Inovelon - Compresse Rivestite

Inovelon è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox-Gastaut, in pazienti di età pari o superiore a 1 anno.

Il trattamento con la Rufinamide deve essere iniziato da un medico specialista in pediatria o neurologia, con esperienza nel trattamento dell'epilessia.

Inovelon sospensione orale e Inovelon compresse rivestite con film possono essere intercambiate, a parità di dose. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione durante il periodo di passaggio alla diversa forma farmaceutica.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 10 mg/kg/die somministrata in due dosi egualmente suddivise a distanza di circa 12 ore. Secondo la risposta clinica e la tollerabilità, la dose può essere aumentata al massimo di 10 mg/kg/die ogni tre giorni fino a una dose target di 45 mg/kg/die somministrata in due dosi egualmente suddivise a distanza di circa 12 ore. Per questa popolazione di pazienti, la dose massima raccomandata è di 45 mg/kg/die.

Poiché il valproato riduce in misura significativa la clearance della rufinamide, si raccomanda una dose massima di Inovelon più bassa per i pazienti a cui viene somministrato valproato in concomitanza. Il trattamento deve essere iniziato a una dose di 10 mg/kg/die somministrata in due dosi egualmente suddivise a distanza di circa 12 ore. Secondo la risposta clinica e la tollerabilità, la dose può essere aumentata al massimo di 10 mg/kg/die ogni tre giorni fino a una dose target di 30 mg/kg/die somministrata in due dosi egualmente suddivise a distanza di circa 12 ore. Per questa popolazione di pazienti, la dose massima raccomandata è di 30 mg/kg/die.

Se non è possibile ottenere la dose raccomandata calcolata di Inovelon, somministrare la dose corrispondente alla compressa da 100 mg intera più vicina.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose giornaliera di 200 mg. Secondo la risposta clinica e la tollerabilità, la dose può essere aumentata con incrementi di 200 mg/die, ogni tre giorni, fino a una dose massima raccomandata di 1000 mg/die.

Dosi fino a 3600 mg/die sono state studiate in un numero limitato di pazienti.

Pazienti < 30 kg che assumono anche valproato:

Poiché il valproato riduce in misura significativa la clearance della rufinamide, si raccomanda una dose massima di Inovelon più bassa per i pazienti < 30 kg a cui viene somministrato valproato in concomitanza. Il trattamento deve essere iniziato a una dose giornaliera di 200 mg. Secondo la risposta clinica e la tollerabilità, dopo un minimo di 2 giorni, la dose può essere aumentata di 200 mg/die, fino alla dose massima raccomandata di 600 mg/die.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose giornaliera di 400 mg. Secondo la risposta clinica e la tollerabilità, la dose può essere aumentata con incrementi di 400 mg/die, a giorni alterni, fino a una dose massima raccomandata indicata nella tabella seguente. 

Dosi fino a 4.000 mg/die (nel range 30-50 kg) o 4.800 mg/die (nel range oltre 50 kg) sono state studiate in un numero limitato di pazienti.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose giornaliera di 400 mg. Secondo la risposta clinica e la tollerabilità, la dose può essere aumentata con incrementi di 400 mg/die, a giorni alterni, fino a una dose massima raccomandata indicata nella tabella seguente.

Vi sono informazioni limitate sull'uso di rufinamide negli anziani. Dato che la farmacocinetica della rufinamide non è alterata negli anziani (vedere paragrafo 5.2), non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Uno studio effettuato su pazienti con grave insufficienza renale ha indicato che non è necessario un aggiustamento del dosaggio in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

L'uso nei pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato. Si raccomanda cautela e un'attenta titolazione della dose nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. L'uso nei pazienti con grave insufficienza epatica non è raccomandato.

Quando il trattamento con rufinamide deve essere sospeso, la sospensione deve essere effettuata gradualmente. Negli studi clinici la sospensione del trattamento con rufinamide è stata effettuata riducendo la dose di circa il 25% ogni due giorni (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso di una o più dosi saltate, è necessaria una valutazione clinica personalizzata.

Studi clinici in aperto non controllati indicano una prolungata efficacia a lungo termine, sebbene non siano stati condotti studi controllati per un periodo superiore a tre mesi.

La sicurezza e l'efficacia della rufinamide nei neonati o nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.2).

La rufinamide è per uso orale. La compressa deve essere assunta due volte al giorno con acqua, la mattina e la sera, suddivisa in due dosi uguali. Inovelon deve essere somministrato con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Se il paziente ha difficoltà a deglutire, le compresse possono essere frantumate e somministrate in mezzo bicchiere d'acqua. In alternativa, utilizzare la linea di demarcazione per spezzare la compressa in due parti uguali.

Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati triazolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Casi di status epilepticus sono stati osservati durante il trattamento con Rufinamide negli studi di sviluppo clinico, mentre tali casi non sono stati osservati con il placebo. Tali eventi hanno comportato la sospensione della rufinamide nel 20% dei casi. Se i pazienti sviluppano nuovi tipi di crisi epilettiche e/o manifestano un aumento della frequenza dello status epilepticus, diversa dalla condizione basale del paziente, il rapporto rischio-beneficio della terapia deve essere rivalutato.

La rufinamide deve essere sospesa gradualmente, per ridurre la possibilità di crisi epilettiche al momento della sospensione. Negli studi clinici, la sospensione è stata effettuata riducendo la dose di circa il 25% ogni due giorni. Vi sono dati insufficienti sulla sospensione di medicinali antiepilettici concomitanti, una volta ottenuto il controllo delle crisi con l'aggiunta di rufinamide.

Il trattamento con la rufinamide è stato associato a capogiri, sonnolenza, atassia e disturbi dell'andatura, che potrebbero aumentare la possibilità che si verifichino cadute accidentali in questa popolazione (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e le persone che li assistono devono prestare cautela fino a quando non abbiano acquisito familiarità con i potenziali effetti di questo medicinale.

Una grave sindrome da ipersensibilità indotta da medicinali antiepilettici che include la sindrome di DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) e la sindrome di Steven Johnson si è verificata in associazione alla terapia con rufinamide. I segni e i sintomi di questo disturbo sono stati diversi; tuttavia, i pazienti presentavano tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre ed eruzione cutanea con coinvolgimento di altri organi. Altre manifestazioni associate sono state linfoadenopatia, anomalie nei test di funzionalità epatica ed ematuria. Poiché il disturbo si manifesta in modo variabile, possono comparire segni e sintomi a carico di altri organi, non annotati in questa sede. La sindrome da ipersensibilità indotta da medicinali antiepilettici si è verificata in stretta associazione temporale con l'inizio della terapia con rufinamide e nella popolazione pediatrica. Se si sospetta questa reazione, la rufinamide deve essere sospesa e deve essere iniziato un trattamento alternativo. Tutti i pazienti che sviluppano eruzione cutanea durante l'assunzione di rufinamide devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

In uno studio approfondito sul QT, la rufinamide ha prodotto una riduzione dell'intervallo QTc proporzionale alla concentrazione. Sebbene non siano noti il meccanismo di base e l'importanza ai fini della sicurezza di questo risultato, i medici devono usare il proprio giudizio clinico nel valutare se prescrivere la rufinamide a pazienti per i quali l'ulteriore riduzione della durata del QTc rappresenta un rischio (ad es. Sindrome congenita del QT corto o pazienti con anamnesi familiare positiva per tale sindrome).

Le donne in età fertile devono fare uso di misure contraccettive durante il trattamento con Inovelon. I medici devono cercare di assicurare che sia utilizzato un mezzo contraccettivo appropriato e valutare, sulla base del giudizio clinico, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, sono adeguati rispetto alla situazione clinica delle singole pazienti (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Inovelon contiene lattosio, pertanto i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Idea e comportamento suicida sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo, condotti su farmaci antiepilettici, ha dimostrato un piccolo aumento del rischio di idea e comportamento suicida. Non è noto il meccanismo di questo rischio e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio a causa di Inovelon.

Pertanto, si devono tenere sotto osservazione i pazienti per rilevare segni di idea e comportamento suicida e si deve considerare un trattamento opportuno. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessità di consultare il medico qualora emergano segni di idea o comportamento suicida.

Le concentrazioni di rufinamide non subiscono variazioni clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante con medicinali antiepilettici noti induttori enzimatici.

Per i pazienti sottoposti a trattamento con Inovelon che iniziano l'assunzione di valproato, può verificarsi un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di rufinamide.

Pertanto, si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di Inovelon nei pazienti che iniziano una terapia con valproato (vedere paragrafo 4.2).

L'aggiunta o la sospensione, o l'aggiustamento della dose, di questi medicinali durante la terapia con rufinamide possono richiedere un aggiustamento del dosaggio di rufinamide (vedere paragrafo 4.2).

Non si osservano modificazioni significative nella concentrazione di rufinamide a seguito della co-somministrazione di lamotrigina, topiramato o benzodiazepine.

Le interazioni farmacocinetiche tra rufinamide e altri medicinali antiepilettici sono state valutate in pazienti affetti da epilessia, usando modelli farmacocinetici di popolazione. La rufinamide non sembra avere un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni allo steady-state di carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoina o valproato.

La co-somministrazione di rufinamide 800 mg b.i.d. e un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 35 µg e noretindrone 1 mg) per 14 giorni ha comportato una riduzione media dell'AUC_0-24 dell'etinilestradiolo del 22% e dell'AUC_0-24 del noretindrone del 14%. Non sono stati condotti studi con altri contraccettivi orali o impianti contraccettivi. Alle donne in età fertile che usano contraccettivi ormonali si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo supplementare sicuro ed efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

La rufinamide è metabolizzata per idrolisi e non viene metabolizzata, in misura degna di nota, dagli enzimi del citocromo P450. Inoltre, la rufinamide non inibisce l'attività degli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative mediate dall'inibizione del sistema del citocromo P450 da parte della rufinamide. È stato dimostrato che la rufinamide induce l'enzima CYP3A4 del citocromo P450 e può quindi ridurre le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questo enzima. L'effetto è stato da modesto a moderato. L'attività media del CYP3A4, valutata come clearance del triazolam, è risultata aumentata del 55% dopo 11 giorni di trattamento con rufinamide 400 mg b.i.d. L'esposizione del triazolam era ridotta del 36%. Dosi più elevate di rufinamide possono provocare un'induzione più pronunciata. Non si può escludere la possibilità che la rufinamide riduca anche l'esposizione delle sostanze metabolizzate da altri enzimi, o trasportati da proteine di trasporto quali la P-glicoproteina.

Si raccomanda che i pazienti trattati con sostanze metabolizzate dal sistema dell'enzima CYP3A siano tenuti sotto attenta osservazione per due settimane all'inizio o alla fine del trattamento con rufinamide, o dopo qualsiasi modifica sostanziale della dose. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione un aggiustamento della dose del medicinale somministrato in concomitanza. Di queste raccomandazioni si deve inoltre tenere conto quando la rufinamide è usata in concomitanza con sostanze che hanno una finestra terapeutica ristretta, quali warfarin e digossina.

Uno studio di interazione specifico, condotto su soggetti sani, non ha rivelato alcuna influenza della rufinamide, a una dose di 400 mg b.i.d., sulla farmacocinetica dell'olanzapina, un substrato del CYP1A2.

Non sono disponibili dati sull'interazione tra rufinamide e alcool.

È stato dimostrato che, nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore al valore di circa il 3%, nella popolazione generale. Nella popolazione trattata, è stato notato un aumento delle malformazioni con la politerapia; tuttavia, non è stato chiarito in quale misura siano responsabili il trattamento e/o la malattia.

Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta bruscamente, dal momento che l'aggravamento della malattia è dannoso sia per la madre che per il feto. Il trattamento con medicinali antiepilettici durante la gravidanza deve essere attentamente discusso con il medico curante.

Gli studi effettuati sugli animali non hanno rivelato alcun effetto teratogeno, ma fetotossicità è stata osservata in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Per la rufinamide non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte al farmaco.

Tenendo in considerazione questi dati, la rufinamide non deve essere usata durante la gravidanza o nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive, se non in caso di assoluta necessità.

Le donne in età fertile devono fare uso di misure contraccettive durante il trattamento con rufinamide. I medici devono cercare di assicurare che sia utilizzato un mezzo contraccettivo appropriato e valutare, sulla base del giudizio clinico, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, sono adeguati rispetto alla situazione clinica delle singole pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Se una donna trattata con rufinamide ha intenzione di iniziare una gravidanza, l'uso continuato di questo medicinale deve essere attentamente valutato. Durante la gravidanza, l'interruzione di un antiepilettico efficace può essere dannoso sia per la madre che per il feto se produce un aggravamento della malattia.

Non è noto se la rufinamide sia escreta nel latte umano. A causa dei potenziali effetti pericolosi per il lattante, l'allattamento deve essere evitato durante il trattamento della madre con rufinamide.

Non sono disponibili dati relativi agli effetti sulla fertilità in seguito al trattamento con rufinamide.

Inovelon può causare capogiri, sonnolenza e offuscamento della visione. A seconda della sensibilità individuale, la Rufinamide può alterare in modo da lieve a sostanziale la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della necessità di usare cautela durante attività che richiedono un livello elevato di vigilanza, ad es. la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Il programma di sviluppo clinico ha coinvolto oltre 1.900 pazienti, con diversi tipi di epilessia, esposti alla Rufinamide. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state in generale cefalea, capogiri, affaticamento e sonnolenza. Le reazioni avverse più comuni, osservate con un'incidenza superiore rispetto al placebo nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut, sono state sonnolenza e vomito. Le reazioni avverse sono state di solito di gravità lieve-moderata. Il tasso di interruzione dello studio, nella sindrome di Lennox-Gastaut, a causa di reazioni avverse, è stato dell'8,2% per i pazienti che assumevano rufinamide e dello 0% per i pazienti che ricevevano il placebo. Le reazioni avverse più comuni, che hanno comportato la sospensione dal gruppo di trattamento con rufinamide, sono state eruzione cutanea e vomito.

Le reazioni avverse segnalate con un'incidenza superiore rispetto al placebo, durante gli studi in doppio cieco sulla sindrome di Lennox-Gastaut o nella popolazione totale esposta alla rufinamide, sono elencate nella tabella seguente secondo il termine preferito MedDRA, la classificazione per sistemi e organi e la frequenza.

La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). 

* Vedere paragrafo 4.4.

Informazioni supplementari su popolazioni speciali

Uno studio multicentrico in aperto ha confrontato l'aggiunta di rufinamide a qualsiasi altro medicinale antiepilettico scelto dallo sperimentatore al regime esistente di 1-3 antiepilettici in pazienti pediatrici, da 1 a meno di 4 anni di età, con sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) non adeguatamente controllata. 25 pazienti, 10 dei quali avevano un'età compresa tra 1 e 2 anni, sono stati esposti a rufinamide come terapia aggiuntiva per 24 settimane, a una dose massima di 45 mg/kg/die, in 2 dosi divise. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) più frequentemente segnalati nel gruppo rufinamide (verificatisi in ≥ 10% dei soggetti) sono stati infezione delle vie respiratorie superiori e vomito (28,0% ciascuno), polmonite e sonnolenza (20,0% ciascuno), sinusite, otite media, diarrea, tosse e piressia (16,0% ciascuno) e bronchite, costipazione, congestione nasale, eruzione cutanea, irritabilità e diminuzione dell'appetito (12,0% ciascuno). La frequenza, il tipo e la severità di queste reazioni avverse sono stati simili a quelli riscontrati nei bambini di età pari o superiore a 4 anni, negli adolescenti e negli adulti. La caratterizzazione dell'età nei pazienti al di sotto dei 4 anni non è stata identificata nel limitato database sulla sicurezza, a causa dell'esiguo numero di pazienti nello studio.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Dopo un sovradosaggio acuto, lo svuotamento dello stomaco può essere effettuato con lavanda gastrica o per induzione di emesi. Non esiste un antidoto specifico per la Rufinamide. Il trattamento deve essere di supporto e può prevedere l'emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Una somministrazione multipla di 7.200 mg/die non è stata associata a segni o a sintomi importanti.

4 anni.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Amido di mais

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa

Magnesio stearato

Sodio laurilsolfato

Silice colloidale anidra

Ipromellosa

Macrogol (8000)

Titanio biossido (E171)

Talco

Ossido di ferro rosso (E172)