Jaypirca

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nei pazienti trattati con Jaypirca si sono verificate infezioni gravi, inclusi casi fatali. Le infezioni di grado 3 o superiore più frequentemente riportate sono state infezione polmonare, polmonite da COVID-19, COVID-19 e sepsi. La terapia antibiotica profilattica deve essere presa in considerazione nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche. Sulla base del grado dell'infezione e se si verifica con neutropenia, può essere necessaria l'interruzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Eventi di sanguinamento, inclusi casi fatali, si sono verificati nei pazienti trattati con Jaypirca, con e senza trombocitopenia. Sono stati osservati eventi di sanguinamento maggiori, di grado 3 o superiore, inclusi sanguinamento gastrointestinale ed emorragia intracranica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di sanguinamento. I pazienti che assumono anticoagulanti o agenti antiaggreganti piastrinici possono essere a maggior rischio di emorragia. I rischi e i benefici della terapia anticoagulante o anti-piastrinica devono essere considerati quando somministrata insieme a Jaypirca e deve essere preso in considerazione un monitoraggio aggiuntivo per i segni di sanguinamento. L'uso di Jaypirca non è stato studiato con warfarin o altri antagonisti della vitamina K.

Può essere necessaria l'interruzione della dose per eventi emorragici di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio-beneficio della sospensione di Jaypirca per 3-5 giorni prima e dopo un intervento chirurgico deve essere considerato a seconda del tipo di intervento chirurgico e del rischio di sanguinamento.

Nei pazienti trattati con Jaypirca si sono verificate citopenie di grado 3 o 4, incluse neutropenia, anemia e trombocitopenia. L'esame emocromocitometrico deve essere monitorato durante il trattamento come clinicamente indicato. Può essere necessaria l'interruzione della dose in base al grado della citopenia (vedere paragrafo 4.2).

Fibrillazione atriale e flutter atriale sono stati osservati nei pazienti trattati con Jaypirca, in particolare nei pazienti con una storia di fibrillazione atriale e/o comorbidità cardiovascolari multiple. Devono essere monitorati i segni e i sintomi della fibrillazione atriale e del flutter atriale; richiedere un elettrocardiogramma come clinicamente indicato. Può essere necessaria l'interruzione della dose in base al grado della fibrillazione atriale/flutter atriale (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con Jaypirca si sono comunemente verificate seconde malignità primitive, delle quali i tipi più frequenti sono i tumori cutanei non-melanoma. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tumori della pelle e deve essere consigliata la protezione dall'esposizione al sole.

La sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS) è stata segnalata raramente durante la terapia con Jaypirca. I pazienti ad alto rischio di TLS sono quelli con elevato carico tumorale prima del trattamento. I pazienti devono essere valutati per il possibile rischio di TLS e attentamente monitorati come clinicamente indicato.

Pirtobrutinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4, UGT1A8 e UGT1A9.

In uno studio clinico, itraconazolo, un potente inibitore potente di CYP3A4, ha aumentato l'AUC di pirtobrutinib del 48% e non ha modificato la C_max di pirtobrutinib. Questo aumento dell'esposizione a pirtobrutinib non è clinicamente significativo. Pertanto, non è necessario alcun adeguamento della dose di Jaypirca con gli inibitori di CYP3A.

In uno studio clinico, rifampicina, un potente induttore di CYP3A, ha ridotto l'AUC e la C_max di pirtobrutinib rispettivamente del 71% e del 42%. Sebbene non si preveda che questa riduzione dell'esposizione a pirtobrutinib sia clinicamente significativa, se possibile evitare forti induttori di CYP3A (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina).

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di pirtobrutinib quando somministrato in concomitanza con omeprazolo, un inibitore di pompa protonica.

Effetti di pirtobrutinib sulla farmacocinetica di altri medicinali (aumento della concentrazione plasmatica)

Pirtobrutinib è un inibitore moderato di CYP2C8. Pirtobrutinib ha aumentato l'AUC e la C_max di repaglinide (un substrato di CYP2C8) rispettivamente del 130% e del 98%. Pertanto, poiché pirtobrutinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2C8, si consiglia cautela nella co-somministrazione con substrati di CYP2C8 (ad es. repaglinide, dasabuvir, selexipag, rosiglitazone, pioglitazone e montelukast).

Pirtobrutinib è un inibitore moderato della proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Pirtobrutinib ha aumentato l'AUC e la C_max di rosuvastatina (un substrato di BCRP) rispettivamente del 140% e del 146%. Pertanto, poiché pirtobrutinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP, si consiglia cautela nella co- somministrazione di substrati di BCRP (ad es. rosuvastatina). Se la somministrazione concomitante con substrati di BCRP con indice terapeutico ristretto (ad es. metotrexato ad alto dosaggio, mitoxantrone) non può essere evitata, deve essere preso in considerazione uno stretto monitoraggio clinico.

In base ai risultati negli animali e alla genotossicità di Pirtobrutinib (vedere paragrafo 5.3), pirtobrutinib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a 5 settimane dopo l'ultima dose di Jaypirca. Si consiglia agli uomini di utilizzare un metodo contraccettivo efficace e di non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di Jaypirca (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono dati relativi all'uso di Jaypirca in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Jaypirca non deve essere usato durante la gravidanza.

Non è noto se pirtobrutinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Jaypirca e per una settimana dopo l'ultima dose di Jaypirca.

Non esistono dati sull'effetto di pirtobrutinib sulla fertilità umana.

Jaypirca altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Stanchezza, capogiri e astenia sono stati riportati in alcuni pazienti durante il trattamento con Jaypirca e devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado sono: stanchezza (26,3%), neutropenia (22,8%), diarrea (22,1%) e contusione (19,0%).

Le reazioni avverse gravi (grado ≥ 3) più comuni sono: neutropenia (19,7%), anemia (7,9%) e trombocitopenia (6,6%).

La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è dell'1,2% e la frequenza di riduzioni della dose a causa di reazioni avverse è del 3,3%.

Le reazioni avverse più comuni (riportate in più di 2 pazienti) che hanno portato alla riduzione della dose sono neutropenia (1,8%), stanchezza (0,4%), trombocitopenia (0,3%), anemia (0,3%) ed eruzione cutanea (0,3%). Le reazioni avverse più comuni (riportate in più di 2 pazienti) che hanno portato all'interruzione della dose sono neutropenia (0,4%) e infezione polmonare (0,3%).

Reazioni avverse gravi associate a Jaypirca si sono verificate nell'11,3% dei pazienti e le reazioni avverse gravi più comuni (verificatesi in ≥ 1% dei pazienti) sono state infezione polmonare (4,7%), neutropenia (2,2%), anemia (1,7%) e infezione delle vie urinarie (1,0%).

Reazioni avverse fatali sono state osservate nello 0,3% dei pazienti (2 pazienti) per infezione polmonare e nello 0,1% dei pazienti (1 paziente) per emorragia.

La Tabella 1 elenca le reazioni avverse (ADR, adverse drug reaction) associate a Jaypirca usato come monoterapia dai dati degli studi clinici. Le ADR si basano sui dati aggregati di 583 pazienti trattati con Jaypirca in monoterapia alla dose iniziale di 200 mg QD, senza aumento della dose, in uno studio clinico di fase 1/2. I pazienti sono stati trattati per MCL, leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL) e altri linfomi non-Hodgkin (non-Hodgkin lymphoma, NHL). I pazienti sono stati esposti a Jaypirca per una durata mediana di 8 mesi. Le ADR sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. I gruppi di frequenza sono definiti dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	ADR	Categoria di frequenza (%) (Tutti i gradi)	Grado ≥ 3 c (%)
Infezioni ed infestazioni	Infezione polmonare	Comune (8,2)	5,1
	Infezione delle vie urinarie	Comune (6,9)	0,7
	Infezione delle vie respiratorie superiori	Comune (5,0)	0
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia b	Molto comune (22,1)	19,2
	Trombocitopenia b	Molto comune (12,9)	7,0
	Anemia b	Molto comune (14,4)	8,2
	Linfocitosi b	Comune (5,1)	3,1
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune (9,8)	0,3
Patologie cardiache	Fibrillazione atriale/flutter atriale	Comune (2,7)	1,0
Patologie vascolari	Emorragia b	Molto comune (16,8)	2,4
	Ematuria	Comune (3,1)	0,0
	Epistassi	Comune (3,8)	0,2
	Ematoma	Comune (1,9)	0,2
	Lividura	Molto comune (21,8)
	Contusione	Molto comune (18,2)
	Petecchie	Comune (4,6)
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune (19,9)	0,9
	Dolore addominale	Molto comune (10,3)	1,0
	Nausea	Molto comune (14,1)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea b	Molto comune (11,7)	0,3
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto comune (12,2)	0,5
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Molto comune (23,7)	1,2

Nello studio di fase 1 in cui i pazienti hanno ricevuto dosi ripetute fino a 300 mg una volta al giorno la dose massima tollerata non è stata raggiunta. In studi su volontari sani, non è stata osservata alcuna tossicità correlata alla dose quando è stata somministrata una dose singola massima di 900 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio di Pirtobrutinib non sono stati stabiliti e non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di pirtobrutinib.

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