pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della tossicità (ad es. warfarin) o delle concentrazioni di farmaco (ad es. ciclosporina). Se necessario, la dose dei medicinali concomitanti deve essere adattata.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Tebentafusp e per almeno 1 settimana dopo la somministrazione dell'ultima dose di tebentafusp.

I dati relativi all'uso di tebentafusp in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con tebentafusp (vedere paragrafo 5.3).

Tebentafusp non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Prima di avviare il trattamento con tebentafusp, deve essere accertato lo stato di gravidanza delle donne potenzialmente fertili.

Esistono informazioni insufficienti sull'escrezione di tebentafusp/metaboliti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tebentafusp.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con tebentafusp (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di tebentafusp sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Tebentafusp non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse osservate più frequentemente nei pazienti trattati con KIMMTRAK sono state sindrome da rilascio di citochine (88%), eruzione cutanea (85%), piressia (79%), prurito (72%), stanchezza (66%), nausea (56%), brividi (55%), dolore addominale (49%), edema (49%), ipo-/iperpigmentazione (48%), ipotensione (43%), cute secca (35%), cefalea (32%) e vomito (34%).

Le reazioni avverse hanno comportato l'interruzione definitiva della terapia nel 4% dei pazienti trattati con KIMMTRAK. Tra le reazioni avverse, la causa più comune di interruzione del trattamento con KIMMTRAK è stata la sindrome da rilascio di citochine.

Il 26% dei pazienti trattati con KIMMTRAK (con somministrazione settimanale) ha sviluppato reazioni avverse che hanno causato l'interruzione di almeno una somministrazione, con una mediana di una dose saltata. Le reazioni avverse richiedenti l'interruzione del trattamento in una percentuale di pazienti ≥2% hanno compreso stanchezza (3%; grado 1-3), piressia (2,7%; grado 1-3), aumento dell'alanina aminotransferasi (2,4%; grado 1-4), aumento dell'aspartato aminotransferasi (2,4%; grado 1-3), dolore addominale (2,1%; grado 1-3) e aumento della lipasi (2,1%; grado 1-3).

Il 4,2% dei pazienti nel gruppo trattato con KIMMTRAK ha sviluppato reazioni avverse che hanno richiesto almeno una modifica della dose. Le reazioni avverse che hanno richiesto una modifica della dose in una percentuale di pazienti ≥1% sono state la sindrome da rilascio di citochine (1,9%; grado 1-3) e l'ipotensione (1,1%; grado 2-4).

Nella Tabella 3 sono riassunte le reazioni avverse che si sono verificate in 378 pazienti con melanoma uveale metastatico inclusi in due studi clinici (IMCgp100-102 e IMCgp100-202) e sottoposti al regime posologico raccomandato di KIMMTRAK, pari a 20 microgrammi il giorno 1, 30 microgrammi il giorno 8, 68 microgrammi il giorno 15 e, successivamente, 68 microgrammi una volta a settimana.

La frequenza delle reazioni avverse è elencata in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA a livello di termine preferito. Le frequenze di insorgenza delle reazioni avverse sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

¹ La CRS è stata accertata sulla base dei criteri unificati dell'ASTCT per l'attribuzione del grado della CRS (Lee et.al 2019). Viene riportata la CRS accertata invece della CRS riferita dallo sperimentatore.

² Alcuni degli eventi segnalati possono essere associati alla CRS oppure costituire eventi isolati.

³ Comprende stanchezza e astenia.

⁴ Comprende acromotrichia acquisita, efelidi, alterazione del colore delle ciglia, ipopigmentazione delle ciglia, cambiamento del colore dei capelli, lentiggini, disturbo della pigmentazione, depigmentazione retinica, depigmentazione cutanea, alterazioni del colore della pelle, iperpigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea, lentigo solare, vitiligine.

⁵ Comprende edema oculare, tumefazione degli occhi, edema delle palpebre, tumefazione periorbitale, edema periorbitale, tumefazione delle palpebre, edema della faringe, edema del labbro, tumefazione del labbro, edema della faccia, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, tumefazione periferica, tumefazione, tumefazione del viso.

Nello studio clinico IMCgp100-202, l'89% dei pazienti trattati con KIMMTRAK ha sviluppato sindrome da rilascio di citochine (accertata sulla base dei criteri unificati per l'attribuzione del grado ASTCT del 2019). L'incidenza globale di CRS è stata del 12% per eventi di grado 1, del 76% per eventi di grado 2 e dello 0,8% per eventi di grado 3. I sintomi riscontrati con maggiore frequenza in associazione alla CRS hanno incluso brividi, nausea, vomito, stanchezza, ipotensione e cefalea. Gli eventi di grado 3 osservabili in associazione alla CRS comprendono tachicardia, ipossia, angina pectoris, flutter atriale e disfunzione ventricolare sinistra.

La maggior parte (84%) degli episodi di CRS è insorta lo stesso giorno dell'infusione. Il tempo mediano alla risoluzione della CRS è stato di 2 giorni. L'insorgenza di CRS ha determinato raramente (1,2%) l'interruzione definitiva del trattamento. Tutti i sintomi di CRS sono stati reversibili e sono stati gestiti prevalentemente tramite la somministrazione per via endovenosa di fluidi, antipiretici o una singola dose di corticosteroidi. Due pazienti (0,8%) hanno ricevuto tocilizumab.

Per la gestione clinica della CRS, vedere paragrafo 4.2, Tabella 1.

Nello studio IMCgp100-202, il 91% dei pazienti trattati con KIMMTRAK ha sviluppato reazioni cutanee acute, fra cui eruzione cutanea di qualsiasi grado (83%), prurito (69%), eritema (25%) ed edema cutaneo (27%). La maggior parte delle reazioni cutanee è stata di grado 1 (28%) o 2 (44%); in alcuni pazienti trattati con KIMMTRAK si sono verificati eventi di grado 3 (21%). Tra i pazienti con eruzione cutanea sono state riscontrate comunemente eruzione cutanea (55%), eruzione cutanea maculo-papulare (31%) ed esfoliazione della cute (21%). Il 5% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di tipo eruzione cutanea di grado 3, fra cui eruzione cutanea (2,4%) ed eruzione cutanea maculo-papulare (1,6%).

L'insorgenza di reazioni cutanee acute è avvenuta generalmente in seguito a ciascuna delle prime tre infusioni di KIMMTRAK, con una riduzione della frequenza delle reazioni di grado ≥3 (dose 1: 17%, dose 2: 10%, dose 3: 8%, dose 4: 3%). Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni cutanee acute nei pazienti trattati con KIMMTRAK è stato di 1 giorno e il tempo mediano al miglioramento a grado ≤1 è stato di 6 giorni.

Per la gestione clinica delle reazioni cutanee acute, vedere paragrafo 4.2, Tabella 2.

Nel corso dello studio IMCgp100-202, nel quale il 95% dei pazienti presentava metastasi epatiche preesistenti, è stato osservato un aumento di ALT/AST di grado ≥1 nel 65% dei pazienti trattati con KIMMTRAK. Il 27% dei pazienti ha riferito un aumento della bilirubina, associato principalmente all'aumento delle dimensioni delle metastasi epatiche. La maggior parte degli aumenti di ALT/AST di grado 3 o 4 si è verificata generalmente entro le prime 3 infusioni di KIMMTRAK. Nella maggior parte dei pazienti con aumento di ALT/AST di grado 3 o 4, il miglioramento a grado ≤1 è avvenuto entro 7 giorni.

Nel corso dello studio IMCgp100-102 e dello studio IMCgp100-202, rispettivamente il 33% e il 29% dei pazienti trattati con Tebentafusp hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) emergenti dal trattamento diretti contro tebentafusp indipendentemente dalla dose somministrata. Il tempo mediano all'insorgenza degli ADA è stato variabile tra le 6 e le 9 settimane dopo l'inizio del trattamento con tebentafusp.

Non vi sono state evidenze di un effetto degli ADA sulla sicurezza o sull'efficacia di tebentafusp, anche se il numero ridotto di pazienti che hanno sviluppato titoli elevati di ADA impedisce conclusioni solide sul loro effetto clinico.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco - Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Non esistono informazioni sul sovradosaggio di Tebentafusp. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di reazioni avverse, e deve essere istituito immediatamente un apposito trattamento sintomatico.

3 anni.

Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il medicinale deve essere diluito e infuso immediatamente.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Conservare e trasportare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Acido citrico monoidrato (E330)

Sodio fosfato monobasico diidrato (E339)

Mannitolo (E421)

Trealosio

Polisorbato 20 (E432)

Acqua per preparazioni iniettabili