Fludarabina Teva

Trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) a carico dei linfociti B, con sufficiente riserva midollare.

Il trattamento di prima linea con fludarabina deve essere iniziato solo in pazienti adulti che presentano una patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), oppure stadio Rai I/II (stadio Binet A/B) in cui il paziente presenti sintomi correlati alla malattia o segni di progressione della malattia stessa.

La dose raccomandata di Fludarabina Fosfato è di 25 mg/m² di superficie corporea, somministrata giornalmente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi, ogni 28 giorni. La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, tale dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. In alternativa, se somministrata per infusione, la dose richiesta può essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in un periodo di circa 30 minuti (vedere anche paragrafo 6.6).

La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco.

Nei pazienti con LLC, fludarabina deve essere somministrata sino al raggiungimento della risposta migliore (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli). In seguito il trattamento deve essere sospeso.

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, le dosi devono essere adattate. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose dovrà essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico dovrà essere mantenuto sotto controllo per poter valutare l'insorgenza di tossicità (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Non ci sono dati disponibili sull'impiego di fludarabina in pazienti con compromissione epatica. In tale gruppo di pazienti, fludarabina deve essere usata con cautela.

L'efficacia e la sicurezza di fludarabina nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Perciò l'uso di fludarabina non è raccomandato nei bambini.

Poiché i dati relativi all'uso della fludarabina in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di fludarabina in questi pazienti (vedere anche paragrafo 4.4).

Nei pazienti di età superiore a 65 anni, deve essere valutata la clearance della creatinina (vedere “Compromissione renale“ e paragrafo 4.4).

La fludarabina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell'uso di farmaci antitumorali.

È fortemente raccomandato somministrare fludarabina esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, la somministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafi 6.6.

Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, è stata riscontrata in pazienti trattati con fludarabina. In uno studio di fase I, con somministrazione endovenosa, condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive.

Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di Fludarabina Fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico.

La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha un intervallo che va da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente.

Come per altri citotossici, la fludarabina fosfato deve essere utilizzata con cautela quando si prevede una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche.

Indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, nel corso del trattamento, o successivamente al trattamento con fludarabina, si sono verificati fenomeni autoimmuni (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e, qualche volta, si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con fludarabina. Pertanto, i pazienti in trattamento con fludarabina devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici.

In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con fludarabina. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi più avanti) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l'anemia emolitica autoimmune.

Non è conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di fludarabina sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.

I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici.

Nel corso di studi clinici di determinazione della dose, nei quali la fludarabina fosfato è stata somministrata endovena ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. Tali sintomi sono apparsi tra il 21° ed il 60° giorno dopo l'ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m²/die per 5-7 giorni) rispetto alle dosi raccomandate. In pazienti trattati con dosi nel range della dose raccomandata per il trattamento della LLC, si sono verificati episodi di grave tossicità del sistema nervoso centrale con frequenza rara (coma, spasmi crisi convulsive e agitazione) o con frequenza non comune (confusione) (vedere paragrafo 4.8).

Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di neurotossicità più precocemente o più tardivamente rispetto agli studi clinici.

La somministrazione di fludarabina può essere associata a leucoencefalopatia (LE), leucoencefalopatia tossica acuta (ATL), o a sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Queste possono verificarsi:

I sintomi di LE, ATL o RPLS possono includere mal di testa, nausea o vomito, convulsioni, disturbi della vista come perdita della vista, alterazioni sensoriali, e deficit neurologici focali. Ulteriori effetti possono includere neurite ottica e papillite, confusione, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare e incontinenza.

LE/ATL/RPLS possono essere irreversibili, pericolose per la vita, o fatali.

In caso di sospetta LE, ATL o RPLS, il trattamento con fludarabina deve essere interrotto. I pazienti devono essere monitorati e devono essere sottoposti a brain imaging, preferibilmente utilizzando la risonanza magnetica (MRI). Se la diagnosi è confermata la terapia con fludarabina deve essere interrotta definitamente.

La sindrome da lisi tumorale si è manifestata in pazienti con LLC con grosse masse tumorali. Poiché fludarabina può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione e può essere raccomandata la loro ospedalizzazione durante il primo ciclo di trattamento.

Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con fludarabina è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito fatale, come conseguenza di tale malattia, è stato segnalato con una frequenza elevata. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono emotrasfusioni e che siano, o siano stati, in trattamento con fludarabina devono ricevere esclusivamente sangue irradiato.

In alcuni pazienti è stato osservato il peggioramento o la riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute, così come la comparsa di nuove lesioni tumorali durante, o dopo, la terapia con fludarabina.

Nei pazienti con uno stato di salute compromesso, fludarabina deve essere somministrata con cautela e dopo un'attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza della via di escrezione renale per l'eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno mostrato un'aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2-F-ara-A). In pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min) è disponibile un limitato numero di dati clinici.

Fludarabina deve essere somministrata con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

La fludarabina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica, in quanto può causare tossicità epatica. La fludarabina deve essere somministrata solo qualora i benefici attesi siano maggiori dei potenziali rischi. Eventuali segni di elevata tossicità devono essere attentamente monitorati in questi pazienti; in tal caso, dovrà essere modificato il dosaggio o interrotto il trattamento. (vedere anche paragrafo 4.2).

Poiché i dati relativi all'uso della fludarabina in soggetti anziani (>75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di fludarabina in questi pazienti (vedere anche paragrafo 4.2).

Nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento, vedere “Compromissione renale“ e paragrafo “4.2“.

La fludarabina non deve essere somministrata durante la gravidanza, se non in caso di effettiva necessità (es. paziente in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o casi in cui il trattamento non può essere evitato). La fludarabina può causare danni al feto (vedere i paragrafi 4.6 e 5.3).

Il medico può prendere in considerazione la prescrizione di fludarabina solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto.

Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con fludarabina.

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Le donne in età fertile, così come gli uomini fertili, devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6).

Durante e dopo il trattamento con fludarabina devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.

Il passaggio al trattamento con clorambucile in pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con fludarabina deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina è risultata resistente anche al clorambucile.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

In uno studio clinico in cui è stata utilizzata fludarabina per somministrazione intravenosa associata a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica refrattaria (LLC), è stata evidenziata un'elevata e inaccettabile incidenza di tossicità polmonare con esito fatale. Pertanto, l'uso di fludarabina associato a pentostatina non è raccomandato.

Dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell'adenosina possono ridurre l'efficacia terapeutica di fludarabina.

Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno mostrato che, durante l'uso di fludarabina in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare, aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche di Ara-C e il tasso di eliminazione di Ara-CTP non sono stati influenzati.

Le donne in età fertile devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto.

Sia gli uomini che le donne in età fertile sessualmente attivi devono adottare metodiche contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.4).

Dati preclinici nei ratti dimostrano un trasferimento di fludarabina e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicità con somministrazione endovenosa effettuati su ratti e conigli hanno indicato, alle dosi terapeutiche, un potenziale teratogeno ed embrioletale (vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all'uso di fludarabina in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati.

La fludarabina non deve essere somministrata durante la gravidanza, se non in caso di effettiva necessità (es. paziente in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o casi in cui il trattamento non può essere evitato).

La fludarabina può causare potenziali danni al feto.

Il medico può prendere in considerazione la prescrizione di fludarabina solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto.

Non è noto se il farmaco o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Vi è comunque evidenza, dai dati preclinici, che la Fludarabina Fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

A causa del rischio potenziale di gravi reazioni avverse alla fludarabina nei lattanti, fludarabina è controindicata per le madri che allattano (vedere il paragrafo 4.3).

Fludarabina può ridurre la capacità di guidare veicoli e usare macchinari, poiché sono stati osservati affaticamento, debolezza, disturbi visivi, confusione, agitazione e convulsioni.

Sulla base dell'esperienza nell'uso della fludarabina, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa infezione polmonare, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e rash cutanei. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con fludarabina. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.

La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con fludarabina.

Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall'esperienza successiva all'immissione in commercio.

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una certa reazione avversa. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. La descrizione delle reazioni avverse si basa sulla versione 12.0 di MedDRA.

All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale all'indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Elevate dosi di fludarabina sono state associate a leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta, o a sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). I sintomi possono includere mal di testa, nausea e vomito, convulsioni, disturbi della vista come perdita della vista, alterazioni sensoriali, e deficit neurologici focali. Ulteriori effetti possono includere neurite ottica e papillite, confusione, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare, incontinenza, tossicità irreversibile a carico del sistema nervoso centrale, caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a trombocitopenia e neutropenia di grado severo, dovute a mielosoppressione.

Non si conosce alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da fludarabina. Il trattamento consiste nell'interrompere la somministrazione del farmaco e nell'instaurare una terapia di supporto.

3 anni

La stabilità chimico-fisica durante l'uso della soluzione preparata per iniezione o infusione è di:

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere utilizzato immediatamente. Qualora non venisse utilizzato subito, l'utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione della soluzione prima dell'utilizzo, che in genere non deve superare le 24 ore a 2 °C -8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2 °C -8 °C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Mannitolo (E421)

Sodio Idrossido (E524, per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni Iniettabili