Flukimex

FLUKIMEX è indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1).

FLUKIMEX è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee e esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. FLUKIMEX può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 4.4).

La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente.

Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli antimicotici.

La dose deve essere basata sulla natura e sulla gravità dell'infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosi multiple deve proseguire finché i parametri clinici o altri esami di laboratorio non dimostrino che l'infezione micotica attiva sia scomparsa. Un periodo di trattamento inadeguato potrebbe portare alla recidiva dell'infezione attiva.

La dose deve essere adeguata in base alla funzionalità renale (vedere “Compromissione renale“).

Il Fluconazolo viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose. Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute di fluconazolo nei pazienti con insufficienza renale (inclusa la popolazione pediatrica), dovrà essere somministrata una dose iniziale compresa tra 50 mg e 400 mg, sulla base della dose giornaliera raccomandata per l'indicazione. Dopo questa dose iniziale di carico, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) dovrà essere modificato in base allo schema seguente:

I pazienti sottoposti a emodialisi devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla clearance della creatinina.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica, quindi fluconazolo dev'essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Nella popolazione pediatrica non bisogna superare la dose massima di 400 mg/die.

Come per le analoghe infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. FLUKIMEX viene somministrato in dose singola giornaliera.

Per i pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, vedere la dose al paragrafo “Compromissione renale“. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nella popolazione pediatrica con insufficienza renale (per i “neonati a termine“ che spesso mostrano principalmente immaturità renale vedere di seguito).

In base al peso e allo sviluppo puberale, il medico avrà bisogno di valutare quale posologia sia la più adeguata (adulti o bambini). I dati clinici indicano che i bambini hanno una clearance del fluconazolo più elevata di quella riscontrata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini, per ottenere un'esposizione sistemica comparabile.

La sicurezza e l'efficacia per l'indicazione candidiasi genitale nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. I dati di sicurezza attualmente disponibili per le altre indicazioni pediatriche sono descritti al paragrafo 4.8. Nei casi in cui sia assolutamente necessario il trattamento della candidiasi genitale negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la posologia deve essere la stessa degli adulti.

L'escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Ci sono pochi dati farmacocinetici a sostegno di questa posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2).

Il fluconazolo può essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa, in base allo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare la dose giornaliera.

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e la dose più appropriati in base all'età, al peso e alla posologia. La formulazione della capsula non è adatta per l'uso in neonati e bambini piccoli. Sono disponibili formulazioni liquide orali di fluconazolo che sono più adatte a questa popolazione.

Le capsule devono essere deglutite intere e indipendentemente dall'assunzione di alimenti.

Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Fluconazolo a dosi multiple ≥ 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple.

La somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina e eritromicina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Il Fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. È stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e che il tasso generale di successo è stato inferiore al 20%. Quindi FLUKIMEX non deve essere usato per la tinea capitis.

L'evidenza dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (es. criptococcosi cutanea e polmonare) è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni sulla dose.

L'evidenza dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche profonde quali paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni sulla dose.

Gli studi hanno mostrato un aumento della prevalenza di infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans, le quali spesso sono intrinsecamente resistenti (ad es., C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta a fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antifungina alternativa secondaria al fallimento del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza della resistenza a fluconazolo in diverse specie di Candida.

FLUKIMEX deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

È noto che il Ketoconazolo possa provocare insufficienza surrenale e questo potrebbe essere applicabile anche al fluconazolo, anche se è stato osservato raramente.

Per l'insufficienza surrenale correlata al trattamento concomitante con prednisone vedere il paragrafo 4.5 nella sezione “Effetto del fluconazolo su altri medicinali“.

FLUKIMEX deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).

Il fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose giornaliera utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'età del paziente. L'epatotossicità del fluconazolo si è generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento.

I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente, e il paziente deve consultare il medico.

Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma.

Il fluconazolo provoca il prolungamento dell'intervallo QT tramite l'inibizione del flusso di potassio attraverso i canali rettificanti (Ikr). Il prolungamento dell'intervallo QT provocato da altri medicinali (come l'amiodarone) può essere amplificato mediante l'inibizione del citocromo P450 (CYP) 3A4.

Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e di torsione di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata presentano un rischio maggiore di eventi di aritmie ventricolari e torsioni di punta potenzialmente fatali.

FLUKIMEX deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano potenziali condizioni di proaritmia. La somministrazione concomitante di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

È stato dimostrato che l'alofantrina prolunga l'intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati rari episodi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti medicinali. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse eruzione cutanea attribuibile al fluconazolo, il trattamento con questo medicinale dovrà essere interrotto. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano eruzione cutanea, dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso, qualora si manifestassero lesioni bollose o eritema multiforme.

Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

In rari casi è stata segnalata anafilassi (vedere paragrafo 4.3).

Il fluconazolo inibisce moderatamente il citocromo CYP2C9 e il CYP3A4. Il fluconazolo inibisce fortemente anche il citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con FLUKIMEX in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Le capsule contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Flukimex contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio“.

Cisapride: Sono stati segnalati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha segnalato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell'intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell'intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri antimicotici azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante.

L'uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Astemizolo: L'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell'astemizolo possono portare ad un prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l'inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l'inibizione del metabolismo della chinidina. L'uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: L'uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Alofantrina: Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'alofantrina a causa dell'effetto inibitorio sul CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. L'uso di questi due farmaci in associazione deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Amiodarone: La somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può aumentare il prolungamento dell'intervallo QT. Pertanto, si deve prestare attenzione quando entrambi i farmaci sono combinati, in particolare con alte dosi di fluconazolo (800 mg).

Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, un incremento della dose di fluconazolo deve essere preso in considerazione.

Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo durante la somministrazione concomitante di fluconazolo con alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito di irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo.

Idroclorotiazide: In uno studio di interazione farmacocinetica, la co-somministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani trattati con fluconazolo ha aumentato del 40% la concentrazione plasmatica di fluconazolo. Un effetto di questa portata non richiede la modifica del regime posologico di fluconazolo nei soggetti trattati contemporaneamente con diuretici.

Il fluconazolo è un moderato inibitore del citocromo P450 (CYP) e degli isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è anche un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito, esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 somministrati in associazione al fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L'effetto inibente del fluconazolo sull'enzima permane 4-5 giorni dopo l'interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).

Abrocitinib: Il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l'esposizione della frazione attiva di abrocitinib del 155%. In caso di co-somministrazione con fluconazolo, aggiustare la dose di abrocitinib secondo quanto indicato nelle informazioni prescrittive di abrocitinib.

Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 µg/kg) in volontari sani, l'AUC₁₀ dell'alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico dell'alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: Il fluconazolo aumenta l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all'inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, la dose dell'amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Amfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti: Nell'esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina si è prolungato fino a raddoppiare, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti di tipo cumarinico o indandionico in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbe anche essere necessario un aggiustamento posologico dell'anticoagulante.

Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. L'assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l'AUC e l'emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Il fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l'AUC e l'emivita del triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione della dose delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti alla dose della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell'effetto delle concentrazioni.

Calcio-antagonisti: Alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi.

Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la C_max e l'AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose del celecoxib.

Ciclofosfamide: Il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: È stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani è risultato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l'eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti della dose di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta (dose-dipendente) quando il fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come la fluvastatina (ridotto metabolismo epatico della statina). Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chinasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdomiolisi. Potrebbero essere necessarie dosi più basse di inibitori della HMG-CoA reduttasi come indicato nelle informazioni prescrittive delle statine.

Ibrutinib: Inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione, ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per la durata dell'utilizzo dell'inibitore ed eseguire un attento monitoraggio clinico.

Ivacaftor (da solo o in combinazione con farmaci appartenenti alla stessa classe terapeutica): La somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza trans-membrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato di 3 volte l'esposizione a ivacaftor e di 1,9 volte l'esposizione a idrossimetil-ivacaftor (M1). È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (da solo o in combinazione) come indicato nelle informazioni prescrittive di ivacaftor (da solo o in combinazione).

Olaparib: Inibitori moderati del CYP3A4 come il fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; non è raccomandato l'uso concomitante. Se non è possibile evitare la combinazione, limitare la dose di olaparib a 200 mg due volte al giorno.

Ciclosporina: Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si è verificato un aumento di 1,8 dell'AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo la dose della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa.

Everolimus: Sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche dell'everolimus attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P. I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi effetto/concentrazione.

Tacrolimus: Il fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell'intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa del tacrolimus. Gli aumenti dei livelli del tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. La dose del tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotta in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso.

Losartan: Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell'attività antagonista con i recettori dell'angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Lurasidone: Inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di lurasidone. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, ridurre la dose di lurasidone come indicato nelle informazioni prescrittive di lurasidone.

Metadone: Il fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): La C_max e l'AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofen da solo. Analogamente, la C_max e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in associazione all'ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell'ibuprofene racemico da solo.

Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche alla dose dei FANS.

Fenitoina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell'AUC₂₄ e del 128% della C_min della fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicità della fenitoina.

Prednisone: È stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di una terapia di tre mesi con il fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell'attività del CYP3A4, che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saquinavir: Il fluconazolo aumenta l'AUC e la C_max del saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell'inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina-P. L'interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbero essere necessarie modifiche alla dose del saquinavir.

Sulfoniluree: Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un'adeguata riduzione della dose della sulfonilurea.

Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alte dosi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità da teofillina quando assumono contemporaneamente il fluconazolo, e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.

Tofacitinib: l'esposizione a tofacitinib aumenta quando tofacitinib viene somministrato in concomitanza con medicinali che comportano sia una moderata inibizione del CYP3A4 sia una potente inibizione del CYP2C19 (ad esempio il fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno, quando assunto in combinazione con questi medicinali.

Tolvaptan: l'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% in AUC; 80% in C_max) quando tolvaptan, un substrato del CYP3A4, viene somministrato in concomitanza con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, con il rischio di un aumento significativo delle reazioni avverse, in particolare diuresi significativa, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di uso concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta come indicato nelle informazioni prescrittive di tolvaptan e il paziente deve essere monitorato frequentemente per eventuali reazioni avverse associate a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell'effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A: In un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans-retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l'interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l'incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Voriconazolo: (inibitori del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e di fluconazolo orale (400 mg il 1° giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha determinato un aumento della C_max e dell'AUC_τ del voriconazolo di una media del 57% (90% IC: 20%, 107%) e del 79% (90% IC: 40%, 128%), rispettivamente. Non è stato definito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se il voriconazolo è usato in sequenza dopo il fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati al voriconazolo.

Zidovudina: Il fluconazolo aumenta la C_max e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina. Analogamente, l'emivita della zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina.

Azitromicina: Uno studio aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell'azitromicina. Non c'è stata interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l'azitromicina.

Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con contraccettivo orale combinato somministrato in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg/die hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, è improbabile che l'impiego di dosi multiple di fluconazolo a queste dosi modifichi l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo il trattamento in singola dose si raccomanda un periodo di sospensione di 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima di provare a iniziare una gravidanza (vedere paragrafo 5.2).

Per cicli di trattamento più lunghi, nelle donne in età fertile si possono prendere in considerazione misure contraccettive, se del caso, per tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne trattate con Fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre rispetto alle donne non trattate con fluconazolo o trattate con azoli topici durante lo stesso periodo.

I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con una dose cumulativa ≤150 mg di fluconazolo, somministrato nel primo trimestre, non mostrano alcun aumento del rischio complessivo di malformazioni del feto. In un ampio studio osservazionale di coorte, l'esposizione nel primo trimestre a fluconazolo orale era associata a un piccolo incremento del rischio di malformazioni muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso in più su 1.000 donne trattate con dosi cumulative ≤450 mg rispetto a donne trattate con azoli topici e a circa 4 casi in più su 1.000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era pari a 1,29 (IC al 95%: da 1,05 a 1,58) per 150 mg di fluconazolo orale e 1,98 (IC al 95%: da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

I risultati degli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza non sono coerenti. Tuttavia una meta-analisi di cinque studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza esposte a fluconazolo durante il primo trimestre ha riscontrato un aumento di 1,8-2 volte del rischio di malformazioni cardiache rispetto al trattamento senza uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

I case report descrivono un quadro ricorrente di difetti alla nascita tra i neonati le cui madri avevano assunto una dose elevata (da 400 a 800 mg/die) di fluconazolo durante la gravidanza per 3 mesi o più nel trattamento della coccidioidomicosi. I difetti alla nascita osservati in questi

neonati includono brachicefalia, displasia delle orecchie, fontanella anteriore gigante, curvatura congenita del femore e sinostosi radio-omerale. Non è certa la relazione causale tra l'uso di fluconazolo e questi difetti alla nascita.

Fluconazolo a dosi standard e in trattamenti a breve termine non deve essere utilizzato in gravidanza se non strettamente necessario.

Fluconazolo a dosi elevate e/o per periodi di trattamento prolungati non deve essere utilizzato durante la gravidanza tranne che per le infezioni potenzialmente letali.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili ai livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). L'allattamento può essere continuato dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo. Si sconsiglia l'allattamento dopo l'uso ripetuto o dopo alte dosi di fluconazolo.

 I benefici dell'allattamento in termini di sviluppo e salute devono essere considerati con i bisogni clinici della madre relativamente all'assunzione di fluconazolo, nonché ai potenziali eventi avversi derivanti dalla somministrazione di fluconazolo o dalla condizione materna preesistente sul neonato in allattamento.

Il fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che possono occasionalmente verificarsi capogiri o convulsioni (vedere paragrafo 4.8) durante la terapia con FLUKIMEX, e che non devono guidare o azionare macchinari nel caso in cui si manifesti uno di questi sintomi.

Riassunto del profilo di sicurezza:
È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) correlata al trattamento con Fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (>1/100, < 1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata ed eruzione cutanea.
Durante il trattamento con fluconazolo sono state osservate e segnalate le seguenti reazioni avverse, con le frequenze seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^* Inclusa eruzione fissa da farmaci

La tipologia e l'incidenza delle reazioni avverse e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici, ad esclusione dell'indicazione per la candidiasi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con il Fluconazolo e contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico. In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica).

Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.