Inalossin

Insufficienza respiratoria neonatale.

Ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN).

Miglioramento dell'ossigenazione e trattamento dell'ipertensione polmonare da differente eziologia in adulti e bambini.

La prescrizione di azoto ossido deve essere soggetta alla supervisione di un esperto. La prescrizione va limitata alle sole unità che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell'uso dei sistemi di erogazione per Ossido Di Azoto.

Il dosaggio è determinato dalla condizione clinica del paziente (gravità della patologia) e dell'età (neonato, bambino, adulto). L'intervallo raccomandato va da 2 a 20 ppm; il principio della minima dose efficace deve valere come regola per limitare gli effetti tossici della somministrazione di ossido di azoto.

È opportuno non superare i 20 ppm.

La durata del trattamento è funzione della patologia, della popolazione trattata e del rimodellamento della circolazione polmonare.

Il trattamento con INALOSSIN non deve essere interrotto bruscamente onde evitare il rischio di effetto rebound (vedere paragrafo 4.4). Può essere proposta la seguente tecnica di sospensione: ridurre la dose progressivamente di 1 ppm ogni 30 min – 1 ora, controllando costantemente la pressione arteriosa polmonare. Se a seguito della sospensione del trattamento si registra un aumento della pressione arteriosa polmonare, azoto ossido dovrà essere nuovamente somministrato a 5 ppm. Successivamente si potrà ripetere la procedura di sospensione.

Il metodo descritto deve considerarsi valido indipendentemente dall'età del paziente.

L'ossido di azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione meccanica, dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria, con l'ausilio di un sistema di erogazione per azoto ossido di tipo approvato (corredato da marchio CE).

Prima dell'inizio della terapia, durante la preparazione, accertarsi che le impostazioni del dispositivo siano conformi alla concentrazione del gas nel cilindro.

Il sistema utilizzato per la somministrazione deve permettere l'inalazione di una concentrazione stabile di azoto ossido, a prescindere dal ventilatore utilizzato. Inoltre è opportuno ridurre al minimo il tempo di contatto tra azoto ossido ed ossigeno nel circuito di inspirazione, per limitare il rischio di formazione di sottoprodotti tossici di ossidazione del gas inalato (vedere paragrafo 4.4).

In presenza di ventilatori “a flusso continuo“ (convenzionali o ad alta frequenza oscillatoria) raccomandati in neonatologia, azoto ossido può essere somministrato in flusso continuo nell'atto inspiratorio o nel tratto a Y, ed in ogni caso il più vicino possibile al paziente sotto l'umidificatore. Il flusso di un ventilatore continuo deve essere tale da limitare la formazione di sottoprodotti tossici. In presenza di ventilatori ad alto flusso sequenziale intermittente, il sistema di somministrazione di azoto ossido deve essere in grado di gestire la concentrazione di picco di gas. Durante la fase inspiratoria si raccomanda la somministrazione sequenziale sincronizzata per evitare picchi di concentrazione di azoto ossido e l'effetto bolo indotto dalla continua somministrazione del gas.

In alcune situazioni cliniche, la somministrazione di azoto ossido è possibile mediante ventilazione CPAP (a pressione positiva continua). La quantità di azoto ossido inalata ha l'obiettivo di ottenere gli stessi effetti della ventilazione meccanica.

Evitare la somministrazione diretta intratracheale per ridurre al minimo le lesioni locali che possono insorgere con il contatto tra azoto ossido e la membrana mucosa.

La concentrazione inspirata di azoto ossido deve essere misurata di continuo all'interno dell'arto inspiratorio del circuito vicino al paziente. È anche necessario misurare la concentrazione di azoto diossido (NO₂) e la FiO₂, al medesimo sito, utilizzando apparecchi di monitoraggio calibrati ed omologati con il marchio CE. Per la sicurezza del paziente si devono impostare appropriati allarmi per azoto ossido (± 2 ppm della dose prescritta), NO₂ (1 ppm) e FiO₂ (± 0,05). La pressione della bombola di azoto ossido deve essere visualizzata per consentire una pronta sostituzione senza interruzione della terapia. Bombole di riserva devono essere disponibili onde permettere la sollecita sostituzione e la terapia con azoto ossido deve essere disponibile per la ventilazione manuale, ad es. in caso di aspirazione, trasporto del paziente e rianimazione.

Nell'eventualità di guasto del sistema o di interruzione della corrente elettrica, è necessario disporre di un'alimentazione con batteria di riserva e di un sistema di erogazione di riserva per azoto ossido. L'alimentazione per gli apparecchi di monitoraggio deve essere indipendente dalla funzione del dispositivo di erogazione.

Il limite superiore di esposizione (esposizione media) ad azoto ossido da parte del personale, così come definito dalla legislazione per i lavoratori, è 25 ppm per 8 ore (30 mg/m³) nella maggior parte dei paesi del mondo, mentre il limite corrispondente per l'NO₂ è 2-3 ppm (4-6 mg/m³).

Gli elementi fondamentali da trattare nell'addestramento del personale ospedaliero sono elencati qui sotto.

Dopo inalazione, i prodotti finali di azoto ossido ritrovati nella circolazione sistemica sono principalmente MetHb e nitrato.

È risaputo che i neonati e i lattanti presentano una minore attività della MetHb reduttasi rispetto agli adulti. È opportuno controllare la concentrazione di metaemoglobina nel sangue dei pazienti trattati con azoto ossido entro un'ora dall'inizio della terapia con INALOSSIN, con l'ausilio di un analizzatore in grado di distinguere in modo affidabile l'emoglobina fetale dalla metaemoglobina. Per quanto sia insolito un aumento significativo della metaemoglobina quando il suo livello iniziale è basso, ciò dovrebbe comunque essere controllato prima del trattamento e poi regolarmente durante la somministrazione.

Se il livello di metaemoglobina supera il 2,5%, il dosaggio di azoto ossido deve essere ridotto. È anche possibile considerare la somministrazione di medicinali riducenti come il blu di metilene.

Malgrado sia insolito registrare aumenti significativi nei livelli di metaemoglobina se il primo livello è basso, è comunque prudente ripetere le misurazioni della metaemoglobina ogni giorno oppure ogni due giorni

Negli adulti sottoposti ad intervento cardiochirurgico, il livello di metaemoglobina deve essere misurato entro un'ora dall'inizio della terapia di INALOSSIN. Se la frazione di metaemoglobina sale ad un livello che compromette potenzialmente l'arrivo adeguato dell'ossigeno, la dose di RIVONOX deve essere ridotta e si può prendere in considerazione la somministrazione di medicinali riducenti, come il blu di metilene

Immediatamente prima dell'erogazione a ciascun paziente, seguire la procedura corretta per eliminare l'NO₂ dal sistema. Mantenere ai minimi livelli possibili la concentrazione di NO₂ e in qualunque caso sempre <0,5 ppm. Se l'NO₂ risulta >0,5 ppm, esaminare il sistema di erogazione per escludere eventuali guasti, ritarare l'analizzatore del NO₂ e ridurre se possibile la quantità di azoto ossido e/o FiO₂. Se si nota un cambiamento imprevisto nella concentrazione di azoto ossido, verificare che il sistema di erogazione non sia guasto e ritarare l'analizzatore.

Per le istruzioni vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo e/o all'eccipiente elencato nel paragrafo 6.1.

Disfunzione ventricolare sinistra.

Tutte le forme di ipertensione arteriosa polmonare dovute ad iperafflusso polmonare.

Neonati che dipendono da uno shunt ematico da destra a sinistra o da significativo shunt da sinistra a destra.

Neonati con deficit della G6PD.

Gravidanza ed allattamento.

Se si ritiene che dopo 4-6 ore dall'inizio della somministrazione di INALOSSIN la risposta clinica sia inadeguata, considerare quanto segue.

Nel caso dei pazienti da trasferire ad un altro ospedale, per prevenire il peggioramento delle loro condizioni con l'interruzione acuta di INALOSSIN, la disponibilità di azoto ossido durante il trasporto deve essere garantita. Il trattamento di soccorso, incluso il Respiratore Extracorporeo a Membrana (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO) ove disponibile, deve essere considerato in presenza di continuo deterioramento o mancato miglioramento, come definito dai criteri basati sulle circostanze locali.

Popolazioni di pazienti particolari

Nei trial clinici non è stata dimostrata alcuna efficacia nell'uso di azoto ossido inalato per i pazienti con ernia congenita del diaframma.

Il trattamento con azoto ossido può aggravare l'insufficienza cardiaca in una situazione con shunt da sinistra a destra. Questo è dovuto all'indesiderata vasodilatazione polmonare causata dall'inalazione di azoto ossido, risultante in un ulteriore aumento dell'iperperfusione polmonare preesistente e causando così potenziale insufficienza anterograda o retrograda. Prima di somministrare azoto ossido si raccomanda pertanto di eseguire un esame ecocardiografico dell'emodinamica centrale oppure di cateterizzare l'arteria polmonare.

L'Ossido Di Azoto inalato deve essere usato con attenzione nei pazienti con difetti cardiaci complessi, dove la pressione elevata nell'arteria polmonare è importante per il mantenimento della circolazione.

L'ossido di azoto inalato deve inoltre essere usato con attenzione nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa ed elevata pressione capillare polmonare del cuneo (PCWP) dato il maggiore rischio di sviluppare insufficienza cardiaca (per es. edema polmonare).

La somministrazione di azoto ossido non deve essere interrotta repentinamente, onde evitare l'induzione di ipossiemia da rimbalzo (rebound) e/o il rischio di aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o di peggioramento dell'ossigenazione del sangue (PaO₂). Un deterioramento dell'ossigenazione ed un aumento della PAP possono insorgere anche in pazienti senza una risposta evidente al trattamento.

Procedere con cautela alla cessazione graduale della terapia con azoto ossido. Nel caso di pazienti in trattamento con azoto ossido inalato, che richiedono ulteriori cure mediche con trasporto ad altro ospedale, si raccomanda di erogare azoto ossido inalato anche durante il trasporto. Il medico dovrebbe avere accesso ad un sistema di erogazione di riserva per azoto ossido accanto al letto del paziente.

Una grande quantità di azoto ossido viene assorbita per via sistemica. I prodotti finali di azoto ossido che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente la metaemoglobina ed il nitrato. Le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue vanno monitorate (vedere paragrafo 4.2).

L'NO₂ si forma rapidamente all'interno di miscele gassose contenenti azoto ossido e O₂ e in tal modo azoto ossido potrebbe causare infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di azoto ossido va ridotta se la concentrazione di NO₂ dovesse superare 0,5 ppm.

È stato dimostrato negli animali che azoto ossido può interagire con l'emostasi, e quindi aumentare il tempo di sanguinamento. I dati tratti da pazienti adulti sono contraddittori e non è stato dimostrato alcun aumento delle complicanze emorragiche in studi randomizzati e controllati effettuati su neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica.

Durante la somministrazione di INALOSSIN per più di 24 ore a pazienti con anomalie funzionali o quantitative delle piastrine, un basso fattore di coagulazione o sottoposti a trattamenti anticoagulanti, è raccomandato il monitoraggio regolare dell'emostasi e la misurazione del tempo di sanguinamento.

Non sono stati effettuati studi di interazione, ma sulla base dei dati disponibili un'interazione clinicamente significativa con altri medicinali utilizzati nel trattamento dell'insufficienza respiratoria ipossica non può essere esclusa.

Vi è la possibilità di un effetto aggiuntivo di azoto ossido nell'aumentare il rischio della metaemoglobinemia, nel caso dei composti che “donano“ azoto ossido, compresi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina.

Inalossin è stato somministrato in modo sicuro insieme a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza.

Studi sperimentali suggeriscono che azoto ossido ed azoto diossido possono reagire chimicamente con il surfattante e/o con le proteine surfattanti, senza chiare conseguenze cliniche.

Il rischio di produzione di metaemoglobina aumenta in caso di concomitante somministrazione di azoto ossido e farmaci generanti metaemoglobina (es. alchinitrati e sulfonamidi, prilocaina). Pertanto, le sostanze che aumentano i livelli di metaemoglobina devono essere utilizzate con cautela durante la terapia con azoto ossido. La prilocaina, somministrata per via orale, parenterale o topica, può provocare metaemoglobinemia. Si raccomanda dunque cautela quando azoto ossido viene somministrato contemporaneamente a farmaci contenenti prilocaina.

È stata suggerita una possibile sinergia tra gli effetti antiaggreganti sulle piastrine di azoto ossido e della prostaciclina ed i suoi analoghi, ma ciò non è stato dimostrato clinicamente.

L'uso combinato con altri vasodilatori (per es. sildenafil) non è stato ampiamente studiato. Numerosi studi concernenti la concomitante somministrazione di azoto ossido ed altre sostanze attive quali zaprinast, dipiridamolo, sildenafil, dimostrano che tale associazione potenzia gli effetti vasodilatatori di azoto ossido sia in modelli animali che umani. I dati disponibili suggeriscono effetti aggiuntivi su circolazione centrale, pressione arteriosa polmonare e prestazioni del ventricolo destro. L'associazione di azoto ossido per inalazione con altri vasodilatatori agenti sui sistemi GMP ciclico o AMP ciclico, deve essere fatta con cautela.

In presenza di ossigeno, azoto ossido viene rapidamente ossidato in derivati che sono tossici per l'epitelio bronchiale e la membrana alveolo-capillare. L'NO₂ è il composto principale che viene formato e può causare infiammazione e danni alle vie aeree. Sono anche presenti risultati sugli animali che suggeriscono un incremento della suscettibilità alle

infezioni delle vie aeree nell'esposizione a livelli ridotti di NO₂. Durante il trattamento con azoto ossido la concentrazione di NO₂ deve essere < 0,5 ppm nel range posologico di azoto ossido (2-20 ppm). Se in qualsiasi momento la concentrazione di NO₂ supera 1 ppm, occorre ridurre immediatamente la dose azoto ossido (vedere paragrafo 4.2).

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di azoto ossido in donne in gravidanza.

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Non è noto se l'azoto ossido venga escreto nel latte umano.

Evitare l'esposizione passiva ad azoto ossido negli esseri umani durante la gravidanza e l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi di fertilità.

Non pertinente.

La sospensione repentina della somministrazione di azoto ossido per inalazione può causare reazioni di rebound, diminuzione dell'ossigenazione e incremento della pressione centrale, con conseguente diminuzione della pressione sanguigna sistemica.

La reazione di rebound è la reazione avversa più comunemente correlata all'uso clinico di INALOSSIN; può essere osservata sia nel primo periodo sia in tempi più avanzati della terapia.

In uno studio clinico con azoto ossido i gruppi di trattamento erano simili nell'insorgenza e la severità di emorragia intracranica, emorragia di IV grado, leucomalacia periventricolare, infarto cerebrale, convulsioni necessitanti terapia anticonvulsiva, emorragia polmonare o gastrointestinale.

I neonati hanno un'attività ridotta della MetHb-riduttasi e sono pertanto esposti ad un rischio maggiore di sviluppare metaemoglobinemia. Si è osservata una insorgenza di metaemoglobina superiore al 5% nonostante la somministrazione di una concentrazione appropriata di azoto ossido. Il rischio di metaemoglobinemia aumenta in caso di deficit della G6PD e metaemoglobina reduttasi.

A seguito della somministrazione repentina della terapia con azoto ossido sono stati registrati fenomeni di rimbalzo (rebound) con aumento della vasocostrizione polmonare ed ipossiemia in grado di scatenare rapidamente un collasso cardiopolmonare.

Deve essere considerato un aumento della FiO₂ e/o un riavvio della terapia con azoto ossido.

Azoto diossido (NO₂) si forma rapidamente in miscele gassose contenenti azoto ossido ed ossigeno (O₂) che possono causare una reazione infiammatoria e lesioni a carico delle vie respiratorie. Dati ottenuti da studi su animali suggeriscono una maggiore suscettibilità alle infezioni delle vie respiratorie con l'esposizione a bassi livelli di NO₂.

È possibile un aumento del tempo di sanguinamento, dovuto alla inibizione della aggregazione piastrinica.

La tabella sottostante riporta:

La frequenza riportata è categorizzata secondo la seguente molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Rara	Molto rara	Non nota
Patologie del sistema emolinfo-poietico	Trombo- citopeniaa	-	Metemoglobi- nemiaa	-	-	-
Patologie cardiache	-	-	-	-	-	Bradicardiab (in seguito all'interruzione improvvisa della terapia)
Patologie vascolari	-	Ipotensionea,b,d	-	-	-	-
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	-	Atelettasiaa	-	-	-	Ipossia b,d Dispneac Fastidio al toracec Gola seccac
Patologie del sistema nervoso	-	-	-	-	-	Cefaleac Capogiric
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	-	Iperglicemiaa,b ipocaliemiaa,b	-	-	-	-
Patologie epatobiliari	-	iperbilirubinemiaa,b	-	-	-	-
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	-	cellulitea,b	-	-	-	-
Patologie renali e urinarie	-	ematuriaa,b	-	-	-	-

^a. Individuata nella sperimentazione clinica

^b. Individuata nell'esperienza post-marketing

^c. Individuata nell'esperienza post-marketing, riscontrata da personale sanitario in seguito all'esposizione accidentale

^d. Dati di sorveglianza di sicurezza post-marketing (PMSS), effetti associati ad interruzione improvvisa del medicinale, e/o danni nel sistema di trasporto del gas. A seguito di un'improvvisa interruzione della terapia con Ossido Di Azoto sono state descritte reazioni di reboud quali vasocostrizione polmonare intensificata ed ipossia, che provocano collasso cardiovascolare.

La terapia con ossido di azoto per inalazione può causare un aumento della metaemoglobina.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo “https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse“

Un sovraddosaggio di azoto ossido provoca un aumento dei livelli di metaemoglobina e NO₂. Un'alta concentrazione di NO₂ può causare lesioni polmonari acute e casi di edema polmonare sono stati registrati in seguito a somministrazione di elevate concentrazioni di azoto ossido. Gli aumenti di metaemoglobinemia riducono la capacità di erogazione di ossigeno della circolazione.

Negli studi clinici, i livelli di NO2 > 3 ppm o i livelli di metaemoglobina > 7% sono stati trattati riducendo la dose di INALOSSIN, oppure interrompendo del tutto il trattamento con INALOSSIN.

3 anni

Osservare tutte le regole pertinenti all'uso e alla movimentazione delle bombole sotto pressione.

Conservare le bombole a temperature comprese tra -10°C e 50°C, in ambienti ben ventilati, illuminati con fonte di luce fredda e attrezzati con gli opportuni sistemi di emergenza, in posizione verticale con le valvole chiuse, protette da pioggia, intemperie, dall'esposizione alla luce solare diretta, lontano da fonti di calore o di ignizione (comprese cariche elettrostatiche) e materiale combustibile.

I recipienti vuoti o che contengono altri tipi di gas devono essere conservati separatamente.

Le bombole devono essere utilizzate in modo che le bombole con data di riempimento precedente vengano usate prima.

Proteggere le bombole di gas da urti, caduta, ossidazione e materiali infiammabili, umidità, sorgenti di calore o di accensione.

Conservare le bombole in un luogo aerato, pulito e chiuso a chiave, riservato esclusivamente alla conservazione di gas medicinali. All'interno di questo locale, assegnare un'area separata per la conservazione delle bombole di azoto ossido.

Collocare la bombola in un sito attrezzato, con materiale appropriato onde tenere la bombola in posizione verticale.

Trasportare le bombole di gas con attrezzi appropriati, onde proteggerle dal rischio di urti e cadute. Durante i trasferimenti intra-ospedalieri o extraospedalieri dei pazienti trattati con azoto ossido, fissare le bombole saldamente in modo da tenerle in posizione verticale. Prestare particolare attenzione anche alla messa in sicurezza del regolatore/riduttore della pressione per escludere il rischio di guasti accidentali.

Azoto