Kanuma

KANUMA è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti di tutte le età affetti da deficit della lipasi acida lisosomiale (LAL).

Il trattamento con KANUMA deve essere supervisionato da un operatore sanitario esperto nella gestione di pazienti affetti da deficit della LAL, altri disturbi metabolici o epatopatie croniche. KANUMA deve essere somministrato da un operatore sanitario adeguatamente preparato, in grado di gestire emergenze mediche.

È importante iniziare il trattamento il prima possibile dopo la diagnosi di deficit della LAL.

Per le istruzioni sulle misure preventive e di monitoraggio delle reazioni di ipersensibilità, vedere il paragrafo 4.4. In seguito al verificarsi di una reazione di ipersensibilità, deve essere valutato un pre-trattamento adeguato in base allo standard di cura (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con deficit della LAL in rapida progressione che si manifesta nei primi 6 mesi di vita

La dose iniziale raccomandata nei neonati (età < 6 mesi) che presentano un deficit della LAL in rapida progressione è di 1 mg/kg o di 3 mg/kg, da somministrare mediante infusione endovenosa una volta alla settimana, in funzione dello stato clinico del paziente. Una dose iniziale superiore a 3 mg/kg deve essere considerata in base alla severità e alla rapida progressione della malattia.

Incrementi graduali della dose devono essere valutati in funzione della risposta subottimale dei parametri clinici e biochimici, tra cui ad esempio crescita scarsa (specialmente della circonferenza del braccio, MUAC), peggioramento dei marcatori biochimici (p. es. transaminasi epatiche, ferritina, proteina C reattiva e parametri della coagulazione), organomegalia persistente o in peggioramento, aumento della frequenza di infezioni concomitanti e peggioramento persistente di altri sintomi (p. es. sintomi gastrointestinali):

Ulteriori aggiustamenti della dose, come riduzioni della dose o estensione dell'intervallo di somministrazione, possono essere attuati su base individuale in funzione del raggiungimento e del mantenimento degli obiettivi terapeutici. Gli studi clinici hanno valutato dosi comprese tra 0,35 e 5 mg/kg una volta alla settimana, con un paziente trattato a una dose più alta, pari a 7,5 mg/kg una volta alla settimana. Non sono state studiate dosi superiori a 7,5 mg/kg.

La dose raccomandata in bambini e adulti con deficit della LAL che non mostrano una progressione rapida prima dei 6 mesi di vita è di 1 mg/kg, da somministrare mediante infusione endovenosa a settimane alterne. Si deve valutare l'incremento graduale della dose a 3 mg/kg a settimane alterne in funzione della risposta subottimale dei parametri clinici e biochimici, tra cui ad esempio crescita scarsa persistente o peggioramento dei marcatori biochimici (p. es. parametri di lesione epatica (ALT, AST), parametri del metabolismo lipidico (TC, LDL-c, HDL-c, TG), organomegalia persistente o in peggioramento e peggioramento persistente di altri sintomi (p. es. sintomi gastrointestinali).

Sulla base delle attuali conoscenze della farmacocinetica e della farmacodinamica di Sebelipasi Alfa, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Sulla base delle attuali conoscenze della farmacocinetica e della farmacodinamica di sebelipasi alfa, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è raccomandato un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di sebelipasi alfa in pazienti sopra i 65 anni di età non sono state valutate e non è possibile raccomandare regimi posologici alternativi per questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza e l'efficacia di sebelipasi alfa in pazienti sovrappeso non sono state valutate in modo esaustivo e al momento non è pertanto possibile raccomandare regimi posologici alternativi per questi pazienti.

La somministrazione di sebelipasi alfa ai neonati con insufficienza multiorgano confermata è lasciata alla discrezione del medico curante.

KANUMA è unicamente per uso endovenoso (e.v.).

Il volume di infusione totale deve essere somministrato nell'arco di circa 2 ore. Una volta stabilita la tollerabilità per i pazienti che ricevono la dose di 1 mg/kg si può valutare l'infusione di un'ora. (Per i volumi di infusione raccomandati, vedere paragrafo 6.6). Il periodo di infusione può essere aumentato in caso di aumento della dose.

KANUMA deve essere somministrato attraverso un filtro da 0,2 μm (vedere paragrafo 6.6).

Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità potenzialmente letale (reazione anafilattica) al principio attivo, laddove i tentativi di ri-somministrazione non diano esito positivo, oppure all'uovo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state riferite in pazienti trattati con Sebelipasi Alfa; vedere paragrafo 4.8. Pertanto, durante la somministrazione di sebelipasi alfa deve essere prontamente disponibile un supporto medico adeguato. Qualora si manifestassero reazioni gravi, l'infusione di sebelipasi alfa deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento medico appropriato. Dopo una reazione grave si devono valutare rischi e benefici della ri-somministrazione di sebelipasi alfa.

Dopo la prima infusione di sebelipasi alfa, compresa la prima infusione dopo un aumento della dose, i pazienti devono essere posti sotto osservazione per 1 ora al fine di monitorare eventuali segni o sintomi di anafilassi o di una grave reazione di ipersensibilità.

La gestione delle reazioni di ipersensibilità può includere la sospensione temporanea dell'infusione, la riduzione della velocità di infusione e/o il trattamento con antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi.

Nei pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche durante l'infusione, la ri-somministrazione richiede una certa cautela. Se interrotta, l'infusione può essere ripresa a una velocità inferiore, attuando incrementi secondo la tollerabilità del paziente. Il pre-trattamento con antipiretici e/o antistaminici potrebbe evitare reazioni successive nei casi che hanno richiesto il trattamento sintomatico.

In caso di gravi reazioni da infusione e in caso di assenza o perdita dell'effetto, i pazienti devono essere sottoposti a test per rilevare la presenza di anticorpi.

Questo medicinale potrebbe contenere tracce di proteine dell'uovo. I pazienti con nota allergia all'uovo sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3).

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste la possibilità che si sviluppi immunogenicità. Negli studi clinici su sebelipasi alfa, i pazienti sono stati sottoposti regolarmente a test per rilevare la presenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibody, ADA), per determinare il potenziale di immunogenicità di sebelipasi alfa. I pazienti che sono risultati positivi per gli ADA sono stati sottoposti anche a test per stabilire l'attività inibitoria degli anticorpi. Negli studi clinici è stata rilevata la presenza di attività inibitoria in alcuni momenti di valutazione successivi al basale (vedere paragrafo 4.8). Complessivamente, non si possono trarre conclusioni sulla relazione tra lo sviluppo di ADA/NAb e le reazioni di ipersensibilità o la risposta clinica subottimale associate.

Negli studi clinici, 3 pazienti con delezione omozigote che interessava entrambi gli alleli dei geni che codificano per gli enzimi lipasi A, lipasi acida lisosomiale [LIPA] e colesterolo 25-idrossilasi hanno sviluppato un'attività inibitoria degli anticorpi associata a una risposta clinica subottimale. Questi pazienti sono stati sottoposti a terapia immunomodulatoria, da sola o associata a trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) o trapianto di midollo osseo (TMO), che hanno portato a un miglioramento della risposta clinica a sebelipasi alfa.

Questo medicinale contiene 33 mg di sodio per flaconcino equivalente all'1,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. È somministrato in una soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) (vedere paragrafo 6.6). Questo dato deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che devono seguire una dieta povera di sodio.

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Trattandosi di una proteina umana ricombinante, è improbabile che sebelipasi alfa mostri interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450 o di altro tipo.

I dati relativi all'uso di Sebelipasi Alfa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di sebelipasi alfa durante la gravidanza.

Non esistono dati derivanti da studi condotti su donne in allattamento. Non è noto se sebelipasi alfa sia escreta nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con sebelipasi alfa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti di sebelipasi alfa sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

KANUMA potrebbe alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tra gli eventi avversi riferiti con l'uso di Sebelipasi Alfa vi sono i capogiri, che potrebbero pregiudicare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

I dati riportati di seguito illustrano l'esposizione a Sebelipasi Alfa di 125 pazienti a dosi comprese tra 0,35 mg/kg a settimane alterne e 7,5 mg/kg una volta alla settimana negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1), con una durata del trattamento compresa tra 1 giorno e 60,5 mesi (5 anni).

Dei 106 bambini e adulti arruolati negli studi clinici, 102 (96,2%) hanno ricevuto sebelipasi alfa a un regime posologico di 1 mg/kg a settimane alterne, per una durata mediana dell'esposizione di 33 mesi (6-59 mesi). La durata mediana dell'esposizione per i 19 neonati arruolati negli studi clinici è stata di 35,5 mesi (da 1 giorno a 60 mesi).

Le reazioni avverse più gravi manifestate dal 4% dei pazienti negli studi clinici sono state segni e sintomi coerenti con l'anafilassi. I segni e i sintomi hanno incluso fastidio al torace, iperemia congiuntivale, dispnea, iperemia, edema delle palpebre, rinorrea, sofferenza respiratoria severa, tachicardia, tachipnea, irritabilità, rossore, prurito, orticaria, stridore, ipossia, pallore e diarrea.

I dati riportati nella Tabella 1 illustrano le reazioni avverse riferite in neonati trattati con sebelipasi alfa negli studi clinici. I dati riportati nella Tabella 2 illustrano le reazioni avverse riferite in bambini e adulti trattati con sebelipasi alfa negli studi clinici.

Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e alla frequenza. La frequenza è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^a Può includere: irritabilità, agitazione, vomito, orticaria, eczema, prurito, pallore e ipersensibilità a farmaci

^b Ha interessato 3 neonati trattati nel corso degli studi clinici. Sulla base del termine preferito “reazione anafilattica” e dell'applicazione dei criteri di Sampson per identificare segni/sintomi coerenti con anafilassi.

^a Ha interessato 2 pazienti trattati nel corso degli studi clinici. Sulla base del termine preferito “reazione anafilattica” e dell'applicazione dei criteri di Sampson per identificare segni/sintomi coerenti con anafilassi.

^b Può includere: brividi, eczema, edema della laringe, nausea, prurito, orticaria.

^c Include: stravaso in sede di infusione, dolore in sede di infusione e orticaria in sede di infusione.

Cinque pazienti su 125 (4%) trattati con sebelipasi alfa negli studi clinici, compresi 3 dei 19 neonati (16%) e 2 dei 106 bambini e adulti (2%), hanno manifestato segni e sintomi gravi coerenti con anafilassi a sebelipasi alfa. L'anafilassi si è manifestata durante l'infusione e fino a 1 anno dopo l'inizio del trattamento.

Negli studi clinici 59 dei 125 (47%) pazienti trattati con sebelipasi alfa, tra cui 13 neonati su 19 (68%) e 46 su 106 (43%) bambini e adulti, hanno manifestato almeno una reazione di ipersensibilità (selezionata utilizzando una serie di termini predefinita e validata raggruppati per identificare potenziali reazioni di ipersensibilità). Segni e sintomi coerenti o possibilmente correlati con una reazione di ipersensibilità, che si sono manifestati in due o più pazienti, hanno incluso (a titolo esemplificativo e non esaustivo) dolore addominale, agitazione, broncospasmo, brividi, diarrea, edema delle palpebre, eczema, edema della faccia, ipertensione, irritabilità, edema della laringe, tumefazione del labbro, nausea, edema, pallore, prurito, piressia/temperatura corporea aumentata, eruzione cutanea, tachicardia, orticaria e vomito. La maggior parte delle reazioni si è manifestata durante l'infusione o entro 4 ore dal suo completamento.

Coerentemente con il suo meccanismo d'azione noto, dopo l'inizio del trattamento sono stati osservati aumenti asintomatici di colesterolo e trigliceridi in circolo. Tali incrementi si sono generalmente verificati nelle prime 2-4 settimane e sono migliorati nelle 8 ulteriori settimane di trattamento. Vedere paragrafo 5.1.

Esiste la possibilità di immunogenicità (vedere paragrafo 4.4). I pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) diretti contro sebelipasi alfa. Rispetto a bambini e adulti, nella popolazione di neonati è stata osservata una maggiore occorrenza di positività agli ADA (10 pazienti su 19).

Tra i 125 pazienti con deficit della LAL arruolati negli studi clinici, 19 pazienti su 125 (15,0%) sono risultati positivi al test per rilevare anticorpi anti-farmaco (ADA) durante un momento di valutazione successivo all'avvio del trattamento con sebelipasi alfa (9 bambini e adulti e 10 neonati). Nei bambini e negli adulti con deficit della LAL, la positività agli ADA è risultata transitoria e in linea generale sono stati riferiti bassi titoli di ADA. Una persistenza della positività agli ADA è stata osservata in tutti i 10 neonati e una persistenza di titoli di ADA elevati è stata osservata in 3 neonati su 10. Tra questi 19 pazienti, 11 (58%) hanno fatto registrare anche la presenza di attività inibitoria degli anticorpi (NAb) durante un momento di valutazione post-basale.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nel sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici sono state analizzate dosi di Sebelipasi Alfa fino a 7,5 mg/kg una volta alla settimana e non sono stati identificati segni o sintomi specifici dopo la somministrazione delle dosi più elevate. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

Flaconcini chiusi: 2 anni.

Dopo diluizione: la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata fino a 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, oppure fino a 12 ore a una temperatura inferiore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore: generalmente non più di 24 ore a una temperatura da 2 a 8°C, o fino a 12 ore a una temperatura inferiore a 25°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le indicazioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.