Imipenem + Cilastatina Kabi

Imipenem/Cilastatina Kabi è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ad 1 anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

Imipenem/Cilastatina Kabi può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici febbrili in cui si sospetta la

presenza di un'infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia che si manifesta in associazione con, o si sospetta che sia associata con, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate.

È opportuno prendere in considerazione la linea guida ufficiale sull'uso appropriato di agenti antibatterici.

Le raccomandazioni sulla dose di Imipenem/Cilastatina Kabi rappresentano la quantità di imipenem/cilastatina da somministrare.

La dose giornaliera di Imipenem/Cilastatina Kabi deve essere determinata in base al tipo di infezione e deve essere somministrata divisa in dosi uguali sulla base della considerazione del grado di sensibilità dei patogeni e della funzionalità renale del paziente (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

Adulti e adolescenti:

Per pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 90 ml/min) le dosi raccomandate sono:

500 mg/500 mg ogni 6 ore o

1.000 mg/1.000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore.

Si raccomanda che le infezioni sospette o documentate causate da specie batteriche meno sensibili (quali lo Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti neutropenici con febbre) siano trattate con 1.000 mg/1.000 mg somministrati ogni 6 ore.

Una riduzione di dose è necessaria quando:

La dose totale massima giornaliera non deve essere superiore a 4.000 mg/4.000 mg die. Pazienti con compromissione renale

Determinazione della dose ridotta per adulti con compromissione della funzione renale:

1. Deve essere selezionata la dose giornaliera totale (per es. 2.000/2.000, 3.000/3.000 o 4.000/4.000 mg) che usualmente deve essere applicata a pazienti con funzione renale normale.

2. Dalla tabella 1 la dose ridotta appropriata è selezionata in base alla clearance della creatinina del paziente. Per i tempi di infusione vedere Modo di somministrazione.

Tabella 1:

Questi pazienti non devono ricevere Imipenem/Cilastatina Kabi a meno che non sia effettuata emodialisi entro 48 ore.

Quando si trattano pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min che sono sottoposti a emodialisi va usata la dose raccomandata per pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere tabella 1).

Sia imipenem che cilastatina sono eliminati dal circolo durante l'emodialisi. Il paziente deve ricevere Imipenem/Cilastatina Kabi dopo l'emodialisi e dopo 12 ore dalla fine del trattamento di emodialisi. I pazienti in dialisi specialmente quelli con una malattia di base del sistema nervoso centrale (SNC) devono essere attentamente monitorati, per i pazienti in emodialisi Imipenem/Cilastatina Kabi è raccomandato solo quando il beneficio sia superiore al potenziale rischio di attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.4).

Al momento i dati per raccomandare l'uso di Imipenem/Cilastatina Kabi per pazienti in dialisi peritoneale sono insufficienti.

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica ≥ 1 anno di età

Per pazienti pediatrici ≥ 1 anno di età, la dose raccomandata è una dose di 15/15 o 25/25 mg/kg somministrata ogni 6 ore.

Si raccomanda che le infezioni sospette o documentate causate da specie batteriche meno sensibili (quali lo Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti neutropenici con febbre) siano trattate con 25/25 mg/kg somministrati ogni 6 ore.

Popolazione pediatrica < 1 anno di età

I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare la somministrazione in bambini di età inferiore ad 1 anno.

I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare la somministrazione in pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere paragrafo 4.4.

Imipenem/Cilastatina Kabi deve essere ricostituito e quindi diluito (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6) prima della somministrazione. Ogni dose ≤ 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo di tempo compreso tra 20 e 30 minuti. Ogni dose > 500 mg/500 mg deve essere infusa in un periodo di tempo compreso tra 40 e 60 minuti. Nei pazienti che sviluppano nausea durante l'infusione può essere rallentata la velocità di infusione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

Generali

La scelta di imipenem/cilastatina per trattare un paziente deve prendere in considerazione l'appropriatezza dell'uso di un agente antibatterico carbapenemico in base a fattori quali la gravità dell'infezione, la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezionare batteri resistenti ai carbapenemi.

Reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali sono state riportate in pazienti in trattamento con antibiotici betalattamici. L'insorgenza di tali reazioni è risultata più frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilità verso allergeni multipli. Prima di iniziare una terapia con Imipenem/Cilastatina Kabi deve essere prestata particolare attenzione a precedenti reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri betalattamici e altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazione allergica a Imipenem/Cilastatina Kabi si deve interrompere la terapia immediatamente. Reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento di emergenza immediato.

La funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina a causa del rischio di tossicità epatica (quale aumento delle transaminasi, insufficienza epatica e epatite fulminante).

Uso in pazienti con malattia epatica: i pazienti con preesistenti disturbi epatici devono essere sottoposti a monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina può svilupparsi un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

Prima di iniziare qualsiasi trattamento empirico deve essere preso in considerazione, specialmente nelle patologie pericolose per la vita, lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina. Inoltre deve essere usata cautela a causa della limitata sensibilità a imipemen/cilastatina di patogeni specifici associati per esempio con infezioni cutanee e del tessuto molle. L'uso di imipenem/cilastatina non è appropriato per il trattamento di questo tipo di infezioni a meno che il patogeno sia già documentato e risulti essere sensibile o ci sia un alto sospetto che il patogeno ritenuto più probabile sia sensibile al trattamento. L'uso concomitante di un appropriato agente anti meticillino- resistente Staphylococcus aureus (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o sia provato che infezioni MRSA siano coinvolte nelle indicazioni approvate. Quando si sospetta o sia documentato che siano coinvolte nelle indicazioni approvate infezioni da Pseudomonas aeruginosa può essere indicato l'uso concomitante di un aminoglicoside.

Non è raccomandato l'uso concomitante di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedere

paragrafo 4.5).

La colite associata con gli antibiotici e la colite pseudomembranosa sono state segnalate con imipenem/cilastatina e praticamente con tutti gli altri agenti antibatterici e può variare per gravità da una forma lieve ad una pericolosa per la vita. È importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea in concomitanza o dopo l'uso di imipenem/cilastatina (vedere paragrafo 4.8). Deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con imipenem/cilastatina e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Imipenem/Cilastatina Kabi non è raccomandato per il trattamento della meningite.

Compromissione renale

Imipenem/cilastatina si accumula nei pazienti con funzione renale ridotta. Reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale possono verificarsi se la dose non viene adattata alla funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2 e

4.4 e il sottotitolo "sistema nervoso centrale" in questo paragrafo.

Sistema nervoso centrale:

Sono state segnalate reazioni avverse a livello del SNC come attività mioclonica, stati confusionali o attacchi epilettici, specialmente quando vengono superati i dosaggi prescritti in base alla funzione renale ed al peso corporeo. Questi effetti sono stati segnalati più frequentemente in pazienti con disordini a carico del SNC (es. lesioni cerebrali o storia di attacchi epilettici) e/o in pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe verificare un accumulo delle sostanze somministrate. Perciò si insiste su una attenta aderenza ai dosaggi raccomandati specialmente in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con disordini a carattere epilettico noti, la terapia anticonvulsivante deve essere continuata.

Deve essere prestata particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni in pazienti con fattori di rischio noti per gli attacchi epilettici o in trattamento concomitante con medicinali che abbassano la soglia convulsivante.

Se si verificano tremori focali, mioclonie o attacchi epilettici i pazienti devono essere valutati da un punto di vista neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante, se non già istituita. Se i sintomi a carico del SNC continuano, la dose di Imipenem/Cilastatina Kabi deve essere diminuita o sospesa.

I pazienti con una clearance della creatinina < 15 ml/min non devono essere trattati con Imipenem/Cilastatina Kabi a meno che non siano messi in emodialisi entro 48 ore. Per pazienti in emodialisi Imipenem/Cilastatina Kabi è raccomandato soltanto quando il beneficio superi il rischio potenziale di attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.2).

I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l'uso di Imipenem/Cilastatina Kabi in pazienti di età inferiore di 1 anno o in pazienti pediatrici con alterata funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere anche sopra Sistema nervoso centrale.

Imipenem/Cilastatina Kabi 500 mg/500 mg contiene 37,5 mg di sodio per flaconcino equivalente a 1,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Sono state segnalate convulsioni epilettiche generalizzate in pazienti trattati con ganciclovir e Imipenem/Cilastatina. Questi medicinali non devono essere associati nel trattamento, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio.

Quando l'acido valproico è stato co-somministrato con agenti carbapenemici sono state riportate diminuzioni dei livelli sierici di acido valproico che possono scendere al di sotto del range terapeutico.

I ridotti livelli sierici di acido valproico possono portare ad un inadeguato controllo degli attacchi epilettici; pertanto l'uso concomitante di imipenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato e devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti orali

La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare i suoi effetti anticoagulanti. Ci sono state molte segnalazioni di aumento degli effetti di agenti anticoagulanti somministrati oralmente, compreso il warfarin in pazienti in terapia concomitante con agenti antibatterici. Il rischio può variare in funzione della infezione di base, dell'età e della condizione generale di salute del paziente, cosi che è difficile da valutare il contributo dell'antibiotico all'aumento della INR (international normalised ratio). Si raccomanda di monitorare l'INR frequentemente durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale.

La somministrazione concomitante di Imipenem/Cilastatina Kabi e probenecid ha dato luogo a aumenti minimi dei livelli plasmatici e dell'emivita di imipenem. Il recupero urinario di imipenem attivo (non metabolizzato) è diminuito di circa il 60% della dose quando imipenem è stato somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid ha raddoppiato il livello plasmatico e l'emivita di cilastatina ma non ha avuto alcun effetto sul recupero urinario di cilastatina.

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di imipenem/cilastatina nelle donne in gravidanza. Studi su scimmie gravide hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Imipenem/Cilastatina Kabi deve essere usato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Imipenem + Cilastatina sono escreti in piccoli quantitativi nel latte materno. Un limitato assorbimento di entrambi i componenti si verifica a seguito di somministrazione orale. Pertanto è improbabile che il neonato allattato sarà esposto a quantitativi significativi. Se è ritenuto necessario l'uso di imipenem/cilastatina, il beneficio dell'allattamento per il bambino deve essere soppesato con il possibile rischio.

Non ci sono dati disponibili riguardanti gli effetti potenziali del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Comunque ci sono alcuni effetti indesiderati (quali allucinazione, capogiro, sonnolenza e vertigine) associati al medicinale che possono interferire sulla capacità di alcuni pazienti di guidare e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici su 1.723 pazienti trattati con imipenem/cilastina per via endovenosa le reazioni avverse sistemiche più frequenti che erano state segnalate almeno come possibilmente correlate con la terapia sono state nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzione cutanea (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione (0,4%),

attacchi epilettici (0,4%) (vedere paragrafo 4.4), capogiro (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%). Analogamente, le reazioni avverse locali segnalate con maggiore frequenza sono state flebite/tromboflebite (3,1%), dolore al sito di iniezione (0,7%), eritema al sito di iniezione (0,4%) e indurimento della vena (0,2%). Sono stati comunemente riportati aumenti delle transaminasi sieriche e della fosfatasi alcalina.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante gli studi clinici e l'uso commerciale del farmaco.

Tutte le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell'ambito di ogni raggruppamento di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Popolazione pediatrica (di età ≥ a 3 mesi)

In studi effettuati su 178 pazienti pediatrici di età ≥ a 3 mesi, le reazioni avverse segnalate sono state consistenti con quelle segnalate negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I sintomi di sovradosaggio che possono manifestarsi sono consistenti con il profilo delle reazioni avverse; questi possono comprendere attacchi epilettici, confusioni, tremori, nausea, vomito, ipotensione, bradicardia. Non è disponibile alcuna informazione sul trattamento del sovradosaggio con Imipenem/Cilastatina Kabi.

Imipenem/cilastatina sodica è emodializzabile. Tuttavia, l'utilità di questa procedura in caso di sovradosaggio non è nota.

3 anni.

Soluzione ricostituita: le soluzioni ricostituite/diluite devono essere usate immediatamente. L'intervallo di tempo tra l'inizio della ricostituzione e la fine dell'infusione endovenosa non deve superare le due ore.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.