Evrysdi

Evrysdi è indicato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (spinal muscular atrophy, SMA) 5q in pazienti con una diagnosi clinica di SMA di tipo 1, tipo 2 o tipo 3 o aventi da una a quattro copie di SMN2.

Il trattamento con Evrysdi deve essere avviato da un medico con esperienza nella gestione della SMA.

La dose giornaliera raccomandata di Evrysdi è determinata dall'età e dal peso corporeo (vedere Tabella 1). Evrysdi è assunto una volta al giorno per via orale dopo un pasto, all'incirca alla stessa ora ogni giorno.

Tabella 1. Regime posologico basato su età e peso corporeo

* in base all'età corretta per i neonati prematuri

Non sono stati condotti studi sul trattamento con una dose giornaliera superiore a 5 mg.

Selezione della siringa orale per la dose giornaliera prescritta:

Dimensione della siringa	Volume della dose	Tacche di graduazione della siringa
1 mL	0,3 mL-1 mL	0,01 mL
6 mL	1 mL-6 mL	0,1 mL
12 mL	6,2 mL-6,6 mL	0,2 mL

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). I pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informati dei rischi e devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose nelle pazienti di sesso femminile, e 4 mesi dopo l'ultima dose nei pazienti di sesso maschile. Lo stato di gravidanza delle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo deve essere verificato prima di iniziare la terapia con Evrysdi (vedere paragrafo 4.6).

Sulla base delle osservazioni raccolte negli studi sugli animali, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per i 4 mesi successivi all'ultima dose di Evrysdi. Prima di iniziare il trattamento, si deve discutere con i pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo delle strategie di conservazione della fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Gli effetti di Evrysdi sulla fertilità maschile non sono stati studiati negli esseri umani.

Evrysdi contiene isomalto (2,97 mg per mL). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Evrysdi contiene 0,375 mg di sodio benzoato per mL. Il sodio benzoato può aumentare l'ittero (ingiallimento della cute e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di vita).

Evrysdi contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ogni dose da 5 mg, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Risdiplam è metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici flavin monoossigenasi 1 e 3 (FMO1 e 3), nonché da enzimi del citocromo P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7. Risdiplam non è un substrato della proteina umana di resistenza multifarmaco 1 (multidrug resistance protein 1, MDR1).

La somministrazione concomitante di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un potente inibitore di CYP3A, con una singola dose orale da 6 mg di risdiplam non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sui parametri di farmacocinetica di risdiplam (aumento dell'11% dell'AUC, diminuzione del 9% della C_max). Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Evrysdi è somministrato in concomitanza ad un inibitore di CYP3A.

Non sono previste interazioni farmaco-farmaco attraverso la via FMO1 e FMO3.

Risdiplam è un inibitore debole di CYP3A. Nei soggetti adulti sani, la somministrazione orale di risdiplam una volta al giorno per 2 settimane ha aumentato leggermente l'esposizione a midazolam, un substrato sensibile di CYP3A (AUC 11%; C_max 16%). L'entità dell'interazione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose per i substrati di CYP3A.

Studi in vitro hanno dimostrato che risdiplam e il suo principale metabolita umano M1 non sono inibitori significativi di MDR1 umana, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, trasportatore di anioni organici 1 e 3 (OAT 1 e 3). Tuttavia, risdiplam e il suo metabolita sono inibitori in vitro del trasportatore umano di cationi organici 2 (OCT2) e dei trasportatori di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 e MATE2-K. Non è prevista alcuna interazione con i substrati di OCT2 alle concentrazioni terapeutiche del farmaco. L'effetto della somministrazione concomitante di risdiplam sulla farmacocinetica dei substrati di MATE1 e MATE2-K nell'uomo è sconosciuto. Sulla base di dati in vitro, risdiplam può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali eliminati tramite MATE1 o MATE2-K, come metformina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, si deve procedere a un monitoraggio delle tossicità correlate ai farmaci e, ove necessario, si deve considerare una riduzione del dosaggio del medicinale somministrato in concomitanza.

Non ci sono dati di efficacia o sicurezza a supporto dell'uso concomitante di risdiplam e nusinersen.

I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono rispettare i seguenti requisiti contraccettivi:

Non esistono dati relativi all'uso di Evrysdi in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Evrysdi non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non adottano metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.4).

Non è noto se Risdiplam sia escreto nel latte materno umano. Studi condotti sui ratti mostrano che risdiplam è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché non sono noti i potenziali rischi per il neonato allattato al seno, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento.

Risultati non clinici mostrano che la fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento. Negli organi riproduttivi di ratti e scimmie sono state osservate degenerazione dello sperma e riduzione del numero di spermatozoi (vedere paragrafo 5.3). Sulla base delle osservazioni raccolte negli studi sugli animali, si prevede che gli effetti sulle cellule spermatiche siano reversibili in caso di interruzione del trattamento con risdiplam.

I pazienti di sesso maschile possono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento o dopo un periodo libero da trattamento di almeno 4 mesi. I pazienti di sesso maschile che desiderano avere un figlio devono interrompere il trattamento per un minimo di 4 mesi. Il trattamento può essere ripreso dopo il concepimento.

Sulla base di dati non clinici (vedere paragrafo 5.3), non si prevede un impatto di risdiplam sulla fertilità femminile.

Evrysdi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Nei pazienti con SMA a esordio infantile, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (54,8%), eruzione cutanea (29,0%) e diarrea (19,4%).

Nei pazienti con SMA a esordio tardivo, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (21,7%), cefalea (20,0%), diarrea (16,7%) ed eruzione cutanea (16,7%).

Le reazioni avverse sopra elencate si sono verificate senza uno schema clinico o temporale identificabile e generalmente si sono risolte nonostante il trattamento in corso in pazienti con SMA a esordio infantile o tardivo.

Sulla base dell'analisi primaria dello studio RAINBOWFISH, il profilo di sicurezza di Evrysdi nei pazienti pre-sintomatici è coerente con il profilo di sicurezza dei pazienti sintomatici con SMA a esordio infantile e tardivo. Lo studio RAINBOWFISH ha arruolato 26 pazienti con SMA pre- sintomatica di età compresa tra 16 e 41 giorni di vita al momento della prima dose (intervallo di peso corporeo: 3,1-5,7 kg). La durata di esposizione mediana era di 20,4 mesi (intervallo: 10,6-41,9 mesi). Nei neonati di età inferiore ai 20 giorni sono disponibili dati post-commercializzazione limitati.
Vedere anche paragrafo 5.3 per gli effetti di Evrysdi osservati negli studi non clinici.

La categoria di frequenza corrispondente per ogni reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000). Le reazioni avverse al farmaco derivanti dagli studi clinici (Tabella 2) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

Classificazione per sistemi e organi	SMA a esordio infantile (tipo 1)	SMA a esordio tardivo (tipo 2 e 3)
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune	Molto comune
Nausea	Non applicabile	Comune
Ulcerazione della bocca e ulcere aftose	Comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea*	Molto comune	Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Non applicabile	Molto comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia (inclusa iperpiressia)	Molto comune	Molto comune
Infezioni ed infestazioni
Infezione delle vie urinarie (inclusa cistite)	Comune	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia	Non applicabile	Comune

Non esiste un antidoto noto per l'assunzione di una dose eccessiva di Evrysdi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sorvegliato attentamente e devono essere fornite cure di supporto.

2 anni

64 giorni, conservata in frigorifero (2°C-8°C).

Se necessario, il paziente o il caregiver può conservare la soluzione orale a temperatura ambiente (a una temperatura inferiore a 40°C) per un periodo non superiore a 120 ore (5 giorni) in totale. La soluzione orale deve essere rimessa in frigorifero quando non è più necessario tenere il flacone a temperatura ambiente. Il tempo totale fuori dal frigorifero (a una temperatura inferiore a 40°C) deve essere monitorato.

La soluzione orale deve essere eliminata se conservata a temperatura ambiente (a una temperatura inferiore a 40°C) per un periodo di tempo superiore a 120 ore (5 giorni) in totale o se conservata per qualsiasi periodo di tempo al di sopra di 40°C.

Conservare nel flacone originale di vetro ambrato per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. Conservare la soluzione orale nel flacone originale di vetro ambrato per proteggerla dalla luce e tenere il flacone sempre in posizione verticale con il tappo ben chiuso.

mannitolo (E 421)

isomalto (E 953)

aroma di fragola

acido tartarico (E 334)

sodio benzoato (E 211)

macrogol/glicole polietilenico 6000

sucralosio

acido ascorbico (E 300)

disodio edetato diidrato