Isturisa

Isturisa è indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena negli adulti.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti in endocrinologia o medicina interna con accesso a strutture idonee per il monitoraggio delle risposte biochimiche, dal momento che la dose deve essere aggiustata in modo da soddisfare le esigenze terapeutiche del paziente, in base alla normalizzazione dei livelli di cortisolo.

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg di Osilodrostat due volte al giorno. Per i pazienti di origine asiatica, si raccomanda una dose iniziale, ridotta, di 1 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).

La dose può essere gradualmente titolata (inizialmente con incrementi di dose di 1 o 2 mg) in base alla risposta e alla tollerabilità individuali allo scopo di raggiungere livelli di cortisolo nella norma. Si raccomanda di effettuare controlli dei livelli di cortisolo (per esempio, cortisolo libero urinario delle 24 ore, cortisolo sierico/plasmatico) ogni 1-2 settimane fino a quando venga mantenuta una risposta clinica adeguata. Successivamente, si può prendere in considerazione un monitoraggio meno frequente, come clinicamente indicato, a meno che non vi siano ragioni per eseguire un monitoraggio aggiuntivo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gli aumenti della dose non devono essere effettuati ad intervalli inferiori alle 1-2 settimane e devono essere guidati dai risultati delle valutazioni di cortisolo e dalla risposta clinica individuale.

La dose di osilodrostat deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto temporaneamente nel caso in cui i livelli di cortisolo risultino al di sotto del limite inferiore di normalità o in caso di rapido calo dei livelli di cortisolo verso la parte bassa dell'intervallo di normalità o se il paziente manifesta segni o sintomi suggestivi di ipocortisolismo (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Isturisa può essere ripreso a una dose più bassa dopo la risoluzione dei sintomi, a condizione che i livelli di cortisolo siano superiori al limite inferiore della norma in assenza di terapia sostitutiva con glucocorticoidi. La gestione anche di altre sospette reazioni avverse in qualsiasi momento nel corso del trattamento può richiedere una temporanea riduzione della dose o una temporanea interruzione del trattamento.

Negli studi clinici, la dose di mantenimento usuale variava tra 2 e 7 mg due volte al giorno.

La dose massima raccomandata di Isturisa è di 30 mg due volte al giorno.

In caso di mancata assunzione di una dose, il paziente deve assumere la dose prescritta al successivo orario programmato; la dose successiva non deve essere raddoppiata.

Non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti di 65 o più anni di età. Comunque, i dati sull'utilizzo di osilodrostat in questa popolazione sono limitati e Isturisa deve pertanto essere usato con cautela in questa fascia di età.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cortisolo libero urinario (CLU) devono essere interpretati con cautela nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa, a causa della ridotta escrezione di CLU. In tali pazienti, si devono prendere in considerazione metodi alternativi per il monitoraggio dei livelli di cortisolo.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), la dose iniziale raccomandata è di 1 mg due volte al giorno. Per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è di 1 mg una volta al giorno la sera, con aumento graduale della dose fino a 1 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).

I dati sull'uso in pazienti con compromissione epatica sono limitati. Durante la fase di aggiustamento della dose, nei pazienti con compromissione epatica può essere richiesto un monitoraggio più frequente della funzione surrenalica.

La sicurezza e l'efficacia di Isturisa nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale.

Isturisa può essere assunto con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L'inibizione della sintesi del cortisolo da parte di Osilodrostat ha condotto a eventi correlati all'ipocortisolismo come sindrome da sospensione di cortisolo (riduzione sintomatica dei livelli di cortisolo, ma ancora sopra il limite inferiore dell'intervallo di normalità) e insufficienza surrenalica (livelli di cortisolo al di sotto dell'intervallo di normalità).

I livelli di cortisolo devono essere monitorati a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2), dato che eventuali eventi correlati all'ipocortisolismo possono manifestarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. È raccomandato un monitoraggio aggiuntivo specialmente durante condizioni di aumentata richiesta di cortisolo come stress fisico o psicologico, o durante modifiche di farmaci concomitanti che possono influenzare l'esposizione a osilodrostat (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di adottare metodiche di laboratorio che non presentino una significativa reattività crociata con precursori del cortisolo come l'11-deossicortisolo, che può aumentare nel corso del trattamento con osilodrostat.

I pazienti devono essere messi al corrente dei segni e dei sintomi associati all'ipocortisolismo (per esempio nausea, vomito, stanchezza, dolore addominale, perdita di appetito e capogiro).

I pazienti sintomatici devono essere monitorati per verificare l'eventuale insorgenza di ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia. In caso di sospetto ipocortisolismo, si deve procedere alla misurazione dei livelli di cortisolo e prendere eventualmente in considerazione una temporanea riduzione della dose o una temporanea interruzione di osilodrostat. Se necessario, deve essere iniziata terapia sostitutiva con corticosteroidi. Isturisa può essere ripreso dopo la risoluzione dei sintomi a una dose più bassa purché i livelli di cortisolo risultino al di sopra del limite inferiore di normalità in assenza di terapia sostitutiva con glucocorticoidi.

In un approfondito studio sul QT, osilodrostat è stato associato ad un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT (incremento massimo medio stimato dell'intervallo QTcF di +5,3 ms alla dose massima raccomandata di 30 mg) che può causare aritmie cardiache (vedere paragrafo 5.1). Reazioni avverse da QT prolungato e risultati ECG clinicamente rilevanti sono stati riportati in studi clinici.

Si deve eseguire un ECG prima dell'inizio del trattamento con Isturisa, entro una settimana dopo l'inizio del trattamento e, successivamente, come clinicamente indicato. Se l'intervallo QTc supera i 480 ms prima del trattamento o in corso di trattamento, si raccomanda un consulto cardiologico. Può essere necessaria una riduzione temporanea della dose o una temporanea interruzione del trattamento.

Qualsiasi ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia deve essere corretta prima della somministrazione di Isturisa e i livelli degli elettroliti devono essere monitorati periodicamente durante la terapia.

Isturisa deve essere usato con cautela e il profilo beneficio-rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio per il QT prolungato come:

Se Isturisa è utilizzato in pazienti con questi fattori di rischio, si raccomanda un più frequente monitoraggio dell'ECG.

L'interruzione del trattamento con osilodrostat deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano l'invasività del tumore corticotropo verificata con RM durante il trattamento.

Si consiglia cautela e un monitoraggio più stretto quando, durante il trattamento con osilodrostat, viene introdotta o sospesa la co-somministrazione di farmaci che inibiscono o inducono fortemente più enzimi (vedere paragrafo 4.5), poiché questi possono influenzare l'esposizione a osilodrostat e aumentare il rischio di eventi avversi (a causa di un potenziale aumento dell'esposizione) o una riduzione dell'efficacia (a causa di una potenziale riduzione dell'esposizione).

Isturisa può provocare danni al feto. Nelle donne in età fertile si deve verificare l'eventuale stato di gravidanza prima dell'inizio della terapia con Isturisa e si devono informare le pazienti sui potenziali rischi per il feto e sulla necessità di adottare efficaci misure contraccettive nel corso del trattamento e per almeno una settimana successivamente all'interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6).

La somministrazione concomitante di osilodrostat con altre terapie note per influenzare l'intervallo QT può portare a un prolungamento dell'intervallo QT in pazienti con noti disturbi del ritmo cardiaco (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). È necessario considerare un periodo di washout quando si passa da altri medicinali noti per influenzare l'intervallo QT, come pasireotide o ketoconazolo.

Il potenziale di interazioni clinicamente rilevanti farmaco-farmaco con medicinali co-somministrati che inibiscono trasportatori o un singolo enzima (CYP o UGT) è basso (vedere paragrafo 5.2).

Si raccomanda cautela nel caso in cui medicinali co-somministrati che inibiscono fortemente più enzimi vengano introdotti o sospesi durante il trattamento con osilodrostat (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda cautela nel caso in cui medicinali co-somministrati che inducono fortemente più enzimi (esempio rifampicina) vengano introdotti o sospesi durante il trattamento con osilodrostat (vedere paragrafo 4.4).

Poiché osilodrostat e il suo principale metabolita M34,5 possono inibire e/o indurre più enzimi e trasportatori, si consiglia cautela generale quando osilodrostat viene co-somministrato con farmaci substrati di enzimi o trasportatori sensibili a osilodrostat e M34,5, con un indice terapeutico ristretto. I dati di interazione disponibili sono riepilogati di seguito (vedere anche la sezione 5.2).

In uno studio su volontari sani (n=20) usando una singola dose di 50 mg di osilodrostat e un cocktail di farmaci sonda, l'osilodrostat è risultato essere un lieve inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4/5, un inibitore da lieve a moderato del CYP2C19 e un moderato inibitore del CYP1A2.

In uno studio in volontari sani (n=24), osilodrostat (30 mg due volte al giorno per 7 giorni prima della somministrazione concomitante con un contraccettivo orale combinato contenente 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel e proseguito per altri 5 giorni) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'AUC e C_max dell'etinilestradiolo (rapporti della media geometrica: 1,03 e 0,88, rispettivamente) e l'AUC di levonorgestrel (rapporto della media geometrica: 1,02). La C_max di levonorgestrel è scesa leggermente al di fuori dell'intervallo di accettazione della bioequivalenza (rapporto della media geometrica: 0,86; 90% intervallo di confidenza: 0,737-1,00). Gli effetti di un periodo di induzione più lungo e di un'interazione con altri contraccettivi ormonali non sono stati studiati (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.6).

I dati in vitro per osilodrostat e il suo principale metabolita M34,5 suggeriscono una capacità sia di inibizione che di induzione per CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5, una capacità di inibizione tempo-dipendente di CYP2C19, e una capacità di inibizione di CYPE1 e UGT1A1. Non si può escludere che l'osilodrostat possa avere effetto sull'esposizione a substrati sensibili a questi enzimi.

I dati in vitro per osilodrostat e il suo principale metabolita M34,5 suggeriscono una capacità di inibizione per OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 and MATE1. Non si può escludere che osilodrostat possa avere un effetto sull'esposizione a substrati sensibili di questi trasportatori.

Sulla base dei dati preclinici, Osilodrostat può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Nelle donne in età fertile si raccomanda l'esecuzione di un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo interruzione dello stesso. Se si usano contraccettivi ormonali diversi dalla combinazione etinilestradiolo e levonorgestrel per via orale, si raccomanda un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo (vedere paragrafo 4.5).

I dati relativi all'uso di osilodrostat in donne in gravidanza non esistonoo sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Isturisa non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se osilodrostat o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Isturisa e per almeno una settimana dopo il termine del trattamento.

Non sono disponibili dati sugli effetti di osilodrostat sulla fertilità umana. Gli studi su animali hanno evidenziato effetti sul ciclo mestruale ed una riduzione della fertilità femminile nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

Isturisa può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere messi in guardia sulla possibile insorgenza di capogiro e stanchezza(vedere paragrafo 4.8) e sconsigliati dal guidare veicoli o usare macchinari se tali sintomi si manifestano.

In totale, 210 pazienti con malattia di Cushing sono stati trattati con Osilodrostat negli studi cardine di fase III.

Le reazioni avverse al farmaco (adverse drug reaction, ADR) più comuni (incidenza ≥ 10%) riportate negli studi cardine di fase III (C2301 e C2302) con Isturisa sono state insufficienza surrenalica (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze e precauzioni), stanchezza, edema, vomito, nausea, appetito ridotto, cefalea, capogiro, ipotensione, artralgia, mialgia, tachicardia e aumento del testosterone ematico.

Il profilo di sicurezza di Isturisa è risultato generalmente coerente in tutte le tipologie di sindrome di Cushing esaminate negli studi clinici.

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi di MedDRA. All'interno di ogni classe per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di frequenza. All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la corrispondente categoria di frequenza relativa alle singole reazioni avverse al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1 000 a <1/100); rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000); molto rara (<1/10 000).

L'inibizione del CYP11B1 da parte di osilodrostat è associata a un accumulo di precursori degli steroidi surrenalici e ad un aumento dei livelli di testosterone. In uno studio clinico condotto con osilodrostat, i livelli medi di testosterone in pazienti di sesso femminile sono aumentati da valori alto-normali al basale a valori al di sopra del limite superiore dell'intervallo di normalità. I valori sono rientrati nell'intervallo di normalità quando il trattamento è stato interrotto. In un sottogruppo di pazienti l'incremento del testosterone è risultato associato a casi da lievi a moderati di irsutismo o acne.

Valori di ACTH al di sopra di 10 volte il limite superiore di normalità sono stati osservati in alcuni pazienti con malattia di Cushing trattati con osilodrostat negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1) e possono essere associati a valori di cortisolo al di sotto del limite inferiore di normalità.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web:

Il sovradosaggio può provocare ipocortisolismo severo. Segni e sintomi suggestivi di ipocortisolismo possono includere nausea, vomito, stanchezza, pressione arteriosa bassa, dolore addominale, perdita di appetito, capogiro e sincope.

In caso di sospetto sovraddosaggio, si deve interrompere Isturisa, controllare i livelli di cortisolo e iniziare terapia sostitutiva corticosteroidea, se necessaria. Può essere necessario uno stretto monitoraggio, ivi incluso quello dell'intervallo QT, della pressione arteriosa, della glicemia, del bilancio di fluidi ed elettroliti, finché le condizioni del paziente non risultino stabili.

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Cellulosa microcristallina

Mannitolo

Croscaramellosa sodica

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Ipromellosa

Biossido di titanio (E171)

Macrogol

Talco

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)