Kengrexal

Kengrexal, in co-somministrazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la riduzione degli eventi cardiovascolari trombotici nei pazienti adulti con cardiopatia coronarica sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI, percutaneous coronary intervention) che non hanno ricevuto un inibitore orale del recettore P2Y12 prima della procedura di PCI e nei quali la terapia con gli inibitori del recettore P2Y12 per via orale non è fattibile o auspicabile.

Kengrexal deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia coronarica acuta o nelle procedure di intervento coronarico ed è inteso per l'uso specialistico in situazioni acute in ambito ospedaliero.

La dose raccomandata di Kengrexal per i pazienti sottoposti a PCI è un bolo endovenoso di 30 microgrammi/kg seguito immediatamente da un'infusione endovenosa di 4 microgrammi/kg/minuto. Il bolo e l'infusione devono essere iniziati prima della procedura e continuati per almeno due ore o per la durata della procedura, a seconda di quale tempo risulti più lungo. A discrezione del medico, l'infusione può essere continuata per una durata totale di quattro ore (vedere paragrafo 5.1).

Per il trattamento cronico, i pazienti devono essere fatti passare alla terapia con gli inibitori del recettore P2Y12 per via orale. Per la transizione, una dose di carico della terapia con gli inibitori del recettore P2Y12 per via orale (clopidogrel, ticagrelor o prasugrel) deve essere somministrata subito dopo l'interruzione dell'infusione di Cangrelor. In alternativa, può essere somministrata una dose di carico di ticagrelor o prasugrel, ma non di clopidogrel, fino a 30 minuti prima della fine dell'infusione (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti sottoposti a PCI, deve essere implementata la terapia aggiuntiva procedurale standard (vedere paragrafo 5.1).

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (≥75 anni).

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di cangrelor nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia..

Kengrexal è inteso per l'uso endovenoso, solo dopo la ricostituzione e la diluizione.

Kengrexal deve essere somministrato tramite una linea endovenosa. Il volume del bolo deve essere somministrato rapidamente (<1 minuto) dalla sacca della soluzione diluita mediante pompa o push endovenoso manuale. Accertarsi che il bolo sia completamente somministrato prima dell'inizio della procedura di PCI. Avviare l'infusione immediatamente dopo la somministrazione del bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di sanguinamento.

Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, gli eventi di sanguinamento moderato e lieve secondo i criteri GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries, Uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite) sono stati più comuni nei pazienti trattati con Cangrelor che nei pazienti trattati con clopidogrel (vedere paragrafo 4.8).

Sebbene la maggior parte dei sanguinamenti associati all'uso di cangrelor si verifichi nella sede della puntura arteriosa, l'emorragia può verificarsi in qualsiasi sede. Qualsiasi calo non spiegato della pressione sanguigna o dell'ematocrito deve condurre alla seria considerazione di un evento emorragico e all'interruzione della somministrazione di cangrelor. Cangrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con stati patologici associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Cangrelor deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento.

Cangrelor ha un'emivita che va da 3 a 6 minuti. La funzione piastrinica viene ripristinata entro 60 minuti dall'interruzione dell'infusione.

Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di emorragia intracranica. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, si sono verificati più sanguinamenti intracranici a 30 giorni con cangrelor (0,07%) che con clopidogrel (0,02%), di cui 4 sanguinamenti con cangrelor e 1 sanguinamento con clopidogrel sono risultati fatali. Cangrelor è controindicato nei pazienti con qualsiasi storia di ictus/ attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di tamponamento cardiaco. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, si sono verificati più tamponamenti cardiaci a 30 giorni con cangrelor (0,12%) che con clopidogrel (0,02%) (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, sono stati riportati eventi di insufficienza renale acuta (0,1%), insufficienza renale (0,1%) e aumento della creatinina sierica (0,2%) verificatisi dopo la somministrazione di cangrelor negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-30 mL/minuto) è stato riportato un tasso superiore di peggioramento della funzione renale (3,2%) nel gruppo trattato con cangrelor rispetto a quello trattato con clopidogrel (1,4%). Inoltre, un tasso superiore di sanguinamento moderato secondo i criteri GUSTO è stato riportato nel gruppo trattato con cangrelor (6,7%) rispetto a quello trattato con clopidogrel (1,4%). Cangrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi dopo il trattamento con Kengrexal. Un tasso superiore di casi gravi di ipersensibilità è stato registrato con cangrelor (0,05%) che con il controllo (0,007%). Questi comprendevano casi di reazioni anafilattiche/shock anafilattico e angioedema (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di dispnea. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, la dispnea (compresa la dispnea da sforzo) si è verificata più comunemente nei pazienti trattati con cangrelor (1,3%) che in quelli trattati con clopidogrel (0,4%). La maggior parte degli eventi di dispnea sono stati di gravità lieve o moderata e la durata media della dispnea è stata di due ore nei pazienti che hanno ricevuto cangrelor (vedere paragrafo 4.8).

Questo medicinale contiene 52,2 mg di sorbitolo per flaconcino. Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con intolleranza al fruttosio, se non strettamente necessario.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Quando clopidogrel viene somministrato durante l'infusione di cangrelor, non si raggiunge l'effetto inibitore previsto di clopidogrel sulle piastrine. La somministrazione di 600 mg di clopidogrel immediatamente dopo la fine dell'infusione di cangrelor provoca il pieno effetto farmacodinamico anticipato. Non è stata osservata un'interruzione clinicamente rilevante dell'inibizione del recettore P2Y12 negli studi di fase III quando 600 mg di clopidogrel sono stati somministrati immediatamente dopo l'interruzione dell'infusione di cangrelor.

Uno studio di interazione farmacodinamica è stato condotto con cangrelor e prasugrel e ha dimostrato che cangrelor e prasugrel possono essere somministrati in concomitanza. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a prasugrel quando prasugrel viene somministrato immediatamente dopo l'interruzione dell'infusione di cangrelor o fino a un'ora prima, in modo ottimale 30 minuti prima della fine dell'infusione di cangrelor per limitare il ripristino della reattività piastrinica.

Uno studio di interazione farmacodinamica è stato condotto anche con cangrelor e ticagrelor. Non sono state osservate interazioni su cangrelor. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a ticagrelor senza interruzione dell'effetto antipiastrinico.

Cangrelor manifesta l'inibizione dell'attivazione e dell'aggregazione delle piastrine come dimostrato dall'aggregometria (a trasmissione di luce e ad impedenza), dalle analisi decentrate (POCT, point-of care testing), come il test VerifyNow P2Y12, il test VASP-P e la citometria a flusso.

Dopo la somministrazione di un bolo di 30 microgrammi/kg seguito da un'infusione di 4 microgrammi/kg/minuto (la dose per la procedura di PCI), si osserva l'inibizione delle piastrine entro due minuti. L'effetto farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) di cangrelor si mantiene costante per la durata dell'infusione.

Indipendentemente dalla dose, dopo la fine dell'infusione, i livelli ematici di cangrelor diminuiscono rapidamente e la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro un'ora.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con cangrelor in uno studio delle interazioni con aspirina, eparina o nitroglicerina.

Negli studi clinici, cangrelor è stato co-somministrato con bivalirudina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux e gli inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide e tirofiban) senza alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di cangrelor.

Il metabolismo di cangrelor non è dipendente dai CYP e gli isoenzimi CYP non sono inibiti dalle concentrazioni terapeutiche di cangrelor o dei suoi principali metaboliti.

È stata osservata l'inibizione in vitro della BCRP da parte del metabolita ARC-69712XX a concentrazioni clinicamente rilevanti. Le possibili implicazioni per la situazione in vivo non sono state studiate, ma si consiglia cautela quando la somministrazione di cangrelor deve essere associata a un substrato della BCRP.

I dati relativi all'uso di Kengrexal in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Kengrexal non è raccomandato durante la gravidanza.

Non è noto se Kengrexal sia escreto nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità femminile negli studi di Kengrexal sugli animali. Un effetto reversibile sulla fertilità è stato osservato nei maschi di ratto trattati con Kengrexal (vedere paragrafo 5.3).

Kengrexal non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La maggior parte delle reazioni avverse comuni con Cangrelor comprende il sanguinamento lieve e moderato e la dispnea. Le reazioni avverse gravi associate a cangrelor nei pazienti con cardiopatia coronarica comprendono il sanguinamento e l'ipersensibilità gravi/con pericolo di vita.

La Tabella 1 illustra le reazioni avverse che sono state identificate in base a un'analisi aggregata dei dati combinati di tutti gli studi CHAMPION. Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza e la classificazione sistemico-organica. Le categorie di frequenza sono definite secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

I termini di reazioni avverse multiple correlate sono stati raggruppati nella tabella e comprendono i termini medici nel modo descritto di seguito:

^a. Emorragia gastrointestinale superiore, emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale, emorragia esofagea, emorragia di ulcera duodenale, ematemesi, emorragia gastrointestinale inferiore, emorragia rettale, emorragia emorroidale, ematochezia

^b. Sanguinamento nella sede di applicazione, emorragia o ematoma nella sede del catetere, emorragia o ematoma nella sede dell'infusione

^c. Tempo di coagulazione anormale, tempo di protrombina prolungato

^d. Emorragia cerebrale, accidente cerebrovascolare

^e. Ematuria, presenza di sangue nelle urine, emorragia uretrale

^f. Eritema, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa

*Compresi gli eventi con esito fatale

**La trasfusione è risultata non comune: 101/12.565 (0,8%)

La scala di sanguinamento secondo i criteri GUSTO è stata misurata negli studi clinici CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM e PCI). Un'analisi del sanguinamento non correlato a un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG, coronary artery bypass graft) è presentata nella Tabella 2.

Quando è stato somministrato nell'ambito della procedura di PCI, cangrelor è risultato associato ad una maggiore incidenza di sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO rispetto a clopidogrel. L'ulteriore analisi del sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO ha rivelato che una vasta percentuale di eventi di sanguinamento lieve era costituita da ecchimosi, gemizio ed ematomi <5 cm. I tassi di trasfusione e di sanguinamento grave / con pericolo di vita secondo i criteri GUSTO sono risultati simili. Dai dati aggregati sulla safety population (popolazione di sicurezza) degli studi clinici CHAMPION, l'incidenza di sanguinamento fatale entro 30 giorni dalla somministrazione è risultata bassa e simile nei pazienti che avevano ricevuto cangrelor rispetto a quelli che avevano ricevuto clopidogrel (8 [0,1%] rispetto a 9 [0,1%]).

Nessun fattore demografico basale ha modificato il rischio relativo di sanguinamento con cangrelor.

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery (Intervento di bypass aorto-coronarico); GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries (Uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite)

^a Nell'analisi aggregata degli studi CHAMPION, il sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO era definito come altro sanguinamento che non ha richiesto trasfusione ematica o causato una compromissione emodinamica.

^b Nello studio CHAMPION PHOENIX, il sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO era definito come altro sanguinamento che ha richiesto l'intervento ma che non ha richiesto trasfusione ematica o causato una compromissione emodinamica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici, i volontari sani hanno ricevuto fino a due volte la dose giornaliera proposta. Negli studi clinici, il sovradosaggio accidentale massimo è risultato 10 volte (bolo) o 3,5 volte la dose dell'infusione normalmente somministrata e il sanguinamento è stato l'evento avverso osservato più frequentemente.

Il sanguinamento è l'effetto farmacologico più probabile del sovradosaggio. Se si verifica il sanguinamento, devono essere adottate le misure di supporto appropriate, che possono comprendere l'interruzione del medicinale così che la funzionalità piastrinica possa essere ripristinata.

Non esiste un antidoto a Kengrexal, tuttavia, l'emivita farmacocinetica di Kengrexal va da 3 a 6 minuti. La funzione piastrinica viene ripristinata entro 60 minuti dall'interruzione dell'infusione.

3 anni.

La polvere deve essere ricostituita immediatamente prima della diluizione e dell'uso. Non refrigerare.

Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione/diluizione precluda il rischio di contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Questo medicinale non richiede qualsiasi condizione speciale di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.