Eribulina Glenmark

Erilubina Glenmark è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato una progressione dopo almeno un regime chemioterapico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1). La terapia precedente deve avere previsto l'impiego di un'antraciclina e di un taxano, in contesto adiuvante o metastatico, a meno che i pazienti non siano idonei a ricevere questi trattamenti.

Erilubina Glenmark è indicato per il trattamento di pazienti adulti con liposarcoma inoperabile, sottoposti a precedente terapia contenente antracicline (eccetto se non idonei) per malattia avanzata o metastatica (vedere paragrafo 5.1).

Erilubina Glenmark deve essere esclusivamente prescritto da un medico qualificato, esperto nel corretto uso di terapie antitumorali. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario adeguatamente qualificato.

La dose raccomandata di Eribulina come soluzione pronta per l'uso è 1,23 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti, i giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni.

Nell'UE la dose raccomandata si riferisce alla base del principio attivo (eribulina). Il calcolo della dose individuale da somministrare al paziente deve basarsi sul dosaggio della soluzione pronta per l'uso, che contiene 0,44 mg/ml di eribulina, e sulla dose raccomandata di 1,23 mg/m². Anche le raccomandazioni per la riduzione della dose di seguito indicate sono riportate come dose di eribulina da somministrare sulla base del dosaggio della soluzione pronta per l'uso.

Negli studi registrativi, nelle relative pubblicazioni e in alcuni altri paesi, ad es. negli Stati Uniti e in Svizzera, la dose raccomandata si basa sulla forma salificata (eribulina mesilato).

I pazienti possono manifestare nausea o vomito. Deve essere considerata la profilassi antiemetica, comprendente corticosteroidi.

La somministrazione di eribulina deve essere rinviata il giorno 1 o il giorno 8 per uno qualsiasi dei motivi seguenti:

Le raccomandazioni per la riduzione della dose in caso di ripetizione del trattamento sono riportate nella tabella seguente.

La dose di eribulina non deve essere nuovamente aumentata una volta effettuata la riduzione.

Nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A), la dose raccomandata di eribulina è 0,97 mg/m², somministrata per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di eribulina in pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh B) è 0,62 mg/m², somministrata per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni.

La compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non è stata studiata, ma si prevede la necessità di una più marcata riduzione della dose se eribulina deve essere utilizzata in tali pazienti.

Questo gruppo di pazienti non è stato studiato. Le dosi sopra citate possono essere utilizzate in caso di lieve e moderata compromissione, ma si consiglia un attento monitoraggio poiché può essere necessario aggiustare nuovamente la dose.

Alcuni pazienti con moderata o severa compromissione renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) possono avere un'aumentata esposizione a eribulina e necessitare di una riduzione della dose. Per tutti i pazienti con compromissione renale si consiglia prudenza e un attento monitoraggio per la sicurezza (vedere paragrafo 5.2).

Non sono raccomandati aggiustamenti specifici della dose in base all'età del paziente (vedere paragrafo 4.8).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di eribulina nei bambini e adolescenti per l'indicazione del cancro della mammella. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di eribulina nella popolazione pediatrica per l'indicazione del sarcoma dei tessuti molli (vedere paragrafo 5.1).

Eribulina Glenmark è per uso endovenoso. La dose può essere diluita in una quantità massima di 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Non deve essere diluita in soluzione per infusione di glucosio al 5%. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Prima della somministrazione deve essere assicurato un buon accesso venoso periferico, o catetere venoso centrale pervio. Non esiste alcuna evidenza di proprietà vescicanti o irritanti da parte di eribulina mesilato. In caso di stravaso, il trattamento deve essere sintomatico. Per informazioni inerenti alla manipolazione di medicinali citotossici, vedere paragrafo 6.6.

La mielosoppressione è dose-dipendente e si manifesta principalmente sotto forma di neutropenia (vedere paragrafo 4.8). Il monitoraggio dell'emocromo completo deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di somministrare ogni dose di Eribulina. Il trattamento con eribulina deve essere iniziato solo in pazienti con valori di ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l e piastrine > 100 x 10⁹/l.

Neutropenia febbrile si è verificata in < 5% dei pazienti trattati con eribulina. I pazienti che manifestano neutropenia febbrile, neutropenia severa o trombocitopenia devono essere trattati secondo le raccomandazioni indicate al paragrafo 4.2.

I pazienti con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal -ULN) hanno evidenziato un'incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile.

Sebbene i dati siano limitati le pazienti con bilirubina > 1,5 volte l'ULN hanno evidenziato un'incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile.

Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico.

La neutropenia severa può essere trattata con l'uso di fattore stimolante le colonie granulocitarie (Granulocyte Colony Stimulating Factor -G-CSF) o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di neuropatia motoria e sensoriale periferica. Lo sviluppo di neurotossicità periferica severa richiede il rinvio della somministrazione o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente di grado superiore a 2 sono stati esclusi. Tuttavia, i pazienti con neuropatia preesistente di grado 1 o 2 non hanno avuto una probabilità maggiore di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto ai pazienti entrati nello studio senza tale condizione clinica.

In uno studio non controllato in aperto sull'ECG condotto su 26 pazienti, il giorno 8 è stato osservato un prolungamento del QT, indipendente dalla concentrazione di eribulina, mentre non è stato osservato un prolungamento del QT il giorno 1. Il monitoraggio ECG è raccomandato se la terapia viene iniziata su pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con bradiaritmie o in trattamento concomitante con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III e con anomalie elettrolitiche. L'ipokaliemia, l'ipocalcemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima di cominciare la terapia con eribulina e questi elettroliti devono essere monitorati periodicamente durante la terapia. Eribulina deve essere evitata in pazienti con sindrome congenita del QT lungo.

Questo medicinale contiene 79 mg di alcol (etanolo) in ogni flaconcino che è equivalente a 40 mg/ml. La quantità in ciascun flaconcino di questo medicinale è equivalente a meno di 2 ml di birra o 1 ml di vino.

La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

L'eribulina viene eliminata principalmente (fino al 70%) per escrezione biliare. Non è nota la proteina di trasporto coinvolta in questo processo. Eribulina non è un substrato dei trasportatori della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein -BCRP)), di anioni organici (Organic Anion Transporter, OAT1, OAT3, Organic Anion Transporting Polypeptides - OATP1B1, OATP1B3), delle proteine associate alla resistenza multifarmaco (Multi-Drug Resistance-Associated Proteins- MRP2, MRP4) e della pompa di esportazione dei sali biliari (Bile Salt Export Pump -BSEP).

Non sono attese interazioni farmaco-farmaco con inibitori e induttori del CYP3A4. L'esposizione ad eribulina (AUC e C_max) non è stata influenzata da ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4 e di P-glicoproteina (Pgp), e da rifampicina, un induttore del CYP3A4.

I dati in vitro indicano che eribulina è un lieve inibitore dell'importante enzima di metabolizzazione dei farmaci CYP3A4. Non sono disponibili dati in vivo. Si raccomandano cautela e il monitoraggio degli eventi avversi in caso di uso concomitante di sostanze che hanno una finestra terapeutica ristretta e che sono eliminate principalmente attraverso il metabolismo mediato dal CYP3A4 (ad es. alfentanil, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus).

Eribulina non inibisce gli enzimi del CYP CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 alle concentrazioni cliniche pertinenti.

Alle relative concentrazioni cliniche, eribulina non ha inibito l'attività mediata dai trasportatori di BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino ad almeno 7 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono essere avvisati di non avere figli durante il trattamento e devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino ad almeno 4 mesi dopo il trattamento.

Non ci sono dati riguardanti l'uso di Eribulina in donne in gravidanza. Eribulina è embriotossica, fetotossica e teratogena nel ratto. Eribulina Glenmark non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità e dopo un'attenta considerazione delle esigenze della madre e del rischio per il feto.

Non è noto se eribulina/metaboliti siano escreti nel latte materno umano o di animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, pertanto Eribulina Glenmark non deve essere utilizzato durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Se un paziente intende avere dei figli dopo una terapia con eribulina, si raccomanda una consulenza genetica.

Tossicità testicolare è stata osservata nel ratto e nel cane (vedere paragrafo 5.3). I pazienti di sesso maschile devono chiedere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con eribulina.

Eribulina Glenmark può causare reazioni avverse, come stanchezza e capogiro, che possono alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari se avvertono stanchezza o capogiro.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate in riferimento a Eribulina sono soppressione del midollo osseo, che si manifesta con neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia con infezioni associate. È stata segnalata anche neuropatia periferica di nuova insorgenza o aggravamento della neuropatia periferica preesistente. Tra gli effetti indesiderati segnalati figurano tossicità gastrointestinali, che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono stanchezza, alopecia, enzimi epatici aumentati, sepsi e sindrome del dolore muscoloscheletrico.

Se non diversamente indicato, la tabella seguente mostra i tassi di incidenza di reazioni avverse osservate in pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli che hanno ricevuto la dose raccomandata negli studi di Fase 2 e di Fase 3.

Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza. Laddove si sono verificate reazioni di grado 3 o 4, vengono indicate la frequenza effettiva totale e la frequenza delle reazioni di grado 3 o 4.

^a Comprende eventi di grado 5.

^b Da segnalazione spontanea

^c Comprende i termini preferiti (preferred terms) di neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, parestesia, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica e polineuropatia demielinizzante

^d Nessun evento di grado 4

^*Raro

^** Frequenza non nota

Nel complesso, il profilo di sicurezza nelle popolazioni di pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli è risultato simile.

La neutropenia osservata è stata reversibile e non cumulativa; il tempo medio al nadir è stato di 13 giorni, mentre il tempo medio al recupero da neutropenia severa (< 0,5 x 10⁹/l) è stato di 8 giorni.

Una conta dei neutrofili < 0,5 x 10⁹/l di durata superiore a 7 giorni si è verificata nel 13% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina nello studio EMBRACE.

Neutropenia è stata segnalata come evento avverso insorto durante il trattamento (Treatment Emergent Adverse Event - TEAE) in 151/404 pazienti (37,4% per tutti i gradi) nella popolazione con sarcoma, rispetto a 902/1559 (57,9% per tutti i gradi) nella popolazione con cancro della mammella. Le frequenze di TEAE e anomalie di laboratorio relative ai neutrofili combinati raggruppati sono state rispettivamente 307/404 (76,0%) e 1314/1559 (84,3%). La durata mediana del trattamento è stata di 12,0 settimane per i pazienti con sarcoma e di 15,9 settimane per i pazienti con cancro della mammella.

Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico. Su 1963 pazienti con carcinoma mammario e sarcoma dei tessuti molli trattati con eribulina alla dose raccomandata negli studi clinici, vi è stato un evento fatale rispettivamente di sepsi neutropenica (0,1%) e di neutropenia febbrile (0,1%). Inoltre, vi sono stati 3 eventi fatali di sepsi (0,2%) e uno di shock settico (0,1%).

La neutropenia severa può essere trattata con l'uso di G-CSF o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti. Il 18% e il 13% dei pazienti trattati con eribulina hanno ricevuto G-CSF nei due studi di fase 3 nel cancro della mammella (rispettivamente Studi 305 e 301). Nello studio di fase 3 nel sarcoma (Studio 309), il 26% dei pazienti trattati con eribulina ha ricevuto G-CSF.

La neutropenia ha comportato l'interruzione del trattamento in < 1% dei pazienti in terapia con eribulina.

Sono stati segnalati casi di coagulazione intravascolare disseminata, generalmente in associazione a neutropenia e/o sepsi.

Nei 1559 pazienti con cancro della mammella, la reazione avversa più comune, che ha comportato l'interruzione del trattamento con eribulina, è stata la neuropatia periferica (3,4%). Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 12,6 settimane (dopo 4 cicli). Dei 404 pazienti con sarcoma, 2 hanno interrotto il trattamento con eribulina a causa di neuropatia periferica. Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 18,4 settimane.

Lo sviluppo di neuropatia periferica di grado 3 o 4 si è verificato nel 7,4% dei pazienti con cancro della mammella e nel 3,5% dei pazienti con sarcoma. Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente hanno avuto la stessa probabilità di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto a quelli entrati nello studio senza tale condizione clinica.

Nei pazienti affetti da cancro della mammella con neuropatia periferica preesistente di grado 1 o 2, la frequenza di neuropatia periferica di grado 3 emergente dal trattamento è stata del 14%.

In alcuni pazienti con enzimi epatici nella norma/anomali prima del trattamento con eribulina, è stato segnalato un aumento dei livelli di enzimi epatici con l'inizio del trattamento con eribulina. Tali innalzamenti sembrano essersi verificati ai primi stadi del trattamento con eribulina, nel ciclo 1-2, per la maggior parte di questi pazienti e, sebbene ritenuto probabilmente un fenomeno di adattamento del fegato al trattamento con eribulina e non un segno di tossicità epatica significativa nella maggior parte dei pazienti, è stata segnalata anche epatotossicità.

Tra 1559 pazienti con cancro della mammella trattati con la dose raccomandata di eribulina, 283 pazienti (18,2%) avevano ≥ 65 anni di età. Nella popolazione di 404 pazienti con sarcoma, 90 pazienti (22,3%) trattati con eribulina avevano un'età ≥ 65 anni. Il profilo di sicurezza di eribulina in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) è risultato simile a quello dei pazienti < 65 anni di età, eccetto per astenia/affaticamento, che ha evidenziato la tendenza ad aumentare con l'età. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per la popolazione anziana.

I pazienti con ALT o AST > 3 volte l'ULN hanno evidenziato un'incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati, i pazienti con bilirubina > 1,5 volte l'ULN hanno anche un'incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2).

Sono stati condotti tre studi in aperto, Studi 113, 213 e 223, su pazienti pediatrici con tumori solidi e linfomi, refrattari o ricorrenti, ad esclusione dei tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza di eribulina in monoterapia è stata valutata in 43 pazienti pediatrici che hanno ricevuto fino a 1,58 mg/m² i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni (Studi 113 e 223). La sicurezza di eribulina in associazione con irinotecan è stata altresì valutata in 40 pazienti pediatrici che hanno ricevuto 1,23 mg/m² di eribulina i giorni 1 e 8, e 20 o 40 mg/m² di irinotecan dal giorno 1 al giorno 5 di un ciclo di 21 giorni oppure 100 o 125 mg/m² i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni (Studio 213).

Nello Studio 113 (Fase 1), le reazioni avverse da farmaco segnalate più frequentemente sono state: conta dei leucociti diminuita, conta linfocitaria diminuita, anemia e conta dei neutrofili diminuita.

Nello Studio 213 (Fase 1/2), le reazioni avverse da farmaco segnalate più frequentemente sono state neutropenia (Fase 1), diarrea e conta dei neutrofili diminuita (Fase 2).

Nello Studio 223 (Fase 2), le reazioni avverse da farmaco segnalate più frequentemente sono state conta dei neutrofili diminuita, anemia e conta dei leucociti diminuita.

Il profilo di sicurezza di eribulina in monoterapia o in associazione con irinotecan cloridrato in questa popolazione pediatrica era coerente con il profilo di sicurezza noto di entrambi i farmaci studiati nella popolazione adulta.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In un caso di sovradosaggio, il paziente aveva inavvertitamente ricevuto 7,6 mg di Eribulina (circa 4 volte la dose prevista) e aveva successivamente sviluppato una reazione di ipersensibilità (grado 3) il giorno 3 e neutropenia (grado 3) il giorno 7. Entrambe le reazioni avverse si sono risolte con una terapia di supporto.

Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio con eribulina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione. Il trattamento del sovradosaggio deve prevedere interventi medici di supporto, per trattare le manifestazioni cliniche che si presentano.

2 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione non diluita in una siringa è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C e per 96 ore a una temperatura 2 °C-8 °C.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione diluita (da 0,018 mg/ml a 0,18 mg/ml di Eribulina in sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)) è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 2 °C-8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 °C-8 °C.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o diluizione vedere paragrafo 6.3.

Etanolo anidro

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH).