Imjudo

IMJUDO in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) metastatico in assenza di mutazioni sensibilizzanti di EGFR o di mutazioni di ALK.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico con esperienza nel trattamento di tumori.

La dose raccomandata di IMJUDO è presentata nella Tabella 1. IMJUDO è somministrato come infusione endovenosa nell'arco di 1 ora.

Quando IMJUDO viene somministrato in associazione ad altri agenti terapeutici, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) degli agenti terapeutici per ulteriori informazioni.

^a Per IMJUDO, i pazienti con HCC con peso corporeo pari o inferiore a 40 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a IMJUDO 4 mg/kg fino a quando il peso non supera i 40 kg. Per durvalumab, i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a durvalumab 20 mg/kg fino a quando il peso non supera i 30 kg.

^b Per IMJUDO, i pazienti con NSCLC metastatico con un peso corporeo inferiore o uguale a 34 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a 1 mg/kg di IMJUDO fino a quando il peso non supera i 34 kg. Per durvalumab, i pazienti con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a durvalumab 20 mg/kg, fino a quando il peso non supera i 30 kg.

^c Valutare la somministrazione della terapia di mantenimento di pemetrexed per i pazienti con tumori non squamosi che hanno ricevuto il trattamento con pemetrexed e carboplatino/cisplatino durante la fase della chemioterapia a base di platino.

^d In caso di rinvio della somministrazione della/e dose/i, una quinta dose di IMJUDO può essere somministrata dopo la Settimana 16, assieme a durvalumab.

^e Se i pazienti ricevono meno di 4 cicli di chemioterapia a base di platino, i rimanenti cicli di IMJUDO (fino a un totale di 5) assieme a durvalumab devono essere somministrati durante la fase successiva alla chemioterapia a base di platino.

Non sono raccomandati incrementi o riduzioni della dose per IMJUDO in associazione a durvalumab. Può essere necessario sospendere o interrompere il trattamento sulla base della sicurezza e tollerabilità del singolo paziente.

Le linee guida per la gestione delle reazioni avverse immuno-mediate sono descritte nella Tabella 2 fare riferimento al paragrafo 4.4 per ulteriori raccomandazioni per la gestione, monitoraggio e informazioni sulla valutazione). Fare riferimento anche al RCP per durvalumab.

^a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE), versione 4.03. ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma; BLV: valore basale.

^b Dopo la sospensione, IMJUDO e/o durvalumab possono essere ripresi entro 12 settimane se le reazioni avverse sono migliorate al Grado ≤ 1 e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno. IMJUDO e durvalumab devono essere sospesi definitivamente per reazioni avverse di Grado 3 ricorrenti, come applicabile.

^c Per i pazienti con causa alternativa, seguire le raccomandazioni per gli aumenti di AST o ALT senza concomitanti aumenti della bilirubina.

^d Se AST e ALT sono inferiori o uguali a ULN al basale in pazienti con coinvolgimento epatico, sospendere o interrompere in modo permanente durvalumab sulla base delle raccomandazioni per l'epatite senza coinvolgimento epatico.

^e Interrompere permanentemente IMJUDO per il Grado 3. Tuttavia il trattamento con durvalumab può essere ripreso una volta che l'evento si è risolto.

^f Interrompere permanentemente IMJUDO e durvalumab se la reazione avversa non si risolve a Grado ≤ 1 entro 30 giorni o se vi sono segni di insufficienza respiratoria.

^g Include trombocitopenia immune, pancreatite, cistite non infettiva, artrite immuno-mediata, e uveite.

^h Con l'eccezione dei risultati anomali degli esami di laboratorio di Grado 4, per i quali la decisione sull'interruzione del trattamento deve essere basata su segni/sintomi clinici concomitanti e sul giudizio clinico.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2). I dati sui pazienti di età pari o superiore a 75 anni con NSCLC metastatico sono limitati (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMJUDO. I dati provenienti da pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre conclusioni su questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMJUDO. IMJUDO non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di IMJUDO nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite per quanto riguarda HCC e NSCLC. Non ci sono dati disponibili. Al di fuori delle indicazioni autorizzate, IMJUDO in associazione a durvalumab è stato studiato nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con neuroblastoma, tumore solido e sarcoma, tuttavia i risultati dello studio non hanno consentito di concludere che i benefici di tale uso superino i rischi. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione

IMJUDO è per uso endovenoso, viene somministrato come infusione endovenosa dopo diluizione, nell'arco di 1 ora (vedere paragrafo 6.6).

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Per il carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile (unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC), quando IMJUDO è somministrato in associazione a durvalumab, somministrare IMJUDO tramite infusione endovenosa separata prima di durvalumab nello stesso giorno. Fare riferimento al RCP per informazioni relative alla somministrazione di durvalumab.

Per NSCLC, quando IMJUDO è somministrato in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino, IMJUDO è somministrato per primo, seguito da durvalumab e successivamente dalla chemioterapia a base di platino nello stesso giorno di somministrazione.

Quando IMJUDO è somministrato come quinta dose in associazione a durvalumab e terapia di mantenimento a base di pemetrexed la settimana 16, IMJUDO è somministrato per primo, seguito da durvalumab e successivamente dalla terapia di mantenimento a base di pemetrexed nello stesso giorno di somministrazione.

IMJUDO, durvalumab e la chemioterapia a base di platino sono somministrati come infusioni endovenose separate. IMJUDO e durvalumab sono somministrati ciascuno nell'arco di 1 ora. Per la chemioterapia a base di platino, fare riferimento al RCP per informazioni relative alla somministrazione. Per la terapia di mantenimento a base di pemetrexed, fare riferimento al RCP per informazioni relative alla somministrazione. Per ciascuna infusione devono essere utilizzati sacche per infusione e filtri separati.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Fare riferimento al paragrafo 4.2, Tabella 2 per le modifiche del trattamento raccomandate. In caso di reazioni sospette immuno-mediate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere eziologie alternative. In base alla severità della reazione avversa, il trattamento con IMJUDO o IMJUDO in associazione a durvalumab deve essere sospeso e somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento a Grado ≤ 1, avviare una riduzione graduale della terapia corticosteroidea e proseguirla per almeno 1 mese. In caso di peggioramento o nessun miglioramento, considerare un aumento della dose di corticosteroidi e/o l'uso di immunosoppressori sistemici aggiuntivi.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Si sono verificate in pazienti trattati con Tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia polmonite o malattia polmonare interstiziale immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di chiara eziologia alternativa, (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite. Una sospetta polmonite deve essere confermata con valutazioni radiografiche, devono essere escluse altre eziologie infettive e correlate a malattie, e la polmonite deve essere gestita secondo le raccomandazioni del paragrafo 4.2. Per eventi di Grado 2, deve essere avviato il trattamento con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose. Per eventi di Grado 3 o 4, deve essere avviato il trattamento con una dose iniziale di 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisone o equivalente, seguito da una riduzione graduale della dose.

Si sono verificate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia epatiti immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di chiara eziologia alternativa, (vedere paragrafo 4.8). Monitorare i valori di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina totale e i livelli di fosfatasi alcalina prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni successiva infusione. Ulteriore monitoraggio deve essere considerato in base alla valutazione clinica. L'epatite immuno-mediata deve essere gestita come raccomandato nel paragrafo 4.2. I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per tutti i gradi.

Si sono verificati in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia coliti o episodi di diarrea immuno-mediate, definiti dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di chiara eziologia alternativa, (vedere paragrafo 4.8). Perforazione intestinale e perforazione dell'intestino crasso sono state segnalate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di colite/diarrea e perforazione dell'intestino, e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4. Consultare immediatamente un chirurgo se si sospetta una perforazione intestinale di QUALSIASI grado.

Si sono verificati in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite immuno-mediati e l'ipotiroidismo può far seguito all'ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per valori anomali dei test di funzionalità tiroidea prima e, periodicamente, durante il trattamento, e come indicato in base alla valutazione clinica. Ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite immuno-mediati devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. In caso di ipotiroidismo immuno-mediato, iniziare una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei come indicato clinicamente per i Gradi 2-4. In caso di ipertiroidismo immuno-mediato/tiroidite, può essere attutato un trattamento sintomatico per i Gradi 2-4.

Si è verificata in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia insufficienza surrenalica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di insufficienza surrenalica. I pazienti devono essere gestiti per l'insufficienza surrenalica sintomatica come raccomandato nel paragrafo 4.2. I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose e dalla terapia ormonale sostitutiva come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.

Si è verificato in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato, che può presentarsi inizialmente come chetoacidosi diabetica che può essere fatale se non individuata precocemente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di diabete mellito di tipo 1. I pazienti devono essere gestiti per il diabete mellito di tipo 1 sintomatico come raccomandato nel paragrafo 4.2. Puo essere iniziato il trattamento con insulina come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.

Si sono verificati in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia ipofisite o ipopituitarismo immuno-mediati (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di ipofisite o ipopituitarismo. I pazienti devono essere gestiti per l'ipofisite o l'ipopituitarismo sintomatici come raccomandato nel paragrafo 4.2. I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose e dalla terapia ormonale sostitutiva come indicato clinicamente per i Gradi 2-4.

Si è verificata in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia nefrite immuno-mediata, definita come necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di chiara eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per valori anomali nei test di funzionalità renale prima e, periodicamente, durante il trattamento e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.

Si sono verificate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (compreso pemfigoide), definite come necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di chiara eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). Eventi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica sono stati riferiti in pazienti trattati con inibitori di PD-1 e CTLA-4. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatite e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per il Grado 2 > 1 settimana o i Gradi 3 e 4.

Si è verificata in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia miocardite immuno-mediata, che può essere fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miocardite immuno-mediata e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4. In assenza di miglioramento entro 2-3 giorni nonostante i corticosteroidi, iniziare tempestivamente una terapia immunosoppressiva aggiuntiva. Alla risoluzione (Grado 0), deve essere iniziata una riduzione graduale della terapia dei corticosteroidi e proseguita per almeno 1 mese.

Si è verificata in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia pancreatite immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di pancreatite immuno-mediata e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Dato il meccanismo d'azione di tremelimumab in associazione a durvalumab, possono verificarsi altre potenziali reazioni avverse immuno-mediate. Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state osservate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab, o a durvalumab e chemioterapia: miastenia gravis, miosite, polimiosite, meningite, encefalite, sindrome di Guillain-Barré, trombocitopenia immune, cistite non infettiva artrite immuno-mediata, e uveite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. I corticosteroidi devono essere somministrati con una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose per i Gradi 2-4.

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni correlate all'infusione. Reazioni correlate all'infusione di grado severo sono state riportate in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni correlate all'infusione devono essere gestite come raccomandato nel paragrafo 4.2. Per la severità di Grado 1 o 2, si possono prendere in considerazione premedicazioni per la profilassi di successive reazioni in sede di infusione. Per i Gradi 3 o 4, gestire le reazioni severe correlate all'infusione secondo lo standard istituzionale, le linee guida di pratica clinica appropriate e/o le linee guida aziendali.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti anziani (≥ 75 anni) trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Si raccomanda un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio di questo regime su base individuale.

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: punteggio di Child-Pugh B o C, trombosi della vena porta principale, trapianto di fegato, ipertensione non controllata, anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali in atto, compressione del midollo spinale, infezione concomitante da virus dell'epatite B e C, sanguinamento gastrointestinale (GI) attivo o documentato nei 12 mesi precedenti, ascite che abbia richiesto un intervento non farmacologico nei 6 mesi precedenti, encefalopatia epatica nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento, patologie autoimmuni o infiammatorie pregresse o documentate. In assenza di dati, tremelimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti, dopo un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale.

I pazienti con le seguenti caratteristiche sono stati esclusi dagli studi clinici: malattia autoimmune attiva o pregressa documentata; metastasi cerebrali attive e/o non trattate; anamnesi di immunodeficienza; somministrazione di immunosoppressione sistemica entro 14 giorni prima dell'inizio di tremelimumab o durvalumab, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (< 10 mg/die di prednisone o equivalente); malattia intercorrente non controllata; tubercolosi attiva o epatite B o C o infezione da HIV o pazienti che hanno ricevuto vaccino vivo attenuato nei 30 giorni prima o dopo l'inizio di tremelimumab o durvalumab. In assenza di dati, tremelimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti dopo un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

L'utilizzo di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare il trattamento con tremelimumab, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente), non è raccomandato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica e l'efficacia di tremelimumab. Tuttavia, corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l'inizio di tremelimumab per il trattamento di reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica (PK) tra farmaci con tremelimumab. Poiché le vie primarie di eliminazione di tremelimumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticolo-endoteliale o la disponibilità mediata dal target, non sono previste interazioni metaboliche tra farmaci. Le interazioni PK tra tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino sono state valutate nello studio POSEIDON e non hanno evidenziato interazioni PK clinicamente significative tra tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed, carboplatino o cisplatino nel trattamento concomitante.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Tremelimumab e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di tremelimumab.

I dati relativi all'uso di tremelimumab in donne in gravidanza non esistono. In base al suo meccanismo d'azione e all'attraversamento placentare delle IgG2 umane, tremelimumab ha il potenziale di incidere sul mantenimento della gravidanza e può causare danno fetale quando somministrato a una donna in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). IMJUDO non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Non vi sono informazioni riguardanti la presenza di tremelimumab nel latte umano, l'assorbimento e gli effetti sui lattanti allattati al seno o gli effetti sulla lattazione. È noto che le IgG2 umane sono escrete nel latte materno. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con IMJUDO e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Non sono disponibili dati sui potenziali effetti di tremelimumab sulla fertilità nell'uomo o negli animali. Tuttavia, in studi di tossicità a dosi ripetute è stata osservata l'infiltrazione di cellule mononucleate nella prostata e nell'utero (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi risultati per la fertilità non è nota.

Tremelimumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La sicurezza di Tremelimumab 300 mg somministrato come singola dose in associazione a durvalumab si basa su dati aggregati in 462 pazienti con HCC (gruppo HCC) dello studio HIMALAYA e di un altro studio su pazienti HCC, lo Studio 22. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state eruzione cutanea (32,5%), prurito (25,5%), diarrea (25,3%), dolore addominale (19,7%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (18,0%), piressia (13,9%), ipotiroidismo (13,0%), tosse/tosse produttiva (10,8%) e edema periferico (10,4%) (vedere Tabella 3).

Le reazioni avverse severe (NCI CTCAE Grado ≥ 3) più comuni (> 3%) sono state aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (8,9%), lipasi aumentata (7,1%) amilasi aumentata (4,3%) e diarrea (3,9%).

Le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%) sono state colite (2,6%), diarrea (2,4%) e infezione polmonare (2,2%).

La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è del 6,5%. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state epatite (1,5%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (1,3%).

La sicurezza di tremelimumab somministrato in associazione a durvalumab e chemioterapia si basa sui dati provenienti da 330 pazienti con NSCLC metastatico. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state anemia (49,7%), nausea (41,5%), neutropenia (41,2%), stanchezza (36,1%), appetito ridotto (28,2%), eruzione cutanea (25,8%), trombocitopenia (24,5%), diarrea (21,5%), leucopenia (19,4%), stipsi (19,1%), vomito (18,2%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (17,6%), piressia (16,1%), infezioni delle vie respiratorie superiori (15,5%), infezione polmonare (14,8%), ipotiroidismo (13,3%), artralgia (12,4%), tosse/tosse produttiva (12,1%) e prurito (10,9%).

Le reazioni avverse severe (NCI CTCAE Grado ≥ 3) più comuni (> 3%) sono state neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), infezione polmonare (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), stanchezza (5,2%), lipasi aumentata (3,9%), amilasi aumentata (3,6%).

Le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%) sono state infezione pomonare (11,5%), anemia (5,5%), trombocitopenia (3%), colite (2,4%), diarrea (2,4%), piressia (2,4%) e neutropenia febbrile (2,1%).

Tremelimumab è stato sospeso a causa di reazioni avverse nel 4,5% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni, che hanno portato all'interruzione del trattamento, sono state infezione polmonare (1,2%) e colite (0,9%).

Tremelimumab è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 40,6% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione della dose sono state neutropenia (13,6%), trombocitopenia (5,8%), leucopenia (4,5%), diarrea (3,0%), infezione polmonare (2,7%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,4%), stanchezza (2,4%), lipasi aumentata (2,4%), colite (2,1%), epatite (2,1%) ed eruzione cutanea (2,1%).

In Tabella 3, se non diversamente indicato, sono elencate le incidenze delle reazioni avverse (ADR) in pazienti trattati con tremelimumab 300 mg in associazione a durvalumab nel gruppo HCC di 462 pazienti, e IMJUDO in associazione con durvalumab e chemioterapia a base di platino nello studio POSEIDON, nel quale 330 pazienti hanno ricevuto tremelimumab. Nello studio POSEIDON, i pazienti sono stati esposti a tremelimumab durante un tempo mediano di 20 settimane.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi. All'interno di ciascun raggruppamento per organi e sistemi, le ADR sono presentate in ordine di frequenza decrescente. Per ogni ADR viene definita la corrispondente categoria di frequenza come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le ADR sono presentate in ordine di gravità decrescente.

		Tremelimumab 75 mg in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino					Tremelimumab 300 mg in associazione a durvalumab
		Qualsiasi Grado (%)			Grado 3-4 (%)		Qualsiasi Grado (%)			Grado 3-4 (%)
Infezioni ed infestazioni
Infezioni delle vie respiratorie superioria		Molto comune	15,5		0,6		Comune		8,4	0
Infezione polmonareb		Molto comune	14,8		7,3		Comune		4,3	1,3
Influenza		Comune	3,3		0		Comune		2,2	0
Candidiasi orale		Comune	2,4		0,3		Non comune		0,6	0
Infezioni dentali e dei tessuti molli oralic		Non comune	0,6		0,3		Comune		1,3	0
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemiad		Molto comune	49,7		20,6
Neutropeniad,e		Molto comune	41,2		23,9
Trombocitopeniad,f		Molto comune	24,5		8,2
Leucopeniad,g		Molto comune	19,4		5,5
Neutropenia febbriled		Comune	3,0		2,1
Pancitopeniad		Comune	1,8		0,6
Trombocitopenia immune		Non comune	0,3		0		Non comuneh		0,3	0
Patologie endocrine
Ipotiroidismoi		Molto comune	13,3		0		Molto comune		13,0	0
Ipertiroidismoj		Comune	6,7		0		Comune		9,5	0,2
Insufficienza surrenalica		Comune	2,1		0,6		Comune		1,3	0,2
Ipopituitarismo/ipofisite		Comune	1,5		0,3		Non comune		0,9	0
Tiroiditek		Comune	1,2		0		Comune		1,7	0
Diabete insipido		Non comune	0,3		0,3		Rarol		<0,1	0
Diabete mellito di tipo 1		Non comune	0,3		0,3		Non comunel		0,3	<0,1
Patologie dell'occhio
Uveite	Non comune			0,3		0		Rarol	<0,1	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito ridottod		Molto comune	28,2		1,5
Patologie del sistema nervoso
Neuropatia perifericad,m		Comune	6,4		0
Encefaliten		Non comune	0,6		0,6		Rarol		<0,1	0
Miastenia gravis		Raroo	<0,1		<0,1		Non comune		0,4	0
Sindrome di Guillain-Barré		Rarop	<0,1		0		Rarop		<0,1	0
Meningite		Raroo	0,1		0		Non comune		0,2	0,2
Patologie cardiache
Miocarditeq		Non comune	0,3		0		Non comune		0,4	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse/tosse produttiva		Molto comune	12,1		0		Molto comune		10,8	0,2
Polmoniter		Comune	4,2		1,2		Comune		2,4	0,2
Disfonia		Comune	2,4		0		Non comune		0,9	0
Malattia polmonare interstiziale		Non comune	0,6		0		Non comune		0,2	0
Patologie gastrointestinali
Nausead		Molto comune	41,5		1,8
Diarrea		Molto comune	21,5		1,5		Molto comune		25,3	3,9
Stipsid		Molto comune	19,1		0
Vomitod		Molto comune	18,2		1,2
Stomatited,s		Comune	9,7		0
Amilasi aumentata		Comuneo	8,5		3,6		Comune		8,9	4,3
Dolore addominalet		Comune	7,3		0		Molto comune		19,7	2,2
Lipasi aumentata		Comuneo	6,4		3,9		Comune		10,0	7,1
Coliteu		Comune	5,5		2,1		Comune		3,5	2,6
Pancreatitev		Comune	2,1		0,3		Comune		1,3	0,6
Perforazione intestinale		Rarop	<0,1		<0,1		Rarop		<0,1	<0,1
Perforazione dell'intestino crasso		Non comunep	0,1		<0,1		Non comunep		0,1	<0,1
Malattia celiaca		Rarop	0,03		0,03		Rarop		0,03	0,03
Patologie epatobiliari
Aspartato aminotransferasi aumentata/Alanina aminotransferasi aumentataw		Molto comune	17,6		2,1		Molto comune		18,0	8,9
Epatitex		Comune	3,9		0,9		Comune		5,0	1,7
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopeciad		Molto comune	10,0		0
Eruzione cutaneay		Molto comune	25,8		1,5		Molto comune		32,5	3,0
Prurito		Molto comune	10,9		0		Molto comune		25,5	0
Dermatitez		Non comune	0,6		0		Comune		1,3	0
Sudorazioni notturne		Non comune	0,6		0		Comune		1,3	0
Pemfigoide		Non comune	0,3		0,3		Non comune		0,2	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia		Molto comune	12,4		0,3
Mialgia		Comune	4,2		0		Comune		3,5	0,2
Miosite		Non comune	0,3		0,3		Non comune		0,6	0,2
Polimiosite		Non comune	0,3		0,3		Non comune		0,2	0,2
Artrite immuno-mediata		Non comuneo	0,2		0		Non comune		0,6	0
Patologie renali e urinarie
Creatinina ematica aumentata		Comune	6,4		0,3		Comune		4,5	0,4
Disuria		Comune	1,5		0		Comune		1,5	0
Nefriteaa		Non comune	0,6		0		Non comune		0,6	0,4
Cistite non infettiva		Non comune	0,3		0		Rarol		<0,1	0
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezzad		Molto comune	36,1		5,2
Piressia		Molto comune	16,1		0		Molto comune		13,9	0,2
Edema perifericobb		Comune	8,5		0		Molto comune		10,4	0,4
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Reazione correlata a infusionecc		Comune	3,9		0,3		Comune		1,3	0

^a Include laringite, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezione delle vie respiratorie superiori.

^b Include infezione polmonare da pneumocystis jirovecii, infezione polmonare e infezione polmonare batterica.

^c Include periodontite, pulpite dentale, ascesso del dente e infezione dentale.

^d La reazione avversa si applica solo alle ADR da chemioterapia nello studio POSEIDON.

^e Include neutropenia e conta dei neutrofili ridotta.

^f Include conta piastrinica ridotta e trombocitopenia.

^g Include leucopenia e conta dei globuli bianchi ridotta.

^h Segnalato in studi al di fuori del gruppo HCC. La frequenza si basa sullo studio POSEIDON.

ⁱ Include ormone tireostimolante ematico aumentato, ipotiroidismo e ipotiroidismo immuno-mediato.

^j Include ormone tireostimolante ematico diminuito e ipertiroidismo.

^k Include tiroidite autoimmune, tiroidite immuno-mediata, tiroidite e tiroidite subacuta.

^l Segnalato in studi al di fuori del gruppo HCC. La frequenza si basa su un set di dati aggregati di pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab.

^m Include neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensoriale periferica.

ⁿ Include encefalite ed encefalite autoimmune.

^o Segnalato in studi al di fuori dello studio POSEIDON. La frequenza si basa su un set di dati aggregati di pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab.

^p Segnalato in studi al di fuori dello studio POSEIDON e del gruppo HCC. La frequenza si basa su un set di dati aggregati di pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab.

^q Include miocardite autoimmune.

^r Include polmonite immuno-mediata e polmonite.

^s Include infiammazione della mucosa e stomatite.

^t Include dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore al fianco.

^u Include colite, enterite ed enterocolite.

^v Include pancreatite autoimmune, pancreatite e pancreatite acuta.

^w Include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.

^x Include epatite autoimmune, epatite, traumatismo epatocellulare, epatotossicità, epatite acuta ed epatite immuno-mediata.

^y Include eczema, eritema, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa e esantema pustoloso.

^z Include dermatite e dermatite immuno-mediata.

^aa Include nefrite autoimmune e nefrite immuno-mediata.

^bb Include edema periferico e tumefazione periferica.

^cc Include reazioni correlate a infusione e orticaria.

Tremelimumab è associato a reazioni avverse immuno-mediate. La maggior parte di queste, incluse le reazioni severe, si è risolta dopo l'inizio di terapia medica appropriata o alla sospensione di tremelimumab. I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-mediate sono basati su 2 280 pazienti da 9 studi su più tipi di tumore che hanno ricevuto tremelimumab 75 mg ogni 4 settimane o 1 mg/kg ogni 4 settimane in associazione a durvalumab 1 500 mg ogni 4 settimane, 20 mg/kg ogni 4 settimane o 10 mg/kg ogni 2 settimane. Questo set di dati di sicurezza combinato esclude lo studio POSEIDON (e i pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino). I dettagli delle reazioni avverse significative per tremelimumab quando somministrato in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino sono presentati se si sono osservate differenze clinicamente rilevanti rispetto a tremelimumab in associazione a durvalumab.

I dati di seguito rappresentano anche le informazioni per le reazioni avverse significative per tremelimumab 300 mg in associazione a durvalumab nel gruppo HCC (n=462).

Le linee guida per la gestione delle reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), si è verificata polmonite immuno-mediata in 86 (3,8%) pazienti, compresi Grado 3 in 30 (1,3%) pazienti, Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente e Grado 5 (fatale) in 7 (0,3%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 8-912 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 79 degli 86 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Sette pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 39 pazienti. La risoluzione si è verificata in 51 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 6 pazienti (1,3%), incluso il Grado 3 in 1 paziente (0,2%) e Grado 5 (fatale) in 1 paziente (0,2%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 29 giorni (intervallo: 5-774 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 5 dei 6 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Un paziente ha ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti. La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), si è verificata epatite immuno-mediata in 80 (3,5%) pazienti, compresi Grado 3 in 48 (2,1%) pazienti, Grado 4 in 8 (0,4%) pazienti e Grado 5 (fatale) in 2 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 36 giorni (intervallo: 1-533 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 68 degli 80 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Otto pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 27 pazienti. La risoluzione si è verificata in 47 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), l'epatite immuno-mediata si è manifestata in 34 pazienti (7,4%), incluso il Grado 3 in 20 pazienti (4,3%), il Grado 4 in 1 paziente (0,2%) e il Grado 5 (fatale) in 3 pazienti (0,6%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 29 giorni (intervallo: 13-313 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 32 dei 34 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Nove pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 10 pazienti. La risoluzione si è verificata in 13 pazienti

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), si è verificata colite o diarrea immuno-mediata in 167 (7,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 76 (3,3%) pazienti e Grado 4 in 3 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 3-906 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 151 dei 167 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Ventidue pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 54 pazienti. La risoluzione si è verificata in 141 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si sono manifestate colite o diarrea immuno-mediate in 31 pazienti (6,7%), incluso il Grado 3 in 17 pazienti (3,7%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 23 giorni (intervallo: 2-479 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 28 dei 31 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Quattro pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 5 pazienti. La risoluzione si è verificata in 29 pazienti.

In studi esterni al gruppo HCC, è stata osservata perforazione intestinale in pazienti che ricevevano tremelimumab in associazione a durvalumab (rara).

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), si è verificato ipotiroidismo immuno-mediato in 209 (9,2%) pazienti, compreso Grado 3 in 6 (0,3%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 1-624 giorni). Tredici pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 8 dei 13 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti. La risoluzione si è verificata in 52 pazienti. L'ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato in 25 pazienti e da tiroidite immuno-mediata in 2 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestato ipotiroidismo in 46 pazienti (10,0%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 26-763 giorni). Un paziente ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie, inclusa la terapia ormonale sostitutiva. La risoluzione si è verificata in 6 pazienti. In 4 pazienti l'ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), l'ipertiroidismo immuno-mediato si è verificato in 62 (2,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 5 (0,2%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 33 giorni (intervallo: 4-176 giorni). Diciotto pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 11 dei 18 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Cinquantatre pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti). Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di ipertiroidismo. La risoluzione si è verificata in 47 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestato ipertiroidismo immuno-mediato in 21 pazienti (4,5%), incluso il Grado 3 in 1 paziente (0,2%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 30 giorni (intervallo: 13-60 giorni). Quattro pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e tutti e quattro hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Venti pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti). Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa dell'ipertiroidismo. La risoluzione si è verificata in 17 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), la tiroidite immuno-mediata si è verificata in 15 (0,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 22-141 giorni). Cinque pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 2 dei 5 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Tredici pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie, tra cui terapia ormonale sostitutiva, tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti. Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di tiroidite immuno-mediata. La risoluzione si è verificata in 5 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata tiroidite immuno-mediata in 6 pazienti (1,3%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 56 giorni (intervallo: 7-84 giorni). Due pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 2 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di altre terapie, inclusa la terapia ormonale sostitutiva. la risoluzione si è verificata in 2 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), l'insufficienza surrenalica immuno-mediata si è verificata in 33 (1,4%) pazienti, compresi Grado 3 in 16 (0,7%) pazienti e Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 105 giorni (intervallo: 20-428 giorni). Trentadue pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 10 dei 32 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in un paziente. La risoluzione si è verificata in 11 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata insufficienza surrenalica immuno-mediata in 6 pazienti (1,3%), incluso il Grado 3 in 1 paziente (0,2%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 64 giorni (intervallo: 43-504 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 6 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato si è verificato in 6 (0,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente e Grado 4 in 2 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 58 giorni (intervallo: 7-220 giorni). Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di insulina. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 1 paziente. La risoluzione si è verificata in 1 paziente.

In studi esterni al gruppo HCC (n=462), è stato osservato diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato in pazienti che ricevevano IMJUDO in associazione a durvalumab (non comune).

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), l'ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati si sono verificati in 16 (0,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 8 (0,4%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza degli eventi è stato di 123 giorni (intervallo: 63-388 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 8 dei 16 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Quattro pazienti hanno inoltre avuto bisogno di terapia endocrina. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti. La risoluzione si è verificata in 7 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si sono manifestati ipofisite/ipopituarismo immumo-mediati in 5 pazienti (1,1%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 149 giorni (intervallo: 27-242 giorni). Quattro pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 4 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Tre pazienti hanno inoltre avuto bisogno di terapia endocrina. La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), la nefrite immuno-mediata si è verificata in 9 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 79 giorni (intervallo: 39-183 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 7 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti. La risoluzione si è verificata in 5 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata nefrite immuno-mediata in 4 pazienti (0,9%), incluso il Grado 3 in 2 pazienti (0,4%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 53 giorni (intervallo: 26-242 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 3 dei 4 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti. La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (compreso pemfigoide) si sono verificate in 112 (4,9%) pazienti, compreso Grado 3 in 17 (0,7%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 35 giorni (intervallo: 1-778 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 57 dei 112 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 10 pazienti. La risoluzione si è verificata in 65 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata eruzione cutanea o dermatite immuno-mediata (incluso pemfigoide) in 26 pazienti (5,6%), incluso il Grado 3 in 9 pazienti (1,9%) e il Grado 4 in 1 paziente (0,2%). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 25 giorni (intervallo: 2-933 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 14 dei 26 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Un paziente ha ricevuto altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti. La risoluzione si è verificata in 19 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con tremelimumab in associazione a durvalumab (n=2 280), le reazioni correlate all'infusione si sono verificate in 45 (2,0%) pazienti,compreso Grado 3 in 2 (< 0,1%) pazienti. Non sono stati osservati eventi di Grado 4 o 5.

Nei pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino nello studio POSEIDON (n=330), la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 6,2% per aumento di alanina aminotransferasi, 5,2% per aumento di aspartato aminotransferasi, 4,0% per aumento di creatinina nel sangue, 9,4% per aumento di amilasi e 13,6% per aumento di lipasi. La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale da ≤ ULN a > ULN è stata del 24,8% e quella che ha presentato una variazione del TSH dal basale da ≥ LLN a < LLN è stata del 32,9%.

Durante il trattamento con altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati segnalati casi delle seguenti reazioni avverse che potrebbero verificarsi anche durante il trattamento con tremelimumab: insufficienza esocrina pancreatica.

Come per tutte le proteine terapeutiche, c'è un potenziale di immunogenicità. L'immunogenicità di tremelimumab si basa sui dati aggregati in 2 075 pazienti trattati con tremelimumab 75 mg o 1 mg/kg e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA). Duecentocinquantadue pazienti (12,1%) sono risultati positivi agli ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti anti-tremelimumab sono stati rilevati nel 10,0% (208/2 075) dei pazienti. La presenza degli ADA non ha influito sulla farmacocinetica di tremelimumab e non vi è stato alcun effetto apparente sulla sicurezza.

Nello studio HIMALAYA, dei 182 pazienti che sono stati trattati con tremelimumab 300 mg come singola dose in associazione a durvalumab, e valutabili per la presenza di ADA anti-tremelimumab, 20 (11,0%) pazienti sono risultati positivi agli ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti anti-tremelimumab sono stati rilevati nel 4,4% (8/182) dei pazienti. La presenza degli ADA non ha avuto alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.

Nello studio POSEIDON, dei 278 pazienti che sono stati trattati con tremelimumab 75 mg in associazione a durvalumab 1 500 mg ogni 3 settimane e chemioterapia a base di platino ed erano valutabili per la presenza di ADA, 38 (13,7%) pazienti sono risultati positivi agli ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti anti-tremelimumab sono stati rilevati nell'11,2% (31/278) dei pazienti. La presenza degli ADA non ha avuto alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.

I dati nei pazienti HCC di età pari o superiore a 75 anni sono limitati.

Nello studio POSEIDON in pazienti trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino sono state riportate alcune differenze di sicurezza tra pazienti anziani (≥ 65 anni) e pazienti più giovani. I dati di sicurezza provenienti da pazienti di età pari o superiore ai 75 anni sono limitati a un totale di 74 pazienti. È stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi e interruzione permanente di qualsiasi trattamento dello studio a causa di reazioni avverse in 35 pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con tremelimumab in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino (rispettivamente 45,7% e 28,6%) rispetto a 39 pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati solo con chemioterapia a base di platino (rispettivamente 35,9% e 20,5%).

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Tremelimumab. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse, ed è necessario predisporre un trattamento sintomatico appropriato.

4 anni ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo fino a 28 giorni a temperature comprese tra 2°C e 8°C e per un periodo massimo di 48 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C) dal momento della preparazione.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere usata immediatamente. Nel caso in cui non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto in uso prima del suo utilizzo sono di responsabilità dell'utente e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C o le 12 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C), a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e comprovate.

L'assenza di crescita microbica nella soluzione per infusione preparata è stata dimostrata per un periodo fino a 28 giorni a temperatura compresa tra 2°C e 8°C e per un massimo di 48 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C) dal momento della preparazione.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Istidina

Istidina cloridrato monoidrato

Trealosio diidrato

Disodio edetato diidrato

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili