Hemlibra

Hemlibra è indicato per la profilassi di routine degli episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito del fattore VIII):

Hemlibra può essere usato in tutte le fasce d'età.

Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell'emofilia e/o di disordini della coagulazione.

Il trattamento (inclusa la profilassi di routine) con agenti bypassanti (ad es. complesso protrombinico concentrato attivato [aPCC] e FVII ricombinante umano attivato [rFVIIa]) deve essere interrotto il giorno prima di iniziare la terapia con Hemlibra (vedere paragrafo 4.4).

La profilassi con il fattore VIII (FVIII) può essere proseguita per i primi 7 giorni di trattamento con Hemlibra.

La dose raccomandata è di 3 mg/kg una volta a settimana per le prime 4 settimane (dose di carico), seguita, a partire dalla settimana 5, da una dose di mantenimento pari a 1,5 mg/kg una volta a settimana, 3 mg/kg ogni due settimane o 6 mg/kg ogni quattro settimane, e tutte le dosi sono da somministrare mediante iniezione sottocutanea.

La dose di carico è la stessa, a prescindere dalla dose di mantenimento.

La dose di mantenimento deve essere scelta in base alla preferenza di dose del clinico e del paziente/di chi se ne prende cura al fine di incoraggiare l'aderenza.

La dose (in mg) e il volume (in mL) da somministrare al paziente devono essere calcolati come segue:

Peso corporeo del paziente (kg) x dose (3 mg/kg) = quantità totale (mg) di Emicizumab da somministrare

Peso corporeo del paziente (kg) x dose (1,5; 3 o 6 mg/kg) = quantità totale (mg) di emicizumab da somministrare.

Il volume totale di Hemlibra da iniettare per via sottocutanea è calcolato come segue:

Quantità totale (mg) di emicizumab da somministrare ÷ concentrazione del flaconcino (mg/mL) = volume totale di Hemlibra (mL) da iniettare.

Quando si prepara il volume totale da somministrare, non devono essere mescolate fra loro nella stessa siringa le diverse concentrazioni di Hemlibra (30 mg/mL e 150 mg/mL).

Non deve essere somministrato, per singola iniezione, un volume maggiore di 2 mL.

Esempi:

Peso corporeo del paziente pari a 16 kg, in terapia con una dose di mantenimento di 1,5 mg/kg una volta a settimana:

Peso corporeo del paziente pari a 40 kg, in terapia con una dose di mantenimento di 3 mg/kg ogni due settimane:

Peso corporeo del paziente pari a 60 kg in terapia con dose di mantenimento di 6 mg/kg ogni quattro settimane:

Hemlibra è destinato al trattamento di profilassi a lungo termine.

Non sono raccomandate correzioni della dose di Hemlibra.

Se un paziente salta un'iniezione sottocutanea programmata di Hemlibra, deve essere istruito ad assumere la dose saltata il prima possibile, fino al giorno prima della successiva dose settimanale programmata. Il paziente deve in seguito assumere la dose successiva in corrispondenza del solito giorno programmato per il trattamento. Il paziente non deve prendere due dosi nello stesso giorno per compensare quella saltata.

Nei pazienti pediatrici non sono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili in pazienti di età inferiore a 1 anno.

Nei pazienti di età ≥ 65 anni non sono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non ci sono dati disponibili in pazienti di età superiore a 77 anni.

Nei pazienti con danno renale o epatico lieve non sono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Esistono dati limitati sull'uso di Hemlibra in pazienti con danno renale o epatico moderato. Emicizumab non è stato studiato nei pazienti con danno renale o epatico severo.

La sicurezza e l'efficacia di emicizumab in ambito chirurgico non sono state valutate formalmente. Negli studi clinici i pazienti sono stati sottoposti a procedure chirurgiche senza interrompere la profilassi con emicizumab.

Qualora sia necessario somministrare agenti bypassanti (ad es. aPCC e rFVIIa) nel periodo perioperatorio, si prega di consultare le linee guida posologiche sull'uso di agenti bypassanti nel paragrafo 4.4. Se è necessario somministrare FVIII nel periodo perioperatorio, consultare il paragrafo 4.5.

Nel monitorare l'attività emostatica sottostante di un paziente, consultare il paragrafo 4.4 per le analisi di laboratorio che non risultano influenzate da emicizumab.

La sicurezza e l'efficacia di emicizumab nei pazienti in corso di trattamento di induzione di immunotolleranza non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Hemlibra è esclusivamente per uso sottocutaneo e deve essere somministrato avvalendosi di un'adeguata tecnica asettica (vedere paragrafo 6.6).

L'iniezione deve essere praticata esclusivamente in corrispondenza delle sedi di iniezione raccomandate: addome, parte superiore esterna delle braccia e cosce (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di Hemlibra mediante iniezione sottocutanea nella parte superiore esterna del braccio deve essere effettuata da una persona che si prende cura del paziente o da un operatore sanitario.

Alternare le sedi di iniezione può contribuire a prevenire o ridurre le reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (vedere paragrafo 4.8). L'iniezione sottocutanea di Hemlibra non deve essere somministrata in aree dove la cute è arrossata, dolorante o indurita oppure dove sono presenti lividi, nei o cicatrici.

Durante il trattamento con Hemlibra, è preferibile che l'iniezione sottocutanea di altri medicinali avvenga in sedi anatomiche diverse.

Hemlibra è destinato ad essere usato sotto la guida di un operatore sanitario. Dopo adeguato addestramento alla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono autoiniettarsi Hemlibra oppure il medicinale può essere somministrato dalla persona che si prende cura del paziente, qualora il medico lo ritenga appropriato.

Il medico e la persona che si prende cura del paziente devono stabilire se sia idoneo per il bambino autoiniettarsi Hemlibra. L'autosomministrazione è tuttavia sconsigliata nei bambini di età inferiore a 7 anni di età.

Per istruzioni esaustive sulla somministrazione di Hemlibra, vedere paragrafo 6.6 e foglio illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Nel corso di uno studio clinico condotto su pazienti trattati con la profilassi di Hemlibra, sono stati segnalati casi di microangiopatia trombotica (TMA) quando in media è stata somministrata una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento degli eventi di TMA ha previsto cure di supporto con o senza plasmaferesi ed emodialisi. Segni di miglioramento sono stati osservati entro una settimana dall'interruzione del trattamento con aPCC e dalla sospensione di Hemlibra. Questo rapido miglioramento è diverso dal normale decorso clinico che si osserva nella sindrome emolitico-uremica atipica e nei casi classici di TMA, come la porpora trombotica trombocitopenica (vedere paragrafo 4.8). Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione della TMA e ha continuato il trattamento in condizioni di sicurezza.

I pazienti che ricevono la profilassi con Hemlibra, quando trattati con aPCC, devono essere monitorati per rilevare l'eventuale sviluppo di TMA. In presenza di sintomi clinici e/o risultati di laboratorio compatibili con la TMA, il medico deve sospendere immediatamente la somministrazione di aPCC e interrompere la terapia con Hemlibra, iniziando un trattamento come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione completa della TMA, i medici e i pazienti/persone che si prendono cura del paziente devono valutare, caso per caso, i benefici e i rischi di un ripristino della profilassi con Hemlibra. Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato il ricorso a un agente bypassante, consultare le linee guida posologiche sull'uso degli agenti bypassanti riportate di seguito.

Occorre usare cautela nel trattamento dei pazienti che presentano un rischio elevato di TMA (ad es. anamnesi personale o familiare positiva per TMA) o che ricevono medicinali in concomitanza noti per rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di TMA (ad es. ciclosporina, chinino, tacrolimus).

Nel corso di uno studio clinico condotto su pazienti trattati con profilassi di Hemlibra, sono stati segnalati eventi trombotici seri quando in media è stata somministrata una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più (vedere paragrafo 4.8). Nessun caso ha richiesto una terapia anticoagulante. Dopo l'interruzione della somministrazione di aPCC e la sospensione di Hemlibra, entro un mese sono stati osservati segni di miglioramento o risoluzione (vedere paragrafo 4.8). Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione dell'evento trombotico e ha continuato il trattamento in condizioni di sicurezza.

I pazienti che ricevono la profilassi con Hemlibra, quando trattati con aPCC, devono essere monitorati per rilevare l'eventuale sviluppo di tromboembolia. In presenza di sintomi clinici, referti radiologici e/o esiti di laboratorio compatibili con eventi trombotici, il medico deve sospendere immediatamente la somministrazione di aPCC e interrompere la terapia con Hemlibra, iniziando un trattamento come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione completa dell'evento trombotico, i medici e i pazienti/persone che si prendono cura del paziente devono valutare, caso per caso, i benefici e i rischi di un ripristino della profilassi con Hemlibra. Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato il ricorso a un agente bypassante, consultare le linee guida posologiche sull'uso degli agenti bypassanti riportate di seguito.

Il trattamento con agenti bypassanti deve essere interrotto il giorno prima di iniziare la terapia con Hemlibra.

I medici sono tenuti a discutere con tutti i pazienti e/o le persone che si prendono cura del paziente la dose e la posologia esatte degli agenti bypassanti da utilizzare, se necessari durante la profilassi con Hemlibra.

Hemlibra incrementa il potenziale di coagulazione dei pazienti, pertanto la dose necessaria di agente bypassante potrebbe essere inferiore a quella usata senza la profilassi con Hemlibra. La dose e la durata del trattamento con gli agenti bypassanti dipenderanno dalla sede e dalla portata del sanguinamento, nonché dalle condizioni cliniche del paziente. L'utilizzo di aPCC deve essere evitato, a meno che non ci siano altre opzioni/alternative terapeutiche disponibili. Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato l'uso di aPCC, la dose iniziale non deve superare 50 U/kg e si raccomanda il monitoraggio di laboratorio (includendo, a titolo esemplificativo e non esaustivo, monitoraggio renale, test piastrinici e valutazione della trombosi). Se con la dose iniziale di aPCC fino a 50 U/kg non si ottiene il controllo del sanguinamento, le dosi successive di aPCC devono essere somministrate sotto la guida o la supervisione medica, tenendo in considerazione il monitoraggio di laboratorio per la diagnosi di TMA o di tromboembolismo e il controllo dei sanguinamenti prima di ripetere la somministrazione. La dose totale di aPCC non deve superare 100 U/kg nell'arco delle prime 24 ore di trattamento. Nel prendere in considerazione la possibilità di aumentare la dose di aPCC al di sopra della dose massima di 100 U/kg nell'arco delle prime 24 ore, i medici curanti devono valutare attentamente il rischio di TMA e di tromboembolismo rispetto a quello del sanguinamento.

Nell'ambito degli studi clinici, non sono stati osservati casi di TMA o eventi trombotici tra i pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra e che hanno ricevuto il solo rFVIIa.

Le linee guida posologiche relative agli agenti bypassanti devono essere seguite per almeno 6 mesi dopo l'interruzione della profilassi con Hemlibra (vedere paragrafo 5.2).

Durante gli studi clinici è stato raramente osservato lo sviluppo di anticorpi anti-Emicizumab neutralizzanti con conseguente diminuzione della concentrazione di emicizumab che ha portato ad una perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I pazienti con segni clinici di perdita di efficacia (ad es. aumento degli eventi intercorrenti di sanguinamento) devono essere prontamente valutati per determinare l'eziologia di tale fenomeno e, qualora si sospetti la presenza di anticorpi neutralizzanti anti-emicizumab, dovrebbero essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Emicizumab ripristina l'attività del cofattore tenasi al posto del fattore VIII attivato (FVIIIa) mancante. I test di laboratorio per misurare la coagulazione che sono basati sulla via intrinseca della coagulazione, inclusi tempo di coagulazione attivato (ACT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), misurano il tempo totale di coagulazione, incluso il tempo necessario affinché la trombina attivi il FVIII in FVIIIa. Con emicizumab, che non richiede l'attivazione da parte della trombina, tali test, basati sulla via intrinseca, rileveranno tempi di coagulazione eccessivamente ridotti. Questa eccessiva riduzione del tempo di coagulazione della via intrinseca interferirà quindi con tutti i dosaggi dei singoli fattori che sono basati sull'aPTT, come quello dell'attività del fattore VIII a uno stadio/one stage (vedere paragrafo 4.4, Tabella 1). Tuttavia, i dosaggi dei singoli fattori effettuati avvalendosi di metodiche cromogeniche o immunologiche, non sono influenzati da emicizumab e possono essere usati per valutare i parametri della coagulazione durante il trattamento con emicizumab, con specifiche considerazioni per quanto riguarda i dosaggi cromogenici dell'attività di FVIII come descritto di seguito.

I test cromogenici dell'attività di FVIII possono essere prodotti con proteine della coagulazione umane o bovine. I test contenenti fattori della coagulazione umani sono responsivi a emicizumab, ma possono sovrastimarne il potenziale emostatico clinico. Al contrario, i test contenenti fattori della coagulazione bovini sono insensibili a emicizumab (nessuna attività registrata) e possono essere usati per monitorare l'attività di FVIII endogeno o infuso oppure per misurare i livelli di inibitori anti-FVIII.

Emicizumab rimane attivo in presenza di inibitori di FVIII, producendo pertanto un risultato di falso negativo nei test Bethesda basati sulla coagulazione per l'inibizione funzionale di FVIII. Invece, può essere utilizzato un metodo cromogenico Bethesda basato su un test cromogenico di FVIII con proteine della coagulazione bovine, insensibili a emicizumab.

Questi due marcatori farmacodinamici non riflettono il reale effetto emostatico di emicizumab in vivo (l'aPTT risulta eccessivamente ridotto, mentre l'attività risultante di FVIII potrebbe essere sovrastimata), ma forniscono un'indicazione relativa dell'effetto pro-coagulante di emicizumab.

In sintesi, i risultati degli esami di laboratorio basati sulla via intrinseca della coagulazione, effettuati nei pazienti trattati con Hemlibra, non devono essere usati né per monitorarne l'attività, né per determinare la posologia della terapia sostitutiva con fattori della coagulazione o anticoagulante, e neppure per misurare i titoli degli inibitori di FVIII. Occorre usare cautela se si utilizzano test di laboratorio basati sulla via intrinseca della coagulazione, poiché l'errata interpretazione dei risultati può portare all'inadeguato trattamento dei pazienti con episodi emorragici e ciò può potenzialmente risultare in sanguinamenti severi o che mettono in pericolo di vita.

Nella Tabella 1, riportata di seguito, sono indicati i test di laboratorio che vengono influenzati o meno da emicizumab. A causa della sua emivita prolungata, gli effetti sui test della coagulazione potrebbero protrarsi fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose (vedere paragrafo 5.2).

¹ Per considerazioni importanti in merito ai dosaggi cromogenici per misurare l'attività del fattore VIII (FVIII), vedere paragrafo 4.4.

Non sono disponibili dati nei bambini di età < 1 anno. Il sistema emostatico in via di sviluppo nei neonati e nei bambini è dinamico e in evoluzione e, in questi pazienti, le concentrazioni relative di proteine pro-coagulanti e anticoagulanti devono essere tenute in considerazione nella valutazione beneficio/rischio, incluso il rischio potenziale di trombosi (ad es. trombosi correlata a catetere venoso centrale).

Non sono stati condotti studi di interazione adeguati o ben controllati con emicizumab.

L'esperienza clinica indica l'esistenza di un'interazione farmacologica tra emicizumab e aPCC (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

In base agli esperimenti preclinici, esiste una possibilità di ipercoagulabilità con rFVIIa o FVIII con emicizumab. Emicizumab aumenta il potenziale di coagulazione, pertanto la dose di FVIIa o FVIII richiesta per il raggiungimento dell'emostasi può essere inferiore a quella utilizzata senza la profilassi con Hemlibra.

In caso di complicanza trombotica, il medico dovrà valutare l'interruzione di rFVIIa o FVIII e interrompere la profilassi con Hemlibra come indicato clinicamente. Altre misure dovranno essere personalizzate in base alla situazione clinica individuale.

L'esperienza riguardo la somministrazione in concomitanza di antifibrinolitici con aPCC o rFVIIa nei pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra è limitata. Tuttavia, la possibilità di eventi trombotici deve essere considerata quando si utilizzano antifibrinolitici sistemici in associazione ad aPCC o rFVIIa in pazienti trattati con emicizumab.

Le donne in età fertile trattate con Hemlibra devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Hemlibra e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 5.2).

Non esistono studi clinici sull'uso di Emicizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Hemlibra. Non è noto se emicizumab possa causare danno fetale quando somministrato alle donne in gravidanza o se possa influire sulla capacità riproduttiva. Hemlibra dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio per la madre supera il possibile rischio per il feto, tenendo conto che, durante la gravidanza e dopo il parto, il rischio di trombosi aumenta e che diverse complicanze della gravidanza sono legate a un maggiore rischio di coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Non è noto se emicizumab sia escreto nel latte umano. Non è stato condotto alcuno studio volto a valutare l'impatto di emicizumab sulla produzione o sulla sua presenza nel latte materno. Nel latte umano sono notoriamente presenti IgG umane. Occorre decidere se interrompere l'allattamento oppure se interrompere/astenersi dalla terapia con Hemlibra valutando il beneficio dell'allattamento per il bambino e quello della terapia per la madre.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. L'effetto di emicizumab sulla fertilità maschile e femminile è pertanto sconosciuto.

Hemlibra non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il profilo di sicurezza complessivo di Hemlibra si basa sui dati emersi dagli studi clinici e dalla sorveglianza dopo la commercializzazione del prodotto. Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più gravi segnalate negli studi clinici su Hemlibra sono state microangiopatia trombotica (TMA) ed eventi trombotici, tra cui trombosi del seno cavernoso (CST) e trombosi venosa superficiale contestuale a necrosi cutanea (vedere sotto e paragrafo 4.4).

Le ADR più comuni segnalate in ≥ 10% dei pazienti trattati con almeno una dose di Hemlibra sono state reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (19,4%), artralgia (14,2%) e cefalea (14,0%).

Nel complesso, tre pazienti (0,7%) partecipanti agli studi clinici che hanno ricevuto la profilassi con Hemlibra hanno interrotto il trattamento a causa di ADR (TMA, necrosi cutanea associata a tromboflebite superficiale e cefalea).

Le seguenti reazioni avverse al farmaco (ADR) si basano sui dati emersi nell'ambito della sorveglianza dopo la commercializzazione del prodotto e sui dati aggregati di cinque studi clinici di fase III (studi su adulti e adolescenti [BH29884-HAVEN 1, BH30071-HAVEN 3 e BO39182-HAVEN 4], studio su gruppi di ogni età [BO41423-HAVEN 6] e studio pediatrico [BH29992-HAVEN 2]), in cui un totale di 444 pazienti affetti da emofilia A sono stati trattati con almeno una dose di Hemlibra come profilassi di routine (vedere paragrafo 5.1). Trecentosette dei partecipanti agli studi clinici (69,1%) erano adulti (due dei quali erano di sesso femminile), 61 (13,7%) erano adolescenti (di età da ≥ 12 a < 18 anni), 71 (16,0%) erano bambini (di età da ≥ 2 a < 12 anni) e cinque (1,1%) erano lattanti e bambini nella prima infanzia (di età da 1 mese a < 2 anni). La durata mediana di esposizione negli studi è stata di 32 settimane (range: 0,1-94,3 settimane).

Le ADR osservate negli studi clinici di fase III e nella sorveglianza dopo la commercializzazione del prodotto sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (Tabella 2). Le categorie di frequenza corrispondenti per ciascuna ADR si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^a “Patologie vascolari” è una SOC secondaria per trombosi del seno cavernoso.

^b La perdita di efficacia (risposta terapeutica diminuita) che si manifesta come un aumento dei sanguinamenti intercorrenti è stata segnalata con lo sviluppo di anticorpi anti-Emicizumab neutralizzanti associato a concentrazioni di emicizumab decrescenti (vedere “Descrizione di una selezione di reazioni avverse al farmaco” e paragrafi 4.4 e 5.1).

Eventi di TMA sono stati segnalati in meno dell'1% dei pazienti (3/444) partecipanti agli studi clinici di fase III aggregati e nel 9,7% di pazienti (3/31) trattati con almeno una dose di aPCC durante il trattamento con emicizumab. Tutti e 3 i casi di TMA si sono verificati quando è stata somministrata in media una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più durante un episodio di trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti presentavano trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto, senza deficit severi nell'attività della ADAMTS13. Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione della TMA senza successiva recidiva.

Eventi trombotici seri sono stati segnalati in meno dell'1% dei pazienti (2/444) partecipanti agli studi clinici di fase III aggregati e nel 6,5% di pazienti (2/31) trattati con almeno una dose di aPCC durante il trattamento con emicizumab. Entrambi gli eventi trombotici seri si sono verificati quando, durante un episodio di trattamento, è stata somministrata in media una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più. Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione dell'evento trombotico senza successiva recidiva (vedere paragrafo 4.4).

Vi sono stati 82 episodi di trattamento con aPCC* in pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra, di cui otto (10%) costituiti, in media, da una quantità cumulativa di aPCC >100 U/kg/24 ore per 24 ore o più; due degli otto episodi sono stati associati a eventi trombotici e tre degli otto episodi sono stati associati a TMA (Tabella 3). Non vi sono stati eventi di TMA o eventi trombotici associati ai restanti episodi di trattamento con aPCC. Di tutti gli episodi di trattamento con aPCC, il 68% era costituito da una sola infusione < 100 U/kg.

Tabella 3 Caratterizzazione del trattamento con aPCC* nelle sperimentazioni cliniche di fase III aggregate 

* Un episodio di trattamento con aPCC è definito come tutte le dosi di aPCC ricevute da un paziente, per qualsiasi motivo, fino al raggiungimento di un intervallo libero da trattamento di 36 ore. Sono inclusi tutti i casi di trattamento con aPCC, a esclusione di quelli avvenuti nei primi 7 giorni di terapia e nei 30 giorni dopo l'interruzione di Hemlibra.

^a Microangiopatia trombotica.

^b Evento trombotico.

Nell'analisi aggregata degli studi clinici di fase III sono state segnalate reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (ISR) in misura molto frequente (19,4%). Tutte le ISR osservate negli studi clinici con Hemlibra sono risultate non gravi e di intensità da lieve a moderata e il 94,9% si è risolto senza trattamento. I sintomi di ISR segnalati con maggiore frequenza sono stati eritema in corrispondenza della sede di iniezione (10,6%), dolore in corrispondenza della sede di iniezione (4,1%), prurito in corrispondenza della sede di iniezione (2,9%) e tumefazione in corrispondenza della sede di iniezione (2,7%).

Nell'analisi aggregata degli studi clinici di fase III condotti con Hemlibra, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti anti-emicizumab associato a concentrazioni di emicizumab decrescenti è stato raramente osservato (vedere paragrafo 5.1). Un paziente, che ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-emicizumab con concentrazioni di emicizumab decrescenti, ha manifestato perdita di efficacia (sotto forma di sanguinamento intercorrente) dopo cinque settimane di trattamento e successivamente ha interrotto la terapia con Hemlibra (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La popolazione pediatrica studiata comprende in totale 137 pazienti, di cui 5 (3,6%) erano neonati e bambini nella prima infanzia (da 1 mese a meno di 2 anni di età), 71 (51,8%) erano bambini (da 2 anni a meno di 12 anni di età) e 61 (44,5%) erano adolescenti (da 12 anni a meno di 18 anni di età).

Il profilo di sicurezza di Hemlibra si è rivelato complessivamente omogeneo tra neonati, bambini, adolescenti e adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'esperienza in caso di sovradosaggio di Hemlibra è limitata.

Il sovradosaggio accidentale potrebbe comportare ipercoagulabilità.

I pazienti esposti a sovradosaggio accidentale devono contattare subito il medico ed essere monitorati attentamente.

2 anni

2 anni

Una volta tolti dal frigorifero, i flaconcini chiusi possono essere conservati a temperatura ambiente (a temperatura inferiore a 30 °C) per un massimo di 7 giorni.

Dopo la conservazione a temperatura ambiente, i flaconcini chiusi possono essere rimessi in frigorifero. In caso di conservazione fuori dal frigorifero e successiva refrigerazione, il tempo combinato totale fuori dalla refrigerazione non deve superare i 7 giorni. I flaconcini non devono mai essere esposti a temperature superiori a 30 °C. I flaconcini conservati a temperatura ambiente per più di 7 giorni o esposti a temperature superiori a 30 °C devono essere eliminati.

Dal punto di vista microbiologico, dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se il prodotto non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, consultare il paragrafo 6.3.