Evoltra

Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari che abbiano ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilità di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di età ≤21 anni alla diagnosi iniziale (vedere paragrafo 5.1).

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nella gestione dei pazienti affetti da leucemie acute.

Attualmente non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l'efficacia della Clofarabina nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2).

La dose raccomandata in monoterapia è di 52 mg/m² di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi. La superficie corporea deve essere calcolata in base all'altezza e al peso effettivi del paziente prima dell'inizio di ciascun ciclo. I cicli di trattamento devono essere ripetuti ogni 2-6 settimane (dal giorno di inizio del ciclo precedente) dopo il recupero di una emopoiesi normale (cioè ANC ≥ 0,75 x 10⁹/l) e il ritorno al livello basale di funzionalità degli organi. Una riduzione della dose del 25% può essere giustificata nei pazienti che presentano tossicità significative (vedere sotto). Attualmente l'esperienza della somministrazione ai pazienti di più di 3 cicli di trattamento è limitata (vedere paragrafo 4.4).

La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina, ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Deve essere preso in considerazione il prolungamento del tempo di infusione oltre le 2 ore per cercare di ridurre i sintomi di ansia e irritabilità ed evitare concentrazioni massime di clofarabina eccessivamente elevate (vedere paragrafo 5.2).

Non ci sono dati sulla farmacocinetica, la sicurezza o l'efficacia della clofarabina nei bambini di questa età. Quindi, una raccomandazione sul dosaggio sicuro ed efficace per i pazienti di età < 1 anno, è ancora da definire.

Qualora l'ANC non si ristabilisca entro 6 settimane dall'inizio di un ciclo di trattamento, deve essere effettuato un aspirato midollare o biopsia, per accertare una possibile malattia refrattaria. Se non ci sono segni di leucemia persistente si raccomanda di ridurre del 25% la dose del ciclo successivo rispetto al precedente, una volta recuperato un livello di ANC ≥0,75 x 10⁹/l. Se i pazienti presentano una ANC < 0,5 x 10⁹/l per più di 4 settimane dall'inizio dell'ultimo ciclo si raccomanda di ridurre del 25% la dose del ciclo successivo.

Se un paziente sviluppa un'infezioneclinicamente significativa si può interrompere il trattamento con la clofarabina fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo. A quel punto si può iniziare di nuovo il trattamento alla dose piena. Nel caso di una seconda infezione clinicamente significativa il trattamento con la clofarabina deve essere sospeso fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo e può essere quindi ripreso riducendo la dose del 25%.

Se un paziente presenta una o più tossicità severe (tossicità di grado 3 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC, Common Toxicity Criteria) del National Cancer Institute (NCI) statunitense, esclusi nausea e vomito), il trattamento deve essere procrastinato fino a quando le tossicità non si risolvano con il ritorno ai parametri basali o cessino di essere severi e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito, si raccomanda di somministrare la clofarabina ad una dose ridotta del 25%.

Se un paziente va incontro allo stesso tipo di tossicità severa in una seconda occasione, il trattamento deve essere procrastinato fino a quando la tossicità non si risolva con il ritorno ai parametri basali o cessi di essere severa e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito, si raccomanda di somministrare la clofarabina ad una dose ridotta di un ulteriore 25%.

Nel caso in cui il paziente vada incontro a una tossicità severa per una terza volta, una tossicità severa che non si risolve entro 14 giorni (vedere sopra le esclusioni), o una tossicità potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense), il trattamento con la clofarabina deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

I limitati dati disponibili indicano che la clofarabina si può accumulare nei pazienti con clearance della creatinina ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La clofarabina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale severa (vedere paragrafo 4.3) e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 - <60 ml/min) richiedono una riduzione della dose del 50% (vedere paragrafo 5.2).

Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo la clofarabina è controindicata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3) e deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).

Il dosaggio consigliato deve essere somministrato per infusione endovenosa, anche se negli studi clinici è stato somministrato attraverso un catetere venoso centrale. Evoltra non deve essere miscelato con altri medicinali né somministrato in concomitanza impiegando la stessa linea endovenosa (vedere paragrafo 6.2). Per le istruzioni sulla filtrazione e diluizione del medicinale prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso in pazienti con severa insufficienza renale o severa compromissione epatica.

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

Evoltra è un potente agente antineoplastico che può causare notevoli reazioni avverse di tipo ematologico e non ematologico (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti in trattamento con Clofarabina è necessario effettuare un attento monitoraggio dei seguenti parametri:

Deve essere prevista la possibilità di una soppressione del midollo osseo, che è in genere reversibile e sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti trattati con clofarabina, è stata osservata una grave soppressione del midollo osseo che include neutropenia, anemia e trombocitopenia. È stata osservata emorragia, inclusa quella cerebrale, gastrointestinale e polmonare, che potrebbe essere associata ad esito fatale. La maggior parte dei casi sono stati associati a trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8).

Inoltre, all'inizio del trattamento, la maggioranza dei pazienti degli studi clinici ha evidenziato alterazioni ematologiche come manifestazione della leucemia. A causa della condizione di immunocompromessa preesistente di tali pazienti e della neutropenia prolungata che può manifestarsi a seguito del trattamento con clofarabina, i pazienti presentano un rischio maggiore di sviluppare infezioni opportunistiche severe, tra cui sepsi severa con esiti potenzialmente fatali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione, in modo da instaurare cure immediate.

Durante il trattamento con clofarabina, sono state riportate enterocoliti, inclusa la colite neutropenica, tiflite, e la colite da C. difficile. Ciò si è verificato più frequentemente entro 30 giorni dal trattamento e nel contesto di una chemioterapia di associazione. L'enterocolite può condurre a necrosi, perforazione o complicazioni settiche e può essere associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di enterocolite.

Sono state riportate sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). La clofarabina deve essere sospesa laddove si sospetti eritema esfoliativo o bolloso o laddove si sospetti SJS o TEN.

La somministrazione di clofarabina comporta una riduzione rapida delle cellule leucemiche periferiche. Nei pazienti sottoposti al trattamento con la clofarabina è necessario valutare e tenere sotto controllo i segni e i sintomi della sindrome da lisi tumorale e del rilascio di citochine (es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) che potrebbero evolvere nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), nella sindrome da aumentata permeabilità capillare e/o nella disfunzione d'organo (vedere paragrafo 4.8).

Qualora i pazienti mostrino segni o sintomi iniziali di SIRS/sindrome da aumentata permeabilità capillare o una notevole disfunzione d'organo si deve immediatamente sospendere la clofarabina e si devono prendere adeguate misure di supporto. Inoltre, il trattamento con clofarabina deve essere interrotto qualora il paziente sviluppi un'ipotensione per qualsiasi motivo durante i 5 giorni di somministrazione. Un ulteriore trattamento con clofarabina, di solito ad una dose inferiore, può essere preso in considerazione quando i pazienti si siano stabilizzati e la funzione d'organo sia tornata ai livelli iniziali.

La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento.

I pazienti cardiopatici e coloro che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Non esistono studi clinici sui pazienti pediatrici con insufficienza renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 2 volte l'ULN per l'età) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso i reni. I dati farmacocinetici indicano che la clofarabina si può accumulare nei pazienti con una ridotta clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2). Quindi, la clofarabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2 per aggiustamenti della dose). Il profilo di sicurezza della clofarabina non è stato determinato nei pazienti con una severa compromissione renale o nei pazienti con terapia sostitutiva renale (vedere paragrafo 4.3). L'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B,metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir, deve essere evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina; dare precedenza ai medicinali non considerati nefrotossici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Insufficienza renale o insufficienza renale acuta sono state osservate in conseguenza di infezioni, sepsi e sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per tossicità renale e clofarabina deve essere interrotta se necessario.

È stato osservato che la frequenza e la severità delle reazioni avverse, in particolare infezione, mielosopressione (neutropenia) ed epatotossicità, sono aumentate quando clofarabina è usata in associazione. Perciò, i pazienti devono essere strettamente monitorati quando clofarabina è usata in regimi combinati.

I pazienti che assumono clofarabina possono manifestare vomito e diarrea; devono pertanto essere consigliati in merito a misure appropriate per evitare la disidratazione. I pazienti devono essere istruiti a cercare l'assistenza medica qualora manifestino sintomi quali capogiro, episodi di svenimento o riduzione della produzione di urina. Dovranno essere considerati medicinali antiemetici profilattici.

Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo si raccomanda cautela nell'uso della clofarabina nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Nei limiti del possibile l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica deve essere evitato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Se un paziente manifesta una tossicità ematologica con neutropenia di grado 4 (ANC <0,5 x 10⁹/l) per una durata ≥4 settimane, la dose dovrà essere ridotta del 25% per il ciclo successivo.

In qualunque paziente che sperimenti una tossicità severa non ematologica (tossicità di grado 3 secondo i CTC dell'NCI statunitense) per una terza volta, una tossicità severa che non si risolva entro 14 giorni (esclusi nausea e vomito) o una tossicità non ematologica non infettiva potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense) il trattamento con clofarabina deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) possono presentare un rischio maggiore di epatotossicità indicativa di una malattia veno-occlusiva (VOD) a seguito del trattamento con clofarabina (40 mg/m²) se usata in associazione con etoposide (100 mg/m²) e ciclofosfamide (440 mg/m²). Durante il periodo post-marketing, a seguito del trattamento con clofarabina, gravi reazioni avverse epatotossiche di VOD sono state associate ad esito fatale in pazienti pediatrici e adulti. Con il trattamento con clofarabina, sono stati riportati casi di epatite e insufficienza epatica inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8).

La maggior parte dei pazienti hanno ricevuto regimi di condizionamento, che includono busulfan, melfalan, e/o la combinazione ciclofosfamide e irradiazione total body. In uno studio di associazione di fase 1/2 di clofarabina in pazienti pediatrici con leucemia acuta recidiva o refrattaria sono stati riportati severi eventi epatotossici.

Al momento i dati sulla sicurezza e l'efficacia della clofarabina somministrata per più di 3 cicli di trattamento sono limitati.

Questo medicinale contiene 72 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 3,6% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS.

La dose massima giornaliera di questo medicinale corrisponde al 23,4% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS.

Evoltra è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò deve essere tenuto in particolare considerazione nel caso di pazienti che seguono un regime dietetico iposodico.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Tuttavia, non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio.

La clofarabina non è metabolizzata in quantità rilevabili dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) per cui è improbabile che interagisca con principi attivi che inibiscono o inducono gli enzimi del citocromo P450. Inoltre, alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con l'infusione endovenosa di 52 mg/m²/die è improbabile che la clofarabina inibisca qualcuna delle cinque principali isoforme umane del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o che induca 2 di queste isoforme (1A2 e 3A4). Di conseguenza non ci si aspetta che influisca sul metabolismo dei principi attivi noti come substrati di questi enzimi.

La clofarabina è escreta prevalentemente attraverso i reni, per cui l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B,metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir, va evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità, pertanto nei limiti del possibile deve essere evitato l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Durante il trattamento le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Non vi sono dati riguardanti l'uso della Clofarabina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva compresa la teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). La clofarabina può causare gravi anomalie congenite se somministrata durante la gravidanza. Quindi Evoltra non deve essere usato in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, se non indubbiamente necessario (cioè solo se il potenziale vantaggio per la madre sia superiore al rischio per il feto). Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con la clofarabina, deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Non è noto se la clofarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L'escrezione della clofarabina nel latte non è stata studiata negli animali. Tuttavia, a causa della possibilità di gravi reazioni avverse in bambini allattati, l'allattamento al seno deve essere sospeso prima, durante e dopo il trattamento con Evoltra (vedere paragrafo 4.3).

Tossicità correlate alla dose sono state osservate sugli organi riproduttivi maschili nei topi, nei ratti e nei cani e sugli organi riproduttivi femminili nei topi (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti del trattamento con la clofarabina sulla fertilità umana non sono noti per cui è necessario discutere della pianificazione delle nascite con i pazienti in maniera adeguata.

Non sono stati condotti studi sugli effetti della Clofarabina sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come capogiro, senso di testa vuota o episodi di svenimento durante il trattamento e di non guidare né far funzionare macchinari in tali circostanze.

Quasi tutti i pazienti (98%) hanno manifestato almeno un evento avverso considerato dallo sperimentatore dello studio come correlato alla Clofarabina. I più frequenti sono stati nausea (61% dei pazienti), vomito (59%), neutropenia febbrile (35%), cefalea (24%), eruzione cutanea (21%), diarrea (20%), prurito (20%), febbre (19%), sindrome da eritrodisestesia palmo plantare (15%), stanchezza (14%), ansia (12%), infiammazione delle mucose (11%) e vampate (11%). Sessantotto pazienti (59%) hanno manifestato almeno un evento avverso grave correlato alla clofarabina. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un'iperbilirubinemia di grado 4 considerata correlata alla clofarabina dopo aver assunto 52 mg/m²/die di clofarabina. Tre pazienti sono deceduti a causa di eventi avversi considerati dallo sperimentatore principale come correlati al trattamento con la clofarabina: un paziente è deceduto per stress respiratorio, danno epatocellulare e sindrome da aumentata permeabilità capillare; un paziente è deceduto per sepsi VRE e insufficienza multiorgano; un paziente è deceduto per shock settico e insufficienza multiorgano.

Le informazioni fornite si basano sui dati provenienti da studi clinici nei quali 115 pazienti (di età > 1 e ≤ 21 anni) affetti da LLA o da leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati trattati con almeno una dose di clofarabina alla dose raccomandata di 52 mg/m² die x 5.

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella in basso in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza (molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Le reazioni avverse riportate durante il periodo che segue l'immissione in commercio sono anch'esse incluse nella tabella in basso, sotto la categoria di frequenza "non nota" (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna suddivisione di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine di gravità decrescente.

Nei pazienti con LLA o LMA in fase avanzata può essere difficile valutare la causalità degli eventi avversi in presenza di condizioni mediche che possono confondere, per la varietà dei sintomi correlati alla malattia sottostante, alla progressione e alla somministrazione concomitante di numerosi medicinali.

 Descrizione di reazioni avverse selezionate

Le anomalie ematologiche di laboratorio più frequenti osservate nei pazienti trattati con clofarabina sono state anemia (83,3%; 95/114), leucopenia (87,7%; 100/114), linfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) e trombocitopenia (80,7%; 92/114). La maggioranza di questi eventi è stata di grado ≥3.

Durante il periodo post-marketing sono state riportate citopenie prolungate (trombocitopenia, anemia, neutropenia e leucopenia) e insufficienza del midollo osseo. Eventi emorragici sono stati osservati nel contesto della trombocitopenia. È stata osservata emorragia, inclusa quella cerebrale, gastrointestinale e polmonare, che potrebbe essere associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Sessantaquattro pazienti su 115 (55,7%) hanno sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. Ventitre pazienti su 115 hanno manifestato una patologia vascolare considerata correlata alla clofarabina, tra le quali sono state riportate con maggiore frequenza le vampate (13 eventi; non gravi) e l'ipotensione (5 eventi; tutti considerati gravi; vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, la maggior parte di questi eventi ipotensivi è stata riportata in pazienti con gravi infezioni confondenti.

Il 50% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. Undici eventi su 115 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno è risultato essere grave e quello riportato con maggiore frequenza è stata la tachicardia (35%) (vedere paragrafo 4.4). Nel 6,1% dei casi (7/115) la tachicardia è stata considerata come correlata alla clofarabina. Gran parte degli eventi avversi cardiaci è stata riportata nei primi 2 cicli.

L'effusione pericardica e la pericardite sono state riportate come evento avverso nel 9% (10/115) dei pazienti. Tre di questi eventi sono stati in seguito valutati come correlati alla clofarabina: effusione pericardica (2 eventi; 1 dei quali grave) e pericardite (1 evento; non grave). Nella maggior parte dei pazienti (8/10) l'effusione pericardica e la pericardite sono state giudicate asintomatiche e di scarsa o nessuna significatività clinica alla valutazione ecocardiografica. Tuttavia, l'effusione pericardica è stata clinicamente significativa in 2 pazienti, con una qualche compromissione emodinamica associata.

Il 48% dei pazienti presentava una o più infezioni in corso prima di sottoporsi al trattamento con la clofarabina. L'83% totale dei pazienti ha sviluppato almeno un'infezione dopo aver assunto la clofarabina, incluse infezioni micotiche, virali e batteriche (vedere paragrafo 4.4). Ventuno eventi (18,3%) sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali l'infezione correlata al catetere (1 evento), la sepsi (2 eventi) e lo shock settico (2 eventi; 1 paziente è deceduto (vedi sopra)) sono stati considerati gravi.

Durante il periodo post-marketing sono state riportate infezioni batteriche, fungine e virali che potrebbero essere fatali. Queste infezioni potrebbero condurre a shock settico, insufficienza respiratoria, insufficienza renale e/o insufficienza multiorgano.

Quarantuno dei 115 pazienti (35,7%) hanno sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. La tossicità renale prevalente nei pazienti pediatrici è stata la creatinina Nell'8% dei pazienti è avvenuta una elevazione della creatinina di grado 3 o 4. Medicinali nefrotossici, lisi tumorale e lisi tumorale con iperuricemia possono contribuire alla tossicità renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.). L'ematuria è stata osservata nel 13% dei pazienti complessivi. Quattro eventi avversi renali in 115 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno dei quali grave; ematuria (3 eventi) e insufficienza renale acuta (1 evento), (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Il fegato è un possibile organo bersaglio per la tossicità della clofarabina e il 25,2% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Patologie epatobiliari" (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sei eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali la colecistite acuta (1 evento), la colelitiasi (1 evento), il danno epatocellulare (1 evento; il paziente è deceduto (vedi sopra)) e l'iperbilirubinemia (1 evento; il paziente ha sospeso la terapia (vedi sopra)) sono stati considerati gravi. Due casi pediatrici (1,7%) di malattia veno-occlusiva (VOD) riportati sono stati considerati correlati al farmaco dello studio.

Casi di VOD riportati durante il periodo post-marketing in pazienti pediatrici e adulti sono stati associati a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre, in 50/113 pazienti in trattamento con la clofarabina si è verificato un aumento dell'ALT, in 36/100 un aumento dell'AST e in 15/114 un aumento della bilirubina valutati almeno come gravi (almeno di grado 3 secondo i CTC dell'NCI statunitense). Nella maggior parte dei casi, gli aumenti dell'ALT e dell'AST si sono verificati entro 10 giorni dalla somministrazione della clofarabina, ritornando a ≤ grado 2 entro 15 giorni. Laddove erano disponibili dati di follow-up, la maggioranza degli aumenti di bilirubina è ritornata a ≤ grado 2 entro 10 giorni.

La SIRS e la sindrome da aumentata permeabilità capillare (segni e sintomi di rilascio di citochine, per es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) sono state riportate come evento avverso nel 5% (6/115) dei pazienti pediatrici (5 LLA, 1 LMA) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati tredici eventi di sindrome da lisi tumorale, sindrome da aumentata permeabilità capillare o SIRS; in particolare, SIRS (2 eventi, entrambi considerati gravi); sindrome da aumentata permeabilità capillare (4 eventi, di cui 3 considerati gravi e correlati); sindrome da lisi tumorale (7 eventi, 6 dei quali considerati correlati e 3 considerati gravi).

Casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare riportati durante il periodo post-marketing sono stati associati a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Durante il trattamento con clofarabina sono stati riportati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica, tiflite, e colite da C. difficile. L'enterocolite può condurre a necrosi, perforazione o complicazioni settiche e può essere associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Sono state riportate sindrome di Stevens - Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), inclusi casi fatali, in pazienti che ricevevano o erano stati trattati di recente con clofarabina. Sono state riportate anche altre condizioni esfoliative.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia, è prevedibile che tra i possibili sintomi da sovradosaggio figurino nausea, vomito, diarrea e soppressione grave del midollo osseo. Fino ad oggi la massima dose giornaliera somministrata nell'uomo è stata di 70 mg/m² per 5 giorni consecutivi (2 pazienti pediatrici con LLA). Tra le tossicità osservate in questi pazienti: vomito, iperbilirubinemia, incremento dei livelli delle transaminasi ed eruzione maculo-papulare.

Non esiste una terapia con un antidoto specifico. Si raccomanda la sospensione immediata del trattamento, un'attenta osservazione e l'assunzione di adeguate misure di supporto.

3 anni.

Il concentrato diluito è chimicamente e fisicamente stabile per 3 giorni a 2-8 ^°C e a temperatura ambiente (fino a 25°C). Dal punto di vista microbiologico deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 ^°C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.