Invokana

Per i pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Canagliflozin non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e non è raccomandato per l'impiego in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di canagliflozin nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Per uso orale.

Invokana deve essere assunto per via orale una volta al giorno, preferibilmente prima del primo pasto della giornata. Le compresse devono essere deglutite intere.

Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve però assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Esiste esperienza nell'uso di canagliflozin per il trattamento della malattia renale diabetica (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m²) sia con che senza albuminuria. Sebbene entrambi i gruppi di pazienti ne abbiano tratto beneficio, i pazienti con albuminuria possono trarre maggiori benefici dal trattamento con canagliflozin.

A causa del suo meccanismo d'azione, canagliflozin, aumentando l'escrezione urinaria di glucosio (UGE) induce una diuresi osmotica che può ridurre il volume intravascolare e diminuire la pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici controllati di canagliflozin, sono stati osservati aumenti delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica o ipotensione) più comunemente con il dosaggio di 300 mg e si sono verificati più frequentemente nei primi tre mesi (vedere paragrafo 4.8).

Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da canagliflozin può rappresentare un rischio, come pazienti con malattie cardiovascolari note, pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m², pazienti in terapia anti-ipertensiva con una storia di ipotensione, pazienti in terapia con diuretici o pazienti anziani (≥ 65 anni di età)(vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

A causa della deplezione di volume, generalmente si osservano piccole diminuzioni medie dell'eGFR entro le prime 6 settimane dall'inizio del trattamento con canagliflozin. Nei pazienti sensibili a maggiori riduzioni del volume intravascolare, come descritto sopra, a volte si osservano diminuzioni di eGFR maggiori (> 30%), che successivamente migliorano, ed è raro che richiedano interruzione del trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8).

Si deve consigliare ai pazienti di riferire i sintomi correlati alla deplezione di volume. L'uso di canagliflozin non è raccomandato nei pazienti che ricevono diuretici dell'ansa (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, per una malattia acuta (come patologie gastrointestinali).

Per i pazienti che ricevono canagliflozin, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (come le malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato del volume (ad es. esame fisico, misurazioni della pressione arteriosa, test di laboratorio compresi i test di funzionalità renale), e degli elettroliti nel siero. L'interruzione temporanea del trattamento con canagliflozin può essere considerata per i pazienti che sviluppano deplezione di volume mentre sono in terapia con canagliflozin, fino a quando la condizione risulti corretta. In caso di interruzione, si deve considerare un monitoraggio più frequente della glicemia.

Sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (DKA), compresi casi potenzialmente pericolosi per la vita e fatali, in pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2), tra cui canagliflozin. In diversi casi, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con valori di glucosio nel sangue solo moderatamente aumentati, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL). Non è noto se la DKA ha più probabilità di verificarsi con dosi più elevate di canagliflozin. Il rischio di DKA è maggiore nei pazienti con una funzionalità renale moderatamente o severamente ridotta che necessitano di insulina.

Il rischio di DKA deve essere preso in considerazione in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolori addominali, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. I pazienti devono essere immediatamente valutati per chetoacidosi se si verificano questi sintomi, indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue.

Nei pazienti in cui la DKA si sospetta o viene diagnosticata, il trattamento con Invokana deve essere interrotto immediatamente.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per gravi malattie acute. Se possibile, sospendere l'assunzione di Invokana per un periodo appropriato di tempo (giorni) prima di un intervento di chirurgia maggiore, compresi quelli addominali e bariatrici, o di qualsiasi altra procedura invasiva associata ad un digiuno prolungato. È raccomandato il monitoraggio dei chetoni sierici. Considerare una terapia anti-iperglicemica alternativa, inclusa insulina.

La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è da preferire rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con Invokana può essere riavvato quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.

Prima di iniziare il trattamento con Invokana devono essere considerati quei fattori nella storia del paziente che possono predisporre a chetoacidosi.

La chetoacidosi diabetica può prolungarsi dopo l'interruzione di Invokana in alcuni pazienti, cioè può durare più a lungo di quanto previsto dall'emivita plasmatica di canagliflozin (vedere paragrafo 5.2). È stata osservata una glicosuria prolungata insieme ad una DKA persistente. Fattori indipendenti da canagliflozin possono essere coinvolti in periodi prolungati di DKA. La carenza di insulina può contribuire ad una chetoacidosi diabetica prolungata e deve essere corretta quando diagnosticata.

I pazienti che possono essere ad alto rischio di chetoacidosi includono quelli che presentano una bassa funzionalità della riserva delle cellule beta (ad esempio diabetici di tipo 2 con bassi valori di C-peptide o diabete autoimmune latente negli adulti (LADA, Latent Autoimmune Diabetes in Adults), o pazienti con una storia di pancreatite, pazienti con condizioni che portano a una limitata assunzione di cibo o a disidratazione severa, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti con incremento del fabbisogno insulinico a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcool. Gli inibitori SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.

Non è raccomandato iniziare nuovamente il trattamento con gli inibitori SGLT2 in pazienti con precedente diagnosi di chetoacidosi diabetica in corso di trattamento con inibitori SGLT2, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto.

La sicurezza e l'efficacia di canagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 1 non sono state accertate e canagliflozin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifichi con frequenza “comune” quando i pazienti con diabete di tipo 1 vengono trattati con inibitori SGLT2.

In studi clinici a lungo termine su canagliflozin in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare (CVD) accertata o con almeno 2 fattori di rischio per CVD, Invokana era associato ad un maggiore rischio di amputazione a carico degli arti inferiori rispetto al placebo (0,63 versus 0,34 eventi per 100 pazienti/anno, rispettivamente) e tale aumento riguardava principalmente le dita dei piedi e del metatarso (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico a lungo termine in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di amputazioni a carico degli arti inferiori nei pazienti trattati con canagliflozin 100 mg rispetto al placebo. In questo studio sono state adottate le misure precauzionali di seguito indicate. Poiché non è stato stabilito un meccanismo alla base di tali eventi, i fattori di rischio per l'amputazione, oltre ai fattori di rischio generali, sono sconosciuti.

Prima di iniziare Invokana, tenere in considerazione i fattori nell'anamnesi del paziente che possono aumentare il rischio di amputazione. Come misure precauzionali, occorre considerare un attento monitoraggio dei pazienti con un rischio più elevato di casi di amputazione e la raccomandazione ai pazienti circa l'importanza preventiva della cura routinaria del piede e del mantenimento di un'adeguata idratazione. Deve essere presa in considerazione anche l'interruzione del trattamento con Invokana nei soggetti che sviluppano a livello degli arti inferiori eventi significativi che possano precedere l'amputazione come ulcere cutanee, infezioni, osteomielite o gangrena.

Sono stati riportati casi post-marketing di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier), in pazienti di sesso femminile e maschile in trattamento con inibitori SGLT2. Questo è un evento raro ma serio e potenzialmente fatale che richiede un intervento chirurgico urgente e un trattamento antibiotico.

I pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare un medico se manifestano una combinazione di sintomi quali dolore, indolenzimento, eritema o gonfiore nell'area genitale o perineale, con febbre o malessere. Bisogna essere consapevoli che l'infezione uro-genitale o l'ascesso perineale possono precedere la fascite necrotizzante. Se si sospetta la gangrena di Fournier, Invokana deve essere sospeso e deve essere attuato un trattamento tempestivo (inclusi antibiotici e rimozione chirurgica).

Aumento dell'ematocrito è stato osservato con il trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8); pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti con livelli di ematocrito già elevati.

I pazienti anziani possono presentare un rischio maggiore di deplezione di volume, hanno maggiore probabilità di essere in trattamento con diuretici e di avere una funzione renale compromessa. Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata riportata un'incidenza più elevata di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione). Inoltre, in questi pazienti sono state riportate maggiori riduzioni di eGFR (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Coerentemente al meccanismo di inibizione del SGLT2 con aumentata escrezione urinaria di glucosio (UGE, Urinary Glucose Excretion), negli studi clinici con canagliflozin sono stati riportati casi di candidosi vulvovaginale nelle donne e balaniti o balanopostiti negli uomini (vedere paragrafo 4.8). I pazienti di entrambi i sessi con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiore probabilità di sviluppare un'infezione. Balaniti e balanopostiti si sono verificate soprattutto in pazienti non circoncisi, che in alcuni casi sono esitate in fimosi e/o circoncisione. La maggior parte delle infezioni micotiche genitali sono guarite con trattamenti antifungini topici, sia prescritti dal medico che di automedicazione, mentre la terapia con Invokana veniva proseguita.

In pazienti trattati con canagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, incluse pielonefrite e urosepsi, che spesso hanno portato all'interruzione del trattamento. Nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie deve essere presa in considerazione l'interruzione temporanea di canagliflozin.

L'esperienza in soggetti con insufficienza cardiaca di classe III NYHA (New York Heart Association) è limitata, e non c'è esperienza di studi clinici con canagliflozin nella classe IV NYHA.

Dato il meccanismo d'azione, i pazienti che assumono canagliflozin risulteranno positivi al test per la rilevazione del glucosio nell'urina.

Le compresse contengono lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”

In uno studio sugli esiti renali a lungo termine in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, le percentuali di incidenza di casi accertati di chetoacidosi diabetica (DKA) sono state 0,21 (0,5%, 12/2.200) e 0,03 eventi (0,1%, 2/2.197) per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin 100 mg e placebo, rispettivamente; dei 14 pazienti con DKA, 8 (7 trattati con canagliflozin 100 mg e 1 con placebo) avevano un eGFR prima del trattamento compreso tra 30 e ? 45 mL/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con diabete di tipo 2 che presentano una malattia cardiovascolare accertata o almeno due fattori di rischio per malattia cardiovascolare, canagliflozin è stato associato a un rischio aumentato di amputazione a carico degli arti inferiori, secondo quanto osservato nel Programma Integrato CANVAS, comprensivo di CANVAS e CANVAS-R, due ampie sperimentazioni a lungo termine, randomizzate, controllate con placebo, che hanno valutato 10.134 pazienti. Lo squilibrio si è verificato già nelle prime 26 settimane di terapia. I pazienti partecipanti agli studi CANVAS e CANVAS -R sono stati seguiti, rispettivamente, per una media di 5,7 e 2,1 anni. Indipendentemente dal trattamento con canagliflozin o placebo, il rischio di amputazione è stato più elevato nei pazienti con un'anamnesi al basale di pregressa amputazione, malattia vascolare periferica e neuropatia. Il rischio di amputazione a carico degli arti inferiori non era dose - dipendente. I risultati relativi alle amputazioni nel Programma Integrato CANVAS sono riportati nella Tabella 3.

Non vi sono state differenze nel rischio di amputazioni a carico degli arti inferiori associato all'uso di canagliflozin 100 mg rispetto al placebo (1,2 versus 1,1 eventi per 100 pazienti/anno, rispettivamente [HR: 1,11; IC 95% 0,79, 1,56]) nello studio CREDENCE, uno studio a lungo termine sugli esiti renali in 4.397 pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica (vedere paragrafo 4.4). In altri studi sul diabete di tipo 2 con canagliflozin, che hanno arruolato una popolazione diabetica in generale di 8.114 pazienti, non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di amputazione a carico degli arti inferiori rispetto ai controlli.

Tra i soggetti nel Programma CANVAS che hanno subito un'amputazione, le dita del piede e il metatarso sono risultati i siti più frequenti (71%) in entrambi i gruppi di trattamento (Tabella 3). Amputazioni multiple (alcune delle quali hanno interessato entrambi gli arti inferiori) sono state osservate di rado e in proporzioni simili, in entrambi i gruppi di trattamento.

Infezioni a carico degli arti inferiori, ulcere del piede diabetico, arteriopatia periferica e gangrena sono stati gli eventi medici più comuni associati alla necessità di amputazione in entrambi i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Nell'analisi aggregata dei quattro studi clinici controllati con placebo della durata di 26 settimane, l'incidenza di tutte le reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione, disidratazione e sincope) era dell'1,2% per canagliflozin 100 mg, 1,3% per canagliflozin 300 mg e 1,1% per placebo. L'incidenza con canagliflozin nei due studi clinici con controllo attivo è stata simile a quella nel gruppo di confronto.

In uno degli studi cardiovascolari specifici, a lungo termine (CANVAS), in cui i pazienti erano generalmente più anziani e con una maggior frequenza di complicanze correlate al diabete, i tassi di incidenza delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume erano con canagliflozin 100 mg 2,3, con canagliflozin 300 mg 2,9 e con placebo 1,9 eventi per 100 pazienti/anno.

Per valutare i fattori di rischio di queste reazioni avverse è stata condotta un'analisi aggregata più ampia (N = 12.441) dei pazienti di 13 studi clinici controllati di fase 3 e di fase 4, che includevano entrambi i dosaggi di canagliflozin. In questa analisi aggregata, i pazienti che assumevano diuretici dell'ansa, i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m² a < 60 mL/min/1,73 m²,e i pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto generalmente una maggiore incidenza di queste reazioni avverse. Per i pazienti che assumevano diuretici dell'ansa i tassi di incidenza erano con canagliflozin 100 mg 5,0 e con canagliflozin 300 mg 5,7 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, rispetto a 4,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo. Per i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m² a < 60 mL/min/1,73 m², i tassi di incidenza erano con canagliflozin 100 mg 5,2 e con canagliflozin 300 mg 5,4 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, in confronto a 3,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i tassi di incidenza erano con canagliflozin 100 mg 5,3 e con canagliflozin 300 mg 6,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, in confronto a 2,4 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In uno studio sugli esiti renali a lungo termine in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, il tasso di incidenza di eventi associati a deplezione di volume era 2,84 e 2,35 eventi per 100 pazienti/anno per canagliflozin 100 mg e placebo, rispettivamente. Il tasso di incidenza aumentava con la riduzione dell'eGFR. In soggetti con eGFR da 30 a < 45 mL/min/1,73 m², il tasso di incidenza della deplezione di volume era più alto nel gruppo canagliflozin (4,91 eventi per 100 pazienti/anno) rispetto al gruppo placebo (2,60 eventi per 100 pazienti/anno); tuttavia, nei sottogruppi con eGFR da ≥ 45 a < 60 ed eGFR da 60 a < 90 mL/min/1,73 m², il tasso di incidenza inter-gruppo era simile.

Nello studio dedicato agli esiti cardiovascolari e nell'analisi aggregata più ampia, così come nello studio dedicato agli esiti renali a lungo termine, le interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse correlate alla deplezione di volume e le reazioni avverse gravi correlate alla deplezione di volume, non erano aumentate con canagliflozin.

La frequenza dell'ipoglicemia è stata bassa (circa 4%) in tutti i gruppi di trattamento, incluso il placebo, con canagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina. Quando canagliflozin era associato alla terapia insulinica, l'ipoglicemia è stata osservata nel 49,3%, 48,2% e 36,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo; una ipoglicemia grave si è verificata nell'1,8%, 2,7% e 2,5% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. Quando canagliflozin era associato ad una sulfonilurea, l'ipoglicemia è stata osservata nel 4,1%, 12,5% e 5,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Candidiasi vulvovaginale (termine che comprende vulvovaginite e infezione micotica vulvovaginale) è stata riportata nel 10,4% e 11,4% delle pazienti trattate con canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg, rispettivamente, in confronto al 3,2% delle pazienti trattate con placebo. La maggior parte dei casi riportati di candidosi vulvovaginale sono comparsi durante i primi quattro mesi di trattamento con canagliflozin. Il 2,3% delle pazienti di sesso femminile che assumevano canagliflozin ha presentato più di una infezione. Complessivamente lo 0,7% di tutte le pazienti ha interrotto la somministrazione di canagliflozin a causa di candidosi vulvovaginale (vedere paragrafo 4.4). Nel Programma CANVAS, la durata mediana dell'infezione è stata più lunga nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo.

Balanite o balanopostite da candida si sono manifestate nei pazienti di sesso maschile con percentuali pari a 2,98 e 0,79 eventi per 100 pazienti/anno trattati con canagliflozin e placebo, rispettivamente. Il 2,4% dei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin ha presentato più di una infezione. La percentuale dei pazienti di sesso maschile che hanno interrotto canagliflozin a causa di balanite o balanopostite da candida, è stata pari a 0,37 eventi per 100 pazienti/anno. La fimosi è stata segnalata con tassi pari a 0,39 e 0,07 eventi per 100 pazienti/anno con canagliflozin e placebo, rispettivamente. La circoncisione è stata praticata con tassi pari a 0,31 e 0,09 eventi per 100 pazienti/ anno con canagliflozin e placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici sono state riportate più frequentemente infezioni delle vie urinarie con canagliflozin 100 mg e 300 mg (5,9% versus 4,3%, rispettivamente), rispetto al 4,0% con placebo. La maggior parte delle infezioni era di grado da lieve a moderato, senza un aumento di reazioni avverse gravi. In questi studi, i soggetti hanno risposto ai trattamenti standard, proseguendo il trattamento con canagliflozin.

Tuttavia, in pazienti trattati con canagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, incluse pielonefrite e urosepsi, che spesso hanno determinato l'interruzione del trattamento.

In uno studio cardiovascolare (CANVAS) condotto su 4.327 soggetti trattati con malattia cardiovascolare accertata o con almeno due fattori di rischio per malattia cardiovascolare, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono stati 1,6, 1,8 e 1,1 per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente, con uno squilibrio iniziale delle fratture occorse entro le prime 26 settimane di terapia.

In altri due studi a lungo termine e negli studi condotti nella popolazione diabetica generale, non sono state osservate differenze nel rischio di fratture con canagliflozin rispetto ai controlli. In un secondo studio cardiovascolare (CANVAS-R) su 5.807 soggetti trattati con malattia cardiovascolare accertata o con almeno 2 fattori di rischio per malattia cardiovascolare, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono stati 1,1 e 1,3 eventi per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin e placebo, rispettivamente.

In uno studio sugli esiti renali a lungo termine su 4.397 soggetti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica trattati, le percentuali di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono state 1,2 eventi per 100 pazienti/anno di follow-up sia per canagliflozin 100 mg che per il placebo. In altri studi sul diabete di tipo 2 condotti con canagliflozin, che hanno arruolato 7.729 pazienti appartenenti alla popolazione diabetica generale e hanno valutato le fratture ossee, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono stati 1,2 e 1,1 per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin e farmaco di controllo, rispettivamente. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha influenzato negativamente la densità minerale ossea.

In una analisi aggregata di 13 studi clinici controllati con placebo e con farmaco attivo, il profilo di sicurezza di canagliflozin nei pazienti anziani era generalmente sovrapponibile a quello dei pazienti più giovani. I pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto un'incidenza più elevata di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (come capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con tassi di incidenza di 5,3, 6,1 e 2,4 eventi per 100 pazieni/anno di esposizione per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e nel gruppo di controllo, rispettivamente. Diminuzioni di eGFR (-3,4 e -4,7 mL/min/1,73 m²) sono state riportate con canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, in confronto al gruppo di controllo (-4,2 mL/min/1,73 m²). L'eGFR media al basale era 62,5, 64,7 e 63,5 mL/min/1,73 m² rispettivamente per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e il gruppo di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

I pazienti con un eGFR basale < 60 mL/min/1,73 m² hanno avuto maggiore incidenza di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con percentuali di incidenza di 5,3, 5,1 e 3,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

I tassi di incidenza complessiva dell'aumento dei livelli sierici di potassio è stata maggiore nei pazienti con insufficienza renale moderata, con tassi di incidenza di 4,9, 6,1 e 5,4 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente. In generale, gli innalzamenti sono stati transitori e non hanno richiesto trattamento specifico.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata, gli incrementi di creatinina sierica di 9,2 µmol/l e di BUN di circa 1,0 mmol/l sono stati osservati con entrambe le dosi di canagliflozin.

I tassi di incidenza per riduzioni maggiori di eGFR (> 30%) in qualunque momento durante il trattamento erano 7,3, 8,1 e 6,5 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. All'ultimo valore post-basale, le percentuali di incidenza di tali riduzioni per i pazienti trattati con canagliflozin 100 mg e per quelli trattati con canagliflozin 300 mg sono state pari a 3,3 e 2,7 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, rispettivamente e pari a 3,7 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione per coloro che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti trattati con canagliflozin indipendentemente dall'eGFR al basale hanno presentato una iniziale riduzione dell'eGFR medio. Successivamente, l'eGFR si è stabilizzato o è gradualmente aumentato durante la prosecuzione del trattamento. L'eGFR medio è tornato al livello basale dopo l'interruzione del trattamento, suggerendo che le variazioni emodinamiche potrebbero rivestire un ruolo importante in tali variazioni della funzionalità renale.

Compromissione renale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica

In uno studio sugli esiti renali a lungo termine in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, l'incidenza di eventi renali è stata frequente in entrambi i gruppi, ma meno frequente nel gruppo canagliflozin (5,71 eventi per 100 pazienti/anno) rispetto al gruppo placebo (7,91 eventi per 100 pazienti/anno). Inoltre, gli eventi renali seri e gravi erano inferiori nel gruppo canagliflozin rispetto al placebo. Le percentuali di incidenza di eventi renali erano inferiori con canagliflozin rispetto al placebo nei tre gruppi di eGFR; la percentuale di incidenza più alta di eventi renali è stata osservata nel gruppo di eGFR da 30 a <45 mL/min/1,73 m² (9,47 versus 12,80 eventi per 100 pazienti/anno per canagliflozin rispetto al placebo, rispettivamente).

Nello studio sugli esiti renali a lungo termine, non sono state osservate differenze nei livelli sierici di potassio, aumenti di eventi avversi di iperkaliemia e aumenti assoluti (> 6,5 mEq/L) o relativi (> limite superiore della norma e aumento > 15% dal basale) nei livelli sierici di potassio con canagliflozin 100 mg rispetto al placebo.

In generale, non sono stati osservati squilibri tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda livelli di fosfato anomali, complessivamente o in ciascuna delle categorie dell'eGFR (da 45 a < 60 o da 30 a < 45 mL/min/1,73 m² [CrCl da 45 a < 60 o da 30 a < 45 mL/min]).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.