Jakavi

Jakavi è indicato per il trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con mielofibrosi primaria (nota anche come mielofibrosi idiopatica cronica), mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitemia essenziale.

Jakavi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con policitemia vera che sono resistenti o intolleranti a idrossiurea.

Jakavi è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore ai 12 anni con malattia del trapianto contro l'ospite acuta o con malattia del trapianto contro l'ospite cronica che presentano una risposta inadeguata al trattamento con corticosteroidi o altre terapie sistemiche (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Jakavi deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con Jakavi deve essere effettuata una conta ematica completa, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi.

Monitorare ogni 2-4 settimane la conta ematica completa, inclusa la conta differenziale dei globuli bianchi, fino alla stabilizzazione delle dosi di Jakavi, e in seguito come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

La dose iniziale raccomandata di Jakavi nella mielofibrosi (MF) è basata sulla conta piastrinica (vedere Tabella 1):

La dose iniziale raccomandata di Jakavi nella policitemia vera (PV) è di 10 mg per via orale due volte al giorno.

La dose iniziale raccomandata di Jakavi nella malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) acuta e cronica è di 10 mg per via orale due volte al giorno. Jakavi può essere aggiunto all'uso continuato di corticosteroidi e/o inibitori della calcineurina (corticosteroids and/or calcineurin inhibitors, CNIs).

Le dosi possono essere titolate sulla base dell'efficacia e della sicurezza.

Se l'efficacia è considerata insufficiente e le conte ematiche sono adeguate, le dosi possono essere aumentate di un massimo di 5 mg due volte al giorno, fino alla dose massima di 25 mg due volte al giorno.

La dose iniziale non deve essere aumentata entro le prime quattro settimane di trattamento e in seguito non più frequentemente di intervalli di 2 settimane.

Il trattamento deve essere interrotto per conte piastriniche inferiori a 50 000/mm³ o conte assolute di neutrofili inferiori a 500/mm³. Nella PV, il trattamento deve essere interrotto anche quando l'emoglobina è inferiore a 8 g/dL. Dopo il recupero delle conte ematiche sopra questi livelli, la somministrazione può essere ripresa con dosi di 5 mg due volte al giorno, gradualmente aumentate sulla base di un accurato monitoraggio della conta ematica completa, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi.

Devono essere considerate riduzioni di dose se la conta piastrinica diminuisce durante il trattamento come indicato nella Tabella 2, con l'obiettivo di evitare interruzioni di dose per trombocitopenia.

Nella PV, devono essere considerate riduzioni di dose se l'emoglobina scende al di sotto di 12 g/dL e sono raccomandate se questa scende al di sotto di 10 g/dL.

Possono essere necessarie delle riduzioni della dose e delle temporanee interruzioni del trattamento nei pazienti con GvHD con trombocitopenia, neutropenia o livelli elevati di bilirubina a seguito di una terapia di supporto standard inclusi fattori di crescita, terapie antiinfettive e trasfusioni. È raccomandata la riduzione della dose di un livello (da 10 mg due volte al giorno a 5 mg due volte al giorno o da 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno). Nei pazienti che non riescono a tollerare Jakavi alla dose di 5 mg una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. Le raccomandazioni posologiche dettagliate sono indicate nella Tabella 3.

Tabella 3 Raccomandazioni posologiche durante la terapia con Ruxolitinib per pazienti con GvHD con trombocitopenia, neutropenia o un livello elevato di bilirubina totale

Quando ruxolitinib viene somministrato con inibitori potenti del CYP3A4 o con inibitori sia dell'enzima CYP2C9 che del CYP3A4 (es. fluconazolo), la dose unitaria di ruxolitinib deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrarsi due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5). Deve essere evitato l'uso concomitante di ruxolitinib con dosi di fluconazolo superiori a 200 mg die.

Si raccomanda un monitoraggio più frequente (es. due volte la settimana) dei parametri ematologici e dei segni e sintomi clinici delle reazioni avverse al medicinale correlate a ruxolitinib durante la somministrazione di inibitori potenti del CYP3A4 o inibitori sia dell'enzima CYP2C9 che del CYP3A4.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario uno specifico aggiustamento della dose.

Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) la dose iniziale raccomandata per i pazienti con MF, basata sulla conta piastrinica, deve essere ridotta di circa il 50% da somministrarsi due volte al giorno. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con PV e GvHD con compromissione renale severa è di 5 mg due volte al giorno. Durante il trattamento con ruxolitinib i pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia.

I dati per determinare le migliori opzioni di dose per i pazienti in emodialisi con malattia renale in fase terminale (end-stage renal disease, ESRD) sono limitati. Simulazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche basate sui dati disponibili in questa popolazione suggeriscono che la dose iniziale per i pazienti con MF in emodialisi con ESRD è una dose singola di 15-20 mg o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore, da somministrarsi dopo la dialisi e solo il giorno dell'emodialisi. Per i pazienti con MF con una conta piastrinica compresa tra 100 000/mm³ e 200 000/mm³ la dose singola raccomandata è di 15 mg. Per i pazienti con MF con una conta piastrinica > 200 000/mm³ la dose raccomandata è una dose singola di 20 mg o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore. Le dosi successive (singola somministrazione o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore) devono essere somministrate solo nei giorni di emodialisi dopo ogni seduta di dialisi.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con PV in emodialisi con ESRD è una dose singola di 10 mg o due dosi di 5 mg prese a distanza di 12 ore, da somministrarsi dopo la dialisi e solo il giorno dell'emodialisi. Queste raccomandazioni sulla dose sono basate su simulazioni ed ogni modifica della dose nei pazienti con ESRD deve essere seguita da un attento monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia nei singoli pazienti. Non sono disponibili dati sulla dose da utilizzare in pazienti che sono sottoposti a dialisi peritoneale o a emofiltrazione veno-venosa continua (vedere paragrafo 5.2).

Non ci sono dati disponibili per pazienti con GvHD con ESRD.

Nei pazienti con MF con qualsiasi tipo di compromissione epatica la dose iniziale raccomandata basata sulla conta piastrinica deve essere ridotta di circa il 50% da somministrarsi due volte al giorno. Le dosi successive devono essere aggiustate sulla base di un attento monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia. Per pazienti con PV la dose iniziale raccomandata è di 5 mg due volte al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica diagnosticata durante il trattamento con ruxolitinib devono essere monitorate le conte ematiche complete, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi, almeno ogni una-due settimane per le prime 6 settimane dopo l'inizio della terapia con ruxolitinib e poi come clinicamente indicato una volta che la funzione epatica e le conte ematiche si sono stabilizzate. La dose di ruxolitinib può essere titolata per ridurre il rischio di citopenia.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa non correlata a GvHD, la dose iniziale di ruxolitinib deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con GvHD con coinvolgimento epatico ed un incremento di bilirubina totale > 3 x ULN, le conte ematiche devono essere monitorate più frequentemente per la tossicità ed è raccomandata una riduzione della dose di un livello.

Per i pazienti anziani non sono raccomandati ulteriori aggiustamenti di dose.

La sicurezza e l'efficacia di Jakavi nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età con MF e PV non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore ai 12 anni) con GvHD, la sicurezza e l'efficacia di Jakavi sono supportate dalle evidenze degli studi randomizzati di fase 3 REACH2 e REACH3. Il dosaggio di Jakavi nei pazienti pediatrici con GvHD di età pari o superiore ai 12 anni è lo stesso rispetto a quello nei pazienti adulti. La sicurezza e l'efficacia di Jakavi non sono state stabilite nei pazienti di età inferiore ai 12 anni.

Il trattamento della MF e PV può essere continuato fino a quando il rapporto beneficio-rischio rimane positivo. Tuttavia, il trattamento deve essere interrotto dopo 6 mesi se dall'inizio della terapia non c'è stata riduzione delle dimensioni della milza o miglioramento nei sintomi.

Per i pazienti che hanno dimostrato un certo grado di miglioramento clinico, si raccomanda che la terapia con ruxolitinib venga interrotta se i pazienti presentano un aumento del 40% della lunghezza della milza rispetto alla dimensione al basale (all'incirca equivalente ad un aumento del 25% del volume della milza) e non mostrano più un miglioramento tangibile dei sintomi correlati alla malattia.

Nella GvHD, la graduale riduzione di Jakavi può essere considerata nei pazienti che hanno risposto al trattamento e dopo aver interrotto il trattamento con corticosteroidi. Si raccomanda una riduzione della dose di Jakavi del 50% ogni due mesi. Se si ripresentano segni e sintomi della GvHD durante o dopo la graduale riduzione di Jakavi, deve essere preso in considerazione un aumento della dose.

Jakavi deve essere assunto per via orale, con o senza cibo.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la consueta dose successiva prescritta.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravidanza e allattamento.

Il trattamento con Jakavi può causare reazioni avverse al medicinale di tipo ematologico, incluse trombocitopenia, anemia e neutropenia. Prima di iniziare la terapia con Jakavi deve essere effettuata una conta ematica completa, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con MF con conta piastrinica inferiore a 50 000/mm³ o conta assoluta di neutrofili inferiore a 500/mm³ (vedere paragrafo 4.2).

È stato osservato che i pazienti con MF con basse conte piastriniche (< 200 000/mm³) all'inizio della terapia sono più predisposti a sviluppare trombocitopenia durante il trattamento.

La trombocitopenia è generalmente reversibile e di solito viene gestita riducendo la dose o sospendendo temporaneamente Jakavi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Tuttavia, possono essere necessarie trasfusioni di piastrine come clinicamente indicato.

I pazienti che sviluppano anemia possono richiedere trasfusioni di sangue. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione anche modifiche o interruzioni della dose per i pazienti che sviluppano anemia.

I pazienti con un livello di emoglobina al di sotto di 10,0 g/dL all'inizio del trattamento presentano un rischio più elevato di manifestare durante il trattamento un livello di emoglobina al di sotto di 8,0 g/dL rispetto ai pazienti con un livello di emoglobina più elevato al basale (79,3% verso 30,1%). Per i pazienti con emoglobina al basale al di sotto di 10,0 g/dL si raccomanda un monitoraggio più frequente dei parametri ematologici e dei segni e sintomi clinici delle reazioni avverse al medicinale correlate a Jakavi.

La neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500) è stata generalmente reversibile ed è stata gestita mediante sospensione temporanea di Jakavi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La conta ematica completa deve essere monitorata come clinicamente indicato e la dose aggiustata come richiesto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti trattati con Jakavi si sono verificate gravi infezioni batteriche, micobatteriche, micotiche, virali ed altre infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere valutati per il rischio di sviluppare gravi infezioni. I medici devono osservare attentamente i pazienti in trattamento con Jakavi per segni e sintomi di infezioni e intraprendere prontamente un trattamento appropriato. Il trattamento con Jakavi non deve essere iniziato fintanto che gravi infezioni attive non si siano risolte.

Nei pazienti trattati con Jakavi è stata riportata tubercolosi. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per tubercolosi attiva e inattiva (“latente”), secondo le raccomandazioni locali. Questo può includere la storia medica, il possibile precedente contatto con la tubercolosi, e/o lo screening adeguato come radiografia dei polmoni, test della tubercolina e/o saggio di rilascio di interferone-gamma, come applicabili. Si ricorda ai medici il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, soprattutto in pazienti che sono gravemente malati o immunocompromessi.

Aumenti della carica virale dell'epatite B (titolo HBV-DNA), con e senza associati aumenti di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, sono stati riportati in pazienti con infezioni croniche da HBV che assumevano Jakavi. Prima di iniziare il trattamento con Jakavi si raccomanda di eseguire lo screening per HBV. I pazienti con infezione cronica da HBV devono essere trattati e monitorati secondo le linee guida cliniche.

I medici devono istruire i pazienti riguardo ai segni e ai sintomi precoci di herpes zoster, raccomandando di iniziare il trattamento il più presto possibile.

Durante il trattamento con Jakavi è stata riportata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi indicativi di PML che i pazienti possono non notare (ad esempio, sintomi o segni di tipo cognitivo, neurologico o psichiatrico). I pazienti devono essere monitorati per uno qualsiasi di questi nuovi sintomi o segni o per un loro peggioramento, e se questi sintomi/segni si verificano, devono essere considerati il ricorso a un neurologo e appropriate misure diagnostiche per la PML. In caso di sospetta PML, ulteriori somministrazioni devono essere sospese fintanto che la PML sia stata esclusa.

Il trattamento con Jakavi è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL), lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL) e trigliceridi. Si raccomanda il monitoraggio dei lipidi e il trattamento della dislipidemia secondo le linee guida cliniche.

In un ampio studio randomizzato con controllo attivo di tofacitinib (un altro JAK inibitore) in pazienti di età uguale o superiore a 50 anni con artrite reumatoide con almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, è stato osservato un tasso più elevato di eventi avversi cardiovascolari maggiori, definiti come morte cardiovascolare, infarto del miocardio (myocardial infarction, MI) non fatale e ictus non fatale, con tofacitinib rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (tumour necrosis factor, TNF).

Eventi avversi cardiovascolari maggiori sono stati riportati in pazienti trattati con Jakavi. Prima di iniziare o di continuare la terapia con Jakavi, devono essere considerati i benefici e i rischi per il singolo paziente, in particolare nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, pazienti che sono fumatori attuali o che lo sono stati per lungo tempo, e pazienti con una storia di patologia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare.

In un ampio studio randomizzato con controllo attivo di tofacitinib (un altro JAK inibitore) in pazienti di età uguale o superiore a 50 anni con artrite reumatoide con almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, è stato osservato un tasso dose-dipendente più elevato di eventi tromboembolici venosi (venous thromboembolic events, VTE), tra cui trombosi venosa profonda (deep venous thrombosis, DVT) ed embolia polmonare (pulmonary embolism, PE), con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF.

Eventi di trombosi venosa profonda (DVT) ed embolia polmonare (PE) sono stati riportati in pazienti trattati con Jakavi. In pazienti con MF e PV trattati con Jakavi all'interno di studi clinici, i tassi di eventi tromboembolici sono stati simili tra i pazienti trattati con Jakavi e quelli trattati con il controllo.

Prima di iniziare o di continuare la terapia con Jakavi, devono essere considerati i benefici e i rischi per il singolo paziente, in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (vedere anche paragrafo 4.4 “Eventi avversi cardiovascolari maggiori (Major adverse cardiac events, MACE)”).

I pazienti con sintomi di trombosi devono essere valutati prontamente e trattati in modo appropriato.

In un ampio studio randomizzato con controllo attivo di tofacitinib (un altro JAK inibitore) in pazienti di età uguale o superiore a 50 anni con artrite reumatoide con almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, è stato osservato un tasso più elevato di tumori maligni, in particolare tumore maligno del polmone, linfoma, e cancro della cute non-melanoma (non-melanoma skin cancer, NMSC) con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF.

Linfoma e altri tumori maligni sono stati riportati in pazienti trattati con JAK inibitori, incluso Jakavi.

Tumori maligni della cute non melanomi (NMSCs), inclusi carcinoma basocellulare, squamocellulare e a cellule di Merkel, sono stati riportati in pazienti trattati con Ruxolitinib. La maggior parte dei pazienti con MF e PV aveva anamnesi di trattamenti prolungati con idrossiurea e precedenti NMSC o lesioni cutanee precancerose. Si raccomandano esami cutanei periodici per i pazienti che hanno un aumentato rischio di cancro della cute.

Nei pazienti con compromissione renale severa la dose iniziale di Jakavi deve essere ridotta. La dose iniziale per i pazienti in emodialisi con malattia renale in fase terminale deve essere basata sulla conta piastrinica per i pazienti con MF, mentre la dose inziale raccomandata per i pazienti con PV è una dose singola di 10 mg (vedere paragrafo 4.2). Dosi successive (dose singola di 20 mg o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore in pazienti con MF; dose singola di 10 mg o due dosi di 5 mg prese a distanza di 12 ore in pazienti con PV) devono essere somministrate solo nei giorni di emodialisi dopo ogni seduta di dialisi. Modifiche aggiuntive della dose devono essere effettuate con un attento monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti con MF e PV con compromissione epatica la dose iniziale di Jakavi deve essere ridotta di circa il 50%. Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sulla sicurezza e sull'efficacia del medicinale. Nei pazienti con GvHD con compromissione epatica non correlata a GvHD, la dose iniziale di Jakavi deve essere ridotta di circa il 50% (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Se Jakavi viene co-somministrato con inibitori potenti del CYP3A4 o con inibitori sia dell'enzima CYP2C9 che del CYP3A4 (es. fluconazolo), la dose unitaria di Jakavi deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrare due volte al giorno (per la frequenza del monitoraggio vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione di terapie citoriduttive con Jakavi è stata associata a citopenie gestibili (vedere il paragrafo 4.2 per le modifiche della dose durante le citopenie).

A seguito dell'interruzione o sospensione di Jakavi, i sintomi della MF possono ripresentarsi nell'arco di circa una settimana. Ci sono stati casi di pazienti che hanno sospeso Jakavi che hanno manifestato eventi avversi severi, specialmente in presenza di una malattia intercorrente acuta. Non è stato stabilito se la brusca sospensione di Jakavi abbia contribuito a questi eventi. A meno che non sia necessaria una brusca sospensione, si può considerare una graduale riduzione della dose di Jakavi, sebbene l'utilità della riduzione non sia dimostrata.

Jakavi contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Ruxolitinib viene eliminato attraverso metabolismo catalizzato dal CYP3A4 e dal CYP2C9. Perciò, i medicinali che inibiscono questi enzimi possono dare origine ad una aumentata esposizione a ruxolitinib.

In soggetti sani la co-somministrazione di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con un inibitore potente del CYP3A4, ketoconazolo, ha determinato C_max e AUC di ruxolitinib superiori rispettivamente del 33% e del 91% rispetto a quelle ottenute con la somministrazione di ruxolitinib da solo. La co-somministrazione con ketoconazolo ha prolungato l'emivita da 3,7 a 6,0 ore.

Quando si somministra ruxolitinib con inibitori potenti del CYP3A4, la dose unitaria di ruxolitinib deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrare due volte al giorno.

I pazienti devono essere attentamente monitorati (es. due volte la settimana) per citopenia e la dose titolata sulla base della sicurezza e dell'efficacia (vedere paragrafo 4.2).

In soggetti sani la co-somministrazione di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con fluconazolo, un inibitore sia del CYP2C9 che del CYP3A4, ha determinato C_max e AUC di ruxolitinib superiori rispettivamente del 47% e del 232% rispetto a quelle ottenute con la somministrazione di ruxolitinib da solo.

Una riduzione della dose del 50% deve essere considerata quando si usano medicinali che sono inibitori degli enzimi sia CYP2C9 che CYP3A4 (es. fluconazolo). Evitare l'uso concomitante di ruxolitinib con dosi di fluconazolo superiori a 200 mg die.

I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose titolata in base alla sicurezza e all'efficacia (vedere paragrafo 4.2).

In soggetti sani trattati con ruxolitinib (dose singola di 50 mg) dopo somministrazione di rifampicina (dose di 600 mg/die per 10 giorni), induttore potente del CYP3A4, l'AUC di ruxolitinib è risultata più bassa del 70% rispetto a quella ottenuta dopo la somministrazione di ruxolitinib da solo. L'esposizione dei metaboliti attivi di ruxolitinib è risultata invariata. Complessivamente, l'attività farmacodinamica di ruxolitinib è risultata simile, suggerendo che l'induzione del CYP3A4 ha determinato un effetto farmacodinamico minimo. Tuttavia, questo può essere correlato all'alta dose di ruxolitinib che ha determinato effetti farmacodinamici vicini alla E_max. È possibile che nel singolo paziente, un aumento della dose di ruxolitinib sia necessario quando si inizia il trattamento con un induttore enzimatico potente.

In soggetti sani la co-somministrazione di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con eritromicina 500 mg due volte al giorno per quattro giorni ha determinato C_max e AUC di ruxolitinib superiori rispettivamente dell'8% e del 27% rispetto a quelle ottenute con la somministrazione di ruxolitinib da solo.

Non è richiesto un aggiustamento della dose quando ruxolitinib viene co-somministrato con inibitori lievi o moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina). Tuttavia, i pazienti devono essere attentamente monitorati per citopenia quando iniziano una terapia con un inibitore moderato del CYP3A4.

Ruxolitinib può inibire la glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp) e la proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) nell'intestino. Questo può determinare un aumento dell'esposizione sistemica dei substrati di questi trasportatori, ad esempio dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina e potenzialmente digossina. Si consiglia il monitoraggio terapeutico del medicinale (therapeutic drug monitoring, TDM) o il monitoraggio clinico della sostanza interessata.

È possibile che l'inibizione potenziale della P-gp e della BCRP nell'intestino possa essere minimizzata se il periodo di tempo tra le somministrazioni viene mantenuto ampio il più a lungo possibile.

Uno studio condotto in soggetti sani ha indicato che ruxolitinib non ha inibito il metabolismo di midazolam, substrato del CYP3A4, somministrato per via orale. Pertanto, non si prevede alcun aumento dell'esposizione dei substrati del CYP3A4 quando somministrati in associazione con ruxolitinib. Un altro studio condotto in soggetti sani ha indicato che ruxolitinib non influenza la farmacocinetica di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e levonorgestrel. Pertanto, non si prevede che l'efficacia contraccettiva di questa associazione sarà compromessa dalla co-somministrazione con ruxolitinib.

Non ci sono dati relativi all'uso di Jakavi in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che Ruxolitinib è embriotossico e fetotossico. Non è stata osservata teratogenicità in ratti o conigli. Tuttavia, rispetto alla dose clinica più alta, i margini di esposizione sono stati bassi e i risultati sono quindi di limitata rilevanza per gli esseri umani (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. A scopo precauzionale, l'uso di Jakavi è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Jakavi. In caso di gravidanza durante il trattamento con Jakavi, si deve eseguire una valutazione del rischio/beneficio su base individuale con una accurata informazione per quanto riguarda i potenziali rischi per il feto (vedere paragrafo 5.3).

Jakavi non deve essere usato durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3) e quindi l'allattamento deve essere sospeso quando si inizia il trattamento. Non è noto se ruxolitinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di ruxolitinib e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Non vi sono dati sugli effetti di ruxolitinib sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Jakavi ha un effetto sedativo nullo o trascurabile. Tuttavia, i pazienti che accusano capogiri dopo l'assunzione di Jakavi devono astenersi dal guidare veicoli o dall'utilizzare macchinari.

Le reazioni avverse al medicinale più frequentemente segnalate sono state trombocitopenia e anemia.

Le reazioni avverse al medicinale di tipo ematologico (ogni grado del Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) comprendevano anemia (83,8%), trombocitopenia (80,5%) e neutropenia (20,8%).

Anemia, trombocitopenia e neutropenia sono effetti correlati alla dose.

Le tre reazioni avverse al medicinale di tipo non ematologico più frequenti sono state lividi (33,3%), altri sanguinamenti (incluse epistassi, emorragia post-procedurale ed ematuria) (24,3%) e capogiri (21,9%).

Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più frequenti identificate come reazioni avverse sono state aumento dell'alanina aminotransferasi (40,7%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (31,5%) e ipertrigliceridemia (25,2%). Negli studi clinici di fase 3 nella MF, non sono stati osservati ipertrigliceridemia o aumento dell'aspartato aminotransferasi di grado 3 o 4 CTCAE, né aumento dell'alanina aminotransferasi o ipercolesterolemia di grado 4 CTCAE.

L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nel 30,0% dei pazienti.

Le reazioni avverse al medicinale più frequentemente segnalate sono state anemia e aumento dell'alanina aminotransferasi.

Le reazioni avverse ematologiche (ogni grado CTCAE) comprendevano anemia (61,8%), trombocitopenia (25,0%) e neutropenia (5,3%). Anemia e trombocitopenia di grado 3 o 4 CTCAE sono state riportate nel 2,9% e nel 2,6% dei pazienti, rispettivamente.

Le tre reazioni avverse non ematologiche più frequenti sono state aumento di peso (20,3%), capogiri (19,4%) e cefalea (17,9%).

Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più frequenti (ogni grado CTCAE) identificate come reazioni avverse sono state aumento dell'alanina aminotransferasi (45,3%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (42,6%), e ipercolesterolemia (34,7%). Non sono stati osservati aumento dell'alanina aminotransferasi o ipercolesterolemia di grado 4 CTCAE, ed è stato osservato un aumento dell'aspartato aminotransferasi di grado 4 CTCAE.

L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nel 19,4% dei pazienti.

Le reazioni avverse al medicinale più frequentemente segnalate in assoluto sono state trombocitopenia, anemia e neutropenia.

Le anomalie di laboratorio ematologiche identificate come reazioni avverse includono trombocitopenia (85,2%), anemia (75,0%) e neutropenia (65,1%). Anemia di grado 3 è stata segnalata nel 47,7% dei pazienti (grado 4 non applicabile per CTCAE v4.03). Trombocitopenia di grado 3 e 4 sono state segnalate nel 31,3% e nel 47,7% dei pazienti, rispettivamente.

Le tre reazioni avverse non ematologiche più frequenti sono state infezione da citomegalovirus (CMV) (32,3%), sepsi (25,4%) e infezioni del tratto urinario (17,9%).

Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più frequenti identificate come reazioni avverse sono state aumento della alanina aminotransferasi (54,9%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (52,3%) e ipercolesterolemia (49,2%). La maggioranza sono state di grado 1 e 2.

L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nel 29,4% dei pazienti.

Le reazioni avverse al medicinale globalmente più di frequente segnalate sono state anemia, ipercolesterolemia e aumento dell'aspartato aminotransferasi.

Le anomalie di laboratorio ematologiche identificate come reazioni avverse includono anemia (68,6%), trombocitopenia (34,4%) e neutropenia (36,2%). Anemia di grado 3 è stata segnalata nel 14,8% dei pazienti (grado 4 non applicabile per CTCAE v4.03). Neutropenia di grado 3 e 4 sono state segnalate nel 9,5% e nel 6,7% dei pazienti, rispettivamente.

Le tre reazioni avverse non ematologiche più frequenti sono state ipertensione (15,0%), cefalea (10,2%) e infezioni del tratto urinario (9,3%).

Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più frequenti identificate come reazioni avverse sono state ipercolesterolemia (52,3%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (52,2%) e auumento dell'alanina aminotransferasi (43,1%). La maggioranza sono state di grado 1 e 2.

L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nel 18,1% dei pazienti.

La sicurezza di Jakavi nei pazienti con MF è stata valutata utilizzando i dati di follow-up a lungo termine da due studi di fase 3 (COMFORT-I e COMFORT-II) inclusi i dati provenienti da pazienti inizialmente randomizzati a Ruxolitinib (n=301) e da pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il cross-over dai trattamenti di controllo (n=156). L'esposizione mediana su cui si basano le categorie di frequenza delle reazioni avverse al medicinale (adverse drug reactions, ADRs) per i pazienti con MF è stata di 30,5 mesi (intervallo da 0,3 a 68,1 mesi).

La sicurezza di Jakavi nei pazienti PV è stata valutata utilizzando i dati di follow-up a lungo termine da due studi di fase 3 (RESPONSE, RESPONSE 2) inclusi i dati provenienti da pazienti inizialmente randomizzati a ruxolitinib (n=184) e da pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il cross-over dai trattamenti di controllo (n=156). L'esposizione mediana su cui si basano le categorie di frequenza delle reazioni avverse al medicinale per i pazienti con PV è stata di 41,7 mesi (intervallo da 0,03 a 59,7 mesi).

La sicurezza di Jakavi in pazienti con GvHD acuta è stata valutata nello studio di fase 3 REACH2, includendo i dati ottenuti da pazienti randomizzati dall'inizio a Jakavi (n=152) e da pazienti che hanno ricevuto Jakavi dopo il cross-over dal braccio della migliore terapia disponibile (best available therapy, BAT) (n=49). L'esposizione mediana su cui si basano le categorie di frequenza delle reazioni avverse al medicinale è stata di 8,9 settimane (intervallo da 0,3 a 66,1 settimane).

La sicurezza di Jakavi in pazienti con GvHD cronica è stata valutata nello studio di fase 3 REACH3, includendo i dati ottenuti da pazienti randomizzati dall'inizio a Jakavi (n=165) e da pazienti che hanno ricevuto Jakavi dopo il cross-over dal braccio della migliore terapia disponibile (n=61). L'esposizione mediana su cui si basano le categorie di frequenza delle reazioni avverse al medicinale è stata di 41,4 settimane (intervallo da 0,7 a 127,3 settimane).

Nel programma degli studi clinici, la severità delle reazioni avverse al medicinale è stata valutata sulla base dei CTCAE, che definiscono grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = severo, grado 4 = che mette in pericolo di vita o disabilitante, grado 5 = morte.

Le reazioni avverse al medicinale dagli studi clinici nella MF e PV (Tabella 4) e nella GvHD acuta e cronica (Tabella 5) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza. Inoltre, per ogni reazione avversa al medicinale, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Alla sospensione, i pazienti con MF possono accusare un ritorno dei sintomi della MF come stanchezza, dolore alle ossa, febbre, prurito, sudorazione notturna, splenomegalia sintomatica e perdita di peso. Negli studi clinici nella MF il punteggio totale dei sintomi della MF è ritornato gradualmente al valore basale entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 5 Categoria di frequenza delle reazioni avverse al farmaco segnalate negli studi di fase 3 nella GvHD

Negli studi clinici di fase 3 nella MF, il tempo mediano di insorgenza del primo evento di anemia di grado CTCAE 2 o maggiore è stato di 1,5 mesi. Un paziente (0,3%) ha interrotto il trattamento a causa dell'anemia.

Nei pazienti trattati con ruxolitinib la diminuzione media dell'emoglobina ha raggiunto un nadir di circa 10 g/L al di sotto del basale dopo 8-12 settimane di terapia e poi il valore è risalito gradualmente per raggiungere un nuovo steady state di circa 5 g/L al di sotto del basale. Questo andamento è stato osservato nei pazienti indipendentemente dall'aver ricevuto trasfusioni durante la terapia.

Nello studio COMFORT-I, randomizzato, controllato verso placebo, il 60,6% dei pazienti con MF trattati con Jakavi ed il 37,7% dei pazienti con MF trattati con placebo ha ricevuto trasfusioni di globuli rossi durante il trattamento randomizzato. Nello studio COMFORT-II, la frequenza delle trasfusioni di globuli rossi concentrati è stata del 53,4% nel braccio con Jakavi e del 41,1% nel braccio con la migliore terapia disponibile.

Nel periodo randomizzato degli studi registrativi, l'anemia è stata meno frequente nei pazienti con PV che nei pazienti con MF (40,8% verso 82,4%). Gli eventi di grado 3 e 4 CTCAE sono stati riportati nel 2,7% della popolazione con PV, mentre nei pazienti con MF la frequenza è stata del 42,56%.

Negli studi di fase 3 nella GvHD acuta e cronica, l'anemia di grado CTCAE 3 è stata riportata nel 47,7% e nel 14,8% dei pazienti, rispettivamente.

Negli studi clinici di fase 3 nella MF, nei pazienti che hanno sviluppato trombocitopenia di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di circa 8 settimane. La trombocitopenia è stata generalmente reversibile con la riduzione della dose o con l'interruzione della dose. Il tempo mediano di ritorno della conta piastrinica al di sopra di 50 000/mm³ è stato di 14 giorni. Durante il periodo di studio randomizzato, sono state somministrate trasfusioni piastriniche al 4,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib e al 4,0% dei pazienti trattati con i regimi di controllo. L'interruzione del trattamento a causa di trombocitopenia si è verificata nello 0,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nello 0,9% dei pazienti trattati con i regimi di controllo. I pazienti con una conta piastrinica da 100 000/mm³ a 200 000/mm³ prima di iniziare ruxolitinib hanno avuto con maggior frequenza trombocitopenia di grado 3 o 4 in confronto ai pazienti con una conta piastrinica > 200 000/mm³ (64,2% verso 38,5%).

Nel periodo randomizzato degli studi registrativi, la percentuale di pazienti che ha manifestato trombocitopenia è stata inferiore nei pazienti con PV (16,8%) rispetto ai pazienti con MF (69,8%). La frequenza di trombocitopenia severa (cioè di grado 3 e 4 CTCAE) è stata inferiore nei pazienti con PV (2,7%) rispetto ai pazienti con MF (11,6%).

Negli studi di fase 3 nella GvHD acuta, la trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 31,3% e 47,7% dei pazienti, rispettivamente. Nello studio di fase 3 nella GvHD cronica, la trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata inferiore (5,9% e 10,7%) rispetto alla GvHD acuta.

Negli studi clinici di fase 3 nella MF, nei pazienti che hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di 12 settimane. Durante il periodo randomizzato dello studio, sono state riportate sospensioni o riduzioni della dose a causa di neutropenia nell'1,0% dei pazienti, e lo 0,3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di neutropenia.

Nel periodo randomizzato degli studi di fase 3 in pazienti con PV, la neutropenia è stata riportata nell'1,6% dei pazienti esposti a ruxolitinib rispetto al 7% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento. Nel braccio con ruxolitinib un paziente ha sviluppato neutropenia di grado 4 CTCAE. Un follow-up prolungato dei pazienti trattati con ruxolitinib ha mostrato che 2 pazienti avevano riportato neutropenia di Grado 4 CTCAE.

Nello studio di fase 3 nella GvHD acuta, la neutropenia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 17,9% e 20,6% dei pazienti, rispettivamente. Nello studio di fase 3 nella GvHD cronica, la neutropenia di grado 3 e 4 è stata inferiore (9,5% e 6,7%) rispetto alla GvHD acuta.

Negli studi registrativi di fase 3 nella MF sono stati riportati eventi di sanguinamento (inclusi sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi ed altri eventi di sanguinamento) nel 32,6% dei pazienti esposti a ruxolitinib e nel 23,2% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento (placebo o la migliore terapia disponibile). La frequenza degli eventi di grado 3-4 è stata simile per i pazienti trattati con ruxolitinib o trattamenti di riferimento (4,7% verso 3,1%). La maggioranza dei pazienti con eventi di sanguinamento durante il trattamento ha riportato lividi (65,3%). I lividi sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti in trattamento con ruxolitinib rispetto ai trattamenti di riferimento (21,3% verso 11,6%). Il sanguinamento intracranico è stato segnalato nell'1% dei pazienti esposti a ruxolitinib e nello 0,9% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento. Il sanguinamento gastrointestinale è stato segnalato nel 5,0% dei pazienti esposti a ruxolitinib rispetto al 3,1% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento. Altri eventi di sanguinamento (inclusi ad esempio eventi di epistassi, emorragia post-intervento ed ematuria) sono stati segnalati nel 13,3% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 10,3% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento.

Durante il follow-up a lungo termine degli studi clinici di fase 3 nella MF, la frequenza cumulativa di eventi emorragici è aumentata proporzionalmente all'aumentare del tempo di follow-up. I lividi sono stati gli eventi di sanguinamento più frequentemente riportati (33,3%). Eventi di sanguinamento intracranico e gastrointestinale sono stati riportati rispettivamente nell'1,3% e nel 10,1% dei pazienti.

Nel periodo comparativo degli studi di fase 3 in pazienti con PV, eventi di sanguinamento (inclusi sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi ed altri eventi di sanguinamento) sono stati riportati nel 16,8% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nel 15,3% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 12,0% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2. I lividi sono stati riportati nel 10,3% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nell'8,1% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 2,7% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2. Nessun evento di sanguinamento intracranico o di emorragia gastrointestinale è stato riportato nei pazienti trattati con ruxolitinib. Un paziente trattato con ruxolitinib ha manifestato un evento di sanguinamento di grado 3 (emorragia post-intervento); non è stato riportato alcun evento di sanguinamento di grado 4. Altri eventi di sanguinamento (inclusi epistassi, emorragia post-intervento, sanguinamento delle gengive) sono stati riportati nell'8,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nel 6,3% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 6,7% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2.

Durante il follow-up a lungo termine degli studi clinici di fase 3 nella PV, la frequenza cumulativa di eventi emorragici è aumentata proporzionalmente all'aumentare del tempo di follow-up. I lividi sono stati gli eventi di sanguinamento più frequentemente riportati (17,4%). Eventi di sanguinamento intracranico e gastrointestinale sono stati riportati rispettivamente nello 0,3% e nel 3,5% dei pazienti.

Nel periodo comparativo dello studio di fase 3 nella GvHD acuta, sono stati riportati eventi di sanguinamento nel 25,0% e nel 22,0% dei pazienti nel braccio con ruxolitinib e nel braccio con la migliore terapia disponibile, rispettivamente. I sottogruppi di eventi di sanguinamento sono stati generalmente simili tra i bracci di trattamento: lividi (5,9% nel braccio con ruxolitinib vs. 6,7% nel braccio con la migliore terapia disponibile), eventi gastrointestinali (9,2% vs. 6,7%) e altri eventi emorragici (13,2% vs. 10,7%). Sono stati riportati eventi di sanguinamento intracranico nello 0,7% dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile ed in nessun paziente nel braccio con ruxolitinib.

Nel periodo comparativo dello studio di fase 3 nella GvHD cronica, eventi di sanguinamento sono stati riportati nel 11,5% e nel 14,6% dei pazienti nel braccio con ruxolitinib e nel braccio con la migliore terapia disponibile, rispettivamente. I sottogruppi di eventi di sanguinamento sono stati generalmente simili tra i bracci di trattamento: lividi (4,2% nel braccio con ruxolitinib vs. 2,5% nel braccio con la migliore terapia disponibile), eventi gastrointestinali (1,2% vs. 3,2%) e altri eventi emorragici (6,7% vs. 10,1%). Non è stato riportato alcun evento di sanguinamento intracranico in entrambi i bracci di trattamento.

Negli studi registrativi di fase 3 nella MF sono stati riportati infezione del tratto urinario di grado 3 o 4 nell'1,0% dei pazienti, herpes zoster nel 4,3% e tubercolosi nell'1,0%. Negli studi registrativi di fase 3 è stata riportata sepsi nel 3,0% dei pazienti. Un follow-up prolungato dei pazienti trattati con ruxolitinib non ha mostrato alcuna tendenza verso un aumento del tasso di sepsi nel tempo.

Nel periodo randomizzato degli studi di fase 3 in pazienti con PV, è stata riportata una (0,5%) infezione del tratto urinario di grado 3 CTCAE e nessuna di grado 4. La percentuale di herpes zoster è stata simile nei pazienti con PV (4,3%) e nei pazienti con MF (4,0%). C'è stato un caso di nevralgia post-erpetica di grado 3 CTCAE tra i pazienti con PV. La polmonite è stata riportata nello 0,5% dei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto all'1,6% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento. Nessun paziente nel braccio con ruxolitinib ha riportato sepsi o tubercolosi.

Durante il follow-up a lungo termine degli studi di fase 3 nella PV, le infezioni riportate frequentemente sono state infezioni del tratto urinario (11,8%), herpes zoster (14,7%) e polmonite (7,1%). Sepsi è stata riportata nello 0,6% dei pazienti. Nessun paziente ha riportato tubercolosi nel follow-up a lungo termine.

Nello studio di fase 3 per la GvHD acuta, durante il periodo comparativo, sono state riportate infezioni del tratto urinario nel 9,9% (grado ≥3, 3,3%) dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 10,7% (grado ≥3, 6,0%) dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. Sono state riportate infezioni da CMV nel 28,3% (grado ≥3, 9,3%) dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 24,0% (grado ≥3, 10,0%) dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. Sono stati riportati episodi di sepsi nel 12,5% (grado ≥3, 11,1%) dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 8,7% (grado ≥3, 6,0%) dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. Sono state riportate infezioni da virus BK solo in 3 pazienti nel braccio con ruxolitinb con un evento di grado 3. Durante il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con ruxolitinib, sono state riportate infezioni del tratto urinario nel 17,9% (grado ≥3, 6,5%) dei pazienti e infezioni da CMV sono state riportate nel 32,3% (grado ≥3, 11,4%) dei pazienti. Infezioni da CMV con coinvolgimento di organi sono state osservate in un numero molto limitato di pazienti; coliti da CMV, enteriti da CMV e infezioni gastrointestinali da CMV di ogni grado sono state riportate in quattro, due e in un paziente, rispettivamente. Sono stati riportati episodi di sepsi, incluso shock settico, di ogni grado nel 25,4% (grado ≥3, 21,9%) dei pazienti.

Nello studio di fase 3 per la GvHD cronica, durante il periodo comparativo, sono state riportate infezioni del tratto urinario nel 8,5% (grado ≥3, 1,2%) dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 6,3% (grado ≥3, 1,3%) dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. Sono state riportate infezioni da virus BK nel 5,5% (grado ≥3, 0,6%) dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 1,3% dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. Sono state riportate infezioni da CMV nel 9,1% (grado ≥3, 1,8%) dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 10,8% (grado ≥3, 1,9%) dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. Sono stati riportati episodi di sepsi nel 2,4% (grado ≥3, 2,4%) dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 6,3% (grado ≥3, 5,7%) dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. Durante il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con ruxolitinib, sono state riportate infezioni del tratto urinario e infezioni da BK virus nel 9,3% (grado ≥3, 1,3%) e nel 4,9% (grado ≥3, 0,4%) dei pazienti, rispettivamente. Infezioni da CMV ed episodi di sepsi sono stati riportati nel 8,8% (grado ≥3, 1,3%) e nel 3,5% (grado ≥3, 3,5%) dei pazienti, rispettivamente.

Nel periodo randomizzato dello studio RESPONSE, il peggioramento dei valori della lipasi è stato più elevato nel braccio con ruxolitinib rispetto al braccio di controllo, principalmente a causa delle differenze tra gli aumenti di grado 1 (18,2% verso 8,1%). Gli aumenti di grado ≥2 sono stati simili tra i bracci di trattamento. Nel RESPONSE 2, le frequenze sono state comparabili tra il braccio con ruxolitinib e il braccio di controllo (10,8% verso 8%). Durante il follow-up a lungo termine degli studi di fase 3 nella PV, il 7,4% e lo 0,9% dei pazienti ha riportato un aumento dei valori di lipasi di grado 3 e di grado 4. In questi pazienti non sono stati riportati segni e sintomi concomitanti di pancreatite con elevati valori di lipasi.

Negli studi di fase 3 nella MF, sono stati riportati valori elevati di lipasi rispettivamente nel 18,7% e 19,3% dei pazienti nei bracci con ruxolitinib in confronto al 16,6% e al 14,0% nei bracci di controllo degli studi COMFORT-I e COMFORT-II. Nei pazienti con elevati valori di lipasi, non sono stati riportati segni e sintomi concomitanti di pancreatite.

Nel periodo comparativo dello studio di fase 3 per la GvHD acuta, sono stati riportati valori di lipasi nuovi o peggiorati nel 19,7% dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 12,5% dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile; i corrispondendi incrementi di grado 3 (3,1% vs 5,1%) e di grado 4 (0% vs 0,8%) sono stati simili. Durante il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con ruxolitinib, sono stati riportati valori di lipasi nuovi o peggiorati nel 32,2% dei pazienti; grado 3 e grado 4 sono stati riportati nel 8,7% e 2,2% dei pazienti, rispettivamente.

Nel periodo comparativo dello studio di fase 3 per la GvHD cronica, sono stati riportati valori di lipasi nuovi o peggiorati nel 32,1% dei pazienti nel braccio con ruxolitinb rispetto al 23,5% dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile; i corrispondendi incrementi di grado 3 (10,6% vs 6,2%) e di grado 4 (0,6% vs 0%) sono stati simili. Durante il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con ruxolitinib, sono stati riportati valori di lipasi incrementati nel 35,9% dei pazienti; grado 3 e grado 4 sono stati riportati nel 9,5% e 0,4% dei pazienti, rispettivamente.

Negli studi clinici registrativi di fase 3 nella MF, in almeno una visita, è stato riportato un aumento della pressione sistolica di 20 mmHg o più rispetto al basale nel 31,5% dei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto al 19,5% dei pazienti trattati con il trattamento di controllo. Nello studio COMFORT-I (pazienti con MF) l'aumento medio della pressione sistolica rispetto al basale è stato di 0-2 mmHg con ruxolitinib rispetto ad una diminuzione di 2-5 mmHg nel braccio trattato con placebo. Nello studio COMFORT-II i valori medi hanno mostrato una piccola differenza tra i pazienti con MF trattati con ruxolitinib e i pazienti con MF trattati con il trattamento di controllo.

Nel periodo randomizzato dello studio registrativo in pazienti con PV, la pressione sistolica media è aumentata di 0,65 mmHg nel braccio con ruxolitinib rispetto a una diminuzione di 2 mmHg nel braccio trattato con la migliore terapia disponibile.

Un totale di 20 pazienti di età compresa tra i 12 e i 18 anni con GvHD sono stati analizzati per gli aspetti di sicurezza: 9 pazienti (5 nel braccio con ruxolitinib e 4 nel braccio con la migliore terapia disponibile) nello studio REACH2 e 11 pazienti (4 nel braccio con ruxolitinib e 7 nel braccio con la migliore terapia disponibile) nello studio REACH3. Sulla base dell'osservazione di una esposizione simile tra adolescenti e adulti, la sicurezza di ruxolitinib alla dose raccomandata di 10 mg due volte al giorno è simile in frequenza e severità.

Un totale di 29 pazienti nello studio REACH2 e 25 pazienti nello studio REACH3 di età superiore ai 65 anni e trattati con ruxolitinib sono stati analizzati per gli aspetti di sicurezza. In generale, non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza e il profilo di sicurezza in pazienti di età superiore ai 65 anni è generalmente sovrapponibile a quello dei pazienti di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non è noto un antidoto per i sovradosaggi con Jakavi. Dosi singole fino a 200 mg sono state somministrate con tollerabilità acuta accettabile. Dosi ripetute più alte di quelle raccomandate sono associate ad aumentata mielosoppressione inclusa leucopenia, anemia e trombocitopenia. Deve essere somministrato un adeguato trattamento di supporto.

Non è atteso che l'emodialisi aumenti l'eliminazione di Ruxolitinib.

3 anni

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.