Enhertu

Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto uno o più precedenti regimi a base di anti-HER2.

Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-low non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto precedente chemioterapia per malattia metastatica o che hanno sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante (vedere paragrafo 4.2).

Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) avanzato HER2-positivo, che hanno ricevuto un precedente regime a base di trastuzumab.

Enhertu deve essere prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nell'uso di medicinali antitumorali. Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Enhertu non deve essere sostituito con trastuzumab o trastuzumab emtansine.

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan per cancro della mammella devono avere stato tumorale HER2-positivo documentato, definito come punteggio di 3 + mediante esame immunoistochimico (IHC) o rapporto ≥ 2,0 mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione in situ fluorescente (FISH), valutato con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non fosse disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo.

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan devono avere stato tumorale HER2-low documentato, definito come punteggio di IHC 1+ o IHC 2+/ISH-, valutato con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non fosse disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan per NSCLC avanzato devono avere una mutazione attivante di HER2 (ERBB2) rilevata con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non fosse disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato della mutazione di HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo.

I pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan per il cancro dello stomaco o della giunzione gastroesofagea devono avere uno stato tumorale HER2-positivo documentato, definito come punteggio di 3 + mediante esame immunoistochimico (IHC) o rapporto ≥ 2 mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione in situ fluorescente (FISH), valutato con un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE. Qualora non fosse disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, lo stato HER2 deve essere valutato con un test validato alternativo.

La dose raccomandata di Enhertu è di 5,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

La dose raccomandata di Enhertu è di 5,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

La dose raccomandata di Enhertu è di 6,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se l'infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti.

Se il paziente sviluppa sintomi correlati all'infusione, la velocità di infusione di Enhertu deve essere diminuita o l'infusione deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.8). Enhertu deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni severe legate all'infusione.

Enhertu è emetogeno (vedere paragrafo 4.8), che comprende nausea e/o vomito ritardati. Prima di ogni dose di Enhertu, i pazienti devono essere sottoposti a terapia preventiva con un regime di associazione basato su due o tre medicinali (ad es. desametasone con un antagonista del recettore 5-HT3 e/o un antagonista del recettore NK1, nonché altri medicinali come indicato) per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea, la riduzione della dose o l'interruzione definitiva del trattamento con Enhertu, secondo le linee guida riportate nelle Tabelle 1 e 2.

La dose di Enhertu non deve essere nuovamente aumentata dopo una precedente riduzione.

Schema di riduzione della dose	Cancro della mammella e NSCLC	Cancro dello stomaco
Dose iniziale raccomandata	5,4 mg/kg	6,4 mg/kg
Prima riduzione della dose	4,4 mg/kg	5,4 mg/kg
Seconda riduzione della dose	3,2 mg/kg	4,4 mg/kg
Necessità di un'ulteriore riduzione della dose	Interrompere definitivamente il trattamento	Interrompere definitivamente il trattamento

Reazione avversa	Severità		Modifica del trattamento
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite	ILD/polmonite asintomatiche (grado 1)		Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 0, poi: · in caso di risoluzione entro 28 giorni dalla data di insorgenza, mantenere la dose; · in caso di risoluzione dopo più di 28 giorni dalla data di insorgenza, ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1); · considerare la possibilità di trattamento con corticosteroidi non appena si sospetta ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.4).
	ILD/polmonite sintomatiche (grado 2 o superiore)		· Interrompere definitivamente Enhertu. · Avviare prontamente un trattamento con corticosteroidi non appena si sospetta ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.4).
Neutropenia	Grado 3 (meno di 1,0-0,5 × 109/L)		· Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 2 o inferiore, poi mantenere la dose.
	Grado 4 (meno di 0,5 × 109/L)		· Sospendere Enhertu fino a risoluzione a grado 2 o inferiore. · Ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1).
Neutropenia febbrile	Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,0 × 109/L e temperatura superiore a 38,3 °C, o temperatura di 38 °C o superiore che persiste per più di un'ora.		· Sospendere Enhertu fino a risoluzione. · Ridurre la dose di un livello (vedere Tabella 1).
Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (LVEF)	LVEF superiore al 45% e diminuzione assoluta rispetto al basale compresa tra il 10% e il 20%		· Continuare il trattamento con Enhertu.
	LVEF dal 40% al 45%	E diminuzione assoluta rispetto al basale inferiore al 10%	· Continuare il trattamento con Enhertu. · Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane.
		E diminuzione assoluta rispetto al basale compresa tra il 10% e il 20%	· Sospendere Enhertu. · Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. · In caso di mancato ritorno della LVEF entro il 10% rispetto al basale, interrompere definitivamente Enhertu. · In caso di ritorno della LVEF entro il 10% rispetto al basale, riprendere il trattamento con Enhertu alla stessa dose.
	LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%		· Sospendere Enhertu. · Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. · In caso di conferma di LVEF inferiore al 40% o di diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, interrompere definitivamente Enhertu.
	Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica		· Interrompere definitivamente Enhertu.

I gradi di tossicità sono conformi ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).

Se si dimentica o si assume in ritardo una dose programmata, la dose deve essere somministrata non appena possibile senza attendere il ciclo successivo previsto. Lo schema di somministrazione deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. L'infusione deve essere somministrata alla dose e alla velocità tollerate dal paziente nell'infusione più recente.

Non è richiesto un aggiustamento della dose di Enhertu nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età ≥ 75 anni.

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] ≥ 60 e < 90 mL/min) o moderata (CLcr ≥ 30 e < 60 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). Non è possibile determinare la potenziale necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa o nefropatia in stadio terminale, poiché la compromissione renale severa era un criterio di esclusione negli studi clinici. Nei pazienti con compromissione renale moderata è stata osservata un'incidenza più elevata di ILD/polmonite di grado 1 e 2 che ha comportato un aumento di interruzioni definitive della terapia. Nei pazienti con compromissione renale moderata al basale che hanno ricevuto Enhertu 6,4 mg/kg è stata osservata un'incidenza più elevata di reazioni avverse severe rispetto ai pazienti con funzione renale normale. I pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere attentamente monitorati per reazioni avverse comprese ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Enhertu nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Enhertu è per uso endovenoso. Deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato come infusione endovenosa. Enhertu non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Con Enhertu sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e/o polmonite (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati casi con esito fatale. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente tosse, dispnea, febbre e/o l'insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ILD/polmonite. Evidenze di ILD/polmonite devono essere oggetto di accertamenti immediati. I pazienti con sospetta ILD/polmonite devono essere valutati mediante esame radiografico, preferibilmente con tomografia computerizzata (TC). Si deve considerare la possibilità di consultare uno pneumologo. Per ILD/polmonite asintomatiche (grado 1), considerare il trattamento con corticosteroidi (ad es. ≥ 0,5 mg/kg/die di prednisolone o equivalente). Enhertu deve essere sospeso fino al recupero a grado 0 e può essere ripreso secondo le istruzioni contenute nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Per ILD/polmonite sintomatiche (grado 2 o superiore), iniziare prontamente il trattamento con corticosteroidi (ad es. ≥ 1 mg/kg/die di prednisolone o equivalente) e continuare per almeno 14 giorni, quindi procedere alla riduzione graduale per almeno 4 settimane. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite sintomatiche (grado 2 o superiore) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi positiva per ILD/polmonite o i pazienti con compromissione renale moderata o severa possono essere a maggior rischio di sviluppare ILD/polmonite e devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici condotti con Enhertu sono stati segnalati casi di neutropenia con esito fatale, inclusa neutropenia febbrile. Deve essere monitorata la conta ematica prima di iniziare il trattamento con Enhertu, prima di ogni dose e quando clinicamente indicato. In base alla severità della neutropenia, può essere necessario interrompere il trattamento o ridurre la dose di Enhertu (vedere paragrafo 4.2).

Con le terapie anti-HER2 è stata osservata una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF).

Prima di iniziare Enhertu e a intervalli regolari durante il trattamento, come clinicamente indicato, devono essere eseguiti i test standard della funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o angiocardioscintigrafia all'equilibrio [multigated acquisition scanning], MUGA) per la valutazione della LVEF. La riduzione della LVEF deve essere gestita mediante sospensione del trattamento. In caso di LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, Enhertu deve essere interrotto definitivamente. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2).

Enhertu può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nelle segnalazioni post-marketing, l'uso di trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, manifestatisi come ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d'azione, anche il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, può causare danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Enhertu. La paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Enhertu. I pazienti con partner femminili in età fertile devono essere avvisati di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di Enhertu (vedere paragrafo 4.6).

I dati sono limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e sono assenti nei pazienti con compromissione epatica severa. Poiché le principali vie di eliminazione dell'inibitore della topoisomerasi I, DXd, sono il metabolismo e l'escrezione biliare, Enhertu deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

La somministrazione concomitante con ritonavir, un inibitore di OATP1B, CYP3A e P-gp, o con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A e della P-gp, non ha determinato un aumento clinicamente significativo (circa 10-20%) delle esposizioni a trastuzumab deruxtecan o all'inibitore della topoisomerasi I, DXd, rilasciato. Non è richiesto un aggiustamento della dose durante la somministrazione concomitante di trastuzumab deruxtecan con medicinali che sono inibitori del CYP3A o dei trasportatori OATP1B o P-gp (vedere paragrafo 5.2).

Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Enhertu.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose.

Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

I dati relativi all'uso di Enhertu in donne in gravidanza non esistono. Tuttavia, trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nelle segnalazioni post-marketing, l'uso di trastuzumab durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, alcuni dei quali manifestatisi come ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d'azione, è prevedibile che il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, causi danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se Trastuzumab Deruxtecan sia escreto nel latte materno. L'IgG umana è secreta nel latte materno e il potenziale di assorbimento e di reazioni avverse severe per il lattante è sconosciuto. Pertanto, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Enhertu o per 7 mesi dopo l'ultima dose. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e/o il beneficio della terapia con Enhertu per la donna.

Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati dagli studi di tossicità negli animali, Enhertu può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi. Non è noto se trastuzumab deruxtecan o suoi metaboliti si rilevino nel liquido seminale. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere avvisati di richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma per il tutto il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo la dose finale di Enhertu.

Enhertu può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari nel caso in cui si manifestino stanchezza, cefalea o capogiro durante il trattamento con Enhertu (vedere paragrafo 4.8).

La popolazione di sicurezza aggregata è stata valutata in relazione ai pazienti che negli studi clinici hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu 5,4 mg/kg (n = 1 449) in diversi tipi di tumore. La durata mediana del trattamento in questa popolazione aggregata è stata di 9,8 mesi (intervallo: da 0,7 a 45,1 mesi).

Le reazioni avverse più comuni sono state nausea (75,0%), stanchezza (57,3%), vomito (42,1%), alopecia (37,6%), neutropenia (35,2%), stipsi (35,0%), anemia (34,4%), appetito ridotto (33,1%), diarrea (28,8%), transaminasi aumentate (26,5%), dolore muscoloscheletrico (26,2%), trombocitopenia (24,5%) e leucopenia (23,7%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni definite secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) sono state neutropenia (17,0%), anemia (9,5%), stanchezza (8,4%), leucopenia (6,4%), nausea (5,9%), trombocitopenia (5,0%), linfopenia (4,8%), ipokaliemia (3,8%), transaminasi aumentate (3,6%), vomito (2,7%), diarrea (2,0%), appetito ridotto (1,7%), infezione polmonare (1,4%) e frazione di eiezione ridotta (1,1%). Reazioni avverse di grado 5 si sono verificate nell'1,4% dei pazienti, tra queste è compresa l'ILD (1,0%).

Sospensioni della dose a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 34,3% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a sospensione della dose sono state neutropenia (13,3%), stanchezza (5,0%), anemia (4,7%), leucopenia (3,7%), trombocitopenia (3,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (2,7%), e ILD (2,6%). Riduzioni della dose si sono verificate nel 20,6% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a riduzione della dose sono state stanchezza (5,0%), nausea (4,9%) neutropenia (3,5%) e trombocitopenia (2,1%). L'interruzione definitiva della terapia a causa di una reazione avversa si è verificata nel 13,0% dei pazienti trattati con Enhertu. La reazione avversa più frequente associata a interruzione definitiva del trattamento è stata l'ILD (9,2%).

La popolazione di sicurezza aggregata è stata valutata in relazione ai pazienti che negli studi clinici hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu 6,4 mg/kg (n = 669) in diversi tipi di tumore. La durata mediana del trattamento in questa popolazione aggregata è stata di 5,7 mesi (intervallo: da 0,7 a 41,0 mesi).

Le reazioni avverse più comuni sono state nausea (72,2%), stanchezza (58,4%), appetito ridotto (53,5%), anemia (44,7%), neutropenia (43,5%), vomito (40,1%), diarrea (35,9%), alopecia (35,4%), stipsi (32,3%), trombocitopenia (30,8%), leucopenia (29,3%) e transaminasi aumentate (24,2%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) sono state neutropenia (28,7%), anemia (22,6%), leucopenia (13,3%), trombocitopenia (9,1%), stanchezza (8,4%), appetito ridotto (7,8%), linfopenia (6,9%), nausea (5,8%), transaminasi aumentate (4,3%), ipokaliemia (4,3%), infezione polmonare (3,1%), neutropenia febbrile (2,8%), vomito (2,4%), diarrea (2,2%), peso diminuito (1,9%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (1,6%), malattia polmonare interstiziale (ILD, 1,5%), dispnea (1,2%), frazione di eiezione ridotta (1,2%) e bilirubina ematica aumentata (1,2%). Reazioni avverse di grado 5 si sono verificate nel 2,7% dei pazienti, tra queste è compresa l'ILD (2,1%).

Sospensioni della dose a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 40,7% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a sospensione della dose sono state neutropenia (16,6%), anemia (7,8%), stanchezza (5,7%), ILD (4,8%), leucopenia (4,2%), appetito ridotto (3,7%), infezione polmonare (3,6%), infezione delle vie respiratorie superiori (3,4%) e trombocitopenia (3,1%). Riduzioni della dose si sono verificate nel 31,1% dei pazienti trattati con Enhertu. Le reazioni avverse più frequenti associate a riduzione della dose sono state stanchezza (10,6%), neutropenia (6,6%), nausea (6,4%), appetito ridotto (5,4%) e trombocitopenia (3,0%). L'interruzione definitiva della terapia a causa di una reazione avversa si è verificata nell'17,6% dei pazienti trattati con Enhertu. La reazione avversa più frequente associata a interruzione definitiva del trattamento è stata l'ILD (12,9%).

Nei pazienti con cancro dello stomaco trattati con Enhertu 6,4 mg/kg (n=229), il 25,3% ha ricevuto una trasfusione entro 28 giorni dall'insorgenza dell'anemia o della trombocitopenia. Le trasfusioni sono state effettuate principalmente per anemia.

Le reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu in studi clinici sono riportate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alle categorie di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

^a Comprende influenza, malattia simil-influenzale, nasofaringite, faringite, sinusite, rinite, laringite e infezione delle vie respiratorie superiori.

^b Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende anemia, emoglobina diminuita, conta eritrocitaria diminuita ed ematocrito diminuito. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende anemia, emoglobina diminuita e conta eritrocitaria diminuita.

^c Comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

^d Comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.

^e Comprende leucopenia e conta dei leucociti diminuita.

^f Comprende linfopenia e conta linfocitaria diminuita.

^g Comprende ipokaliemia e potassio ematico diminuito.

^h Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende cefalea, cefalea sinusale ed emicrania. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende cefalea ed emicrania.

ⁱ Comprende visione offuscata e compromissione della visione.

^j Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, la malattia polmonare interstiziale comprende eventi confermati come ILD: polmonite (n = 88), malattia polmonare interstiziale (n = 72), polmonite in via di organizzazione (n = 6), infezione polmonare (n = 4), insufficienza respiratoria (n = 5), polmonite da radiazioni (n = 2), alveolite (n = 2), tossicità polmonare (n = 2), polmonite micotica (n = 1), massa polmonare (n = 1), insufficienza respiratoria acuta (n = 1), infiltrazione polmonare (n = 1), linfangite (n = 1), fibrosi polmonare (n = 1), polmonite interstiziale idiopatica (n = 1), malattia polmonare (n = 1), polmonite da ipersensibilità (n = 1) e opacità polmonare (n = 1). Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, la malattia polmonare interstiziale comprende eventi confermati come ILD: polmonite (n = 75), malattia polmonare interstiziale (n = 39), polmonite in via di organizzazione (n = 4), insufficienza respiratoria (n = 4), opacità polmonare (n = 2), infezione polmonare (n = 1) e polmonite da radiazioni (n = 1).

^k Comprende fastidio addominale, dolore gastrointestinale, dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore.

^l Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende stomatite, ulcera aftosa, ulcerazione della bocca, erosione della mucosa orale ed eruzione della mucosa orale. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende solo stomatite.

^m Comprende transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, funzione epatica anormale, prova di funzionalità epatica anormale, test della funzionalità epatica aumentato e ipertransaminasemia.

ⁿ Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende eruzione cutanea, esantema pustoloso, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea maculare ed eruzione cutanea pruriginosa. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende eruzione cutanea, esantema pustoloso, eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea pruriginosa.

^o Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende iperpigmentazione cutanea, alterazione del colore della pelle e disturbo della pigmentazione. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende iperpigmentazione cutanea e disturbo della pigmentazione

^p Comprende dolore dorsale, mialgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari, dolore osseo, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico e fastidio agli arti.

^q Comprende astenia, stanchezza, malessere e letargia.

^r Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, la frazione di eiezione ridotta comprende parametri di laboratorio di LVEF ridotta (n = 214) e/o i termini preferiti di frazione di eiezione ridotta (n = 52), insufficienza cardiaca (n = 3), insufficienza cardiaca congestizia (n = 1) e disfunzione del ventricolo sinistro (n = 2). Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, la frazione di eiezione ridotta comprende parametri di laboratorio di LVEF ridotta (n = 97) e/o i termini preferiti di frazione di eiezione ridotta (n = 11) e disfunzione del ventricolo sinistro (n = 1).

^s Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, comprende bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia, bilirubina coniugata aumentata e bilirubina ematica non coniugata aumentata. Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, comprende bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia e bilirubina coniugata aumentata.

^t Per tutti i tipi di tumore alla dose di 5,4 mg/kg, casi di reazioni correlate a infusione comprendono reazione correlata a infusione (n = 16) e ipersensibilità (n = 2). Per tutti i tipi di tumore alla dose di 6,4 mg/kg, casi di reazioni correlate a infusione comprendono reazione correlata a infusione (n = 6) e ipersensibilità (n = 1). Tutti i casi di reazioni correlate a infusione erano di grado 1 e 2.

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 1 449), ILD si è verificata nel 12,5% dei pazienti. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (3,2%) e di grado 2 (7,4%). I casi di grado 3 si sono verificati nello 0,8% e non si sono verificati casi di grado 4. Eventi di grado 5 (fatali) si sono verificati nell'1,0% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 5,5 mesi (intervallo: da 26 giorni a 31,5 mesi) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 669), ILD si è verificata nel 17,9% dei pazienti. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (4,9%) e di grado 2 (9,4%). I casi di grado 3 si sono verificati nell'1,3% e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Eventi di grado 5 (fatali) si sono verificati nel 2,1% dei pazienti. Un paziente presentava ILD preesistente che è peggiorata dopo il trattamento e che ha portato a ILD di grado 5 (fatale). Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,2 mesi (intervallo: da -0,5 a 21,0) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici (n = 1 449) per diversi tipi di tumore, la neutropenia è stata segnalata nel 35,2% dei pazienti e il 17.0% ha manifestato eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo: da 1 giorno a 31,9 mesi) e la durata mediana del primo evento è stata di 22 giorni (intervallo: da 1 giorno a 17,1 mesi). Neutropenia febbrile è stata segnalata nello 0,9% dei pazienti e lo 0,1% dei casi era di grado 5 (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 669), la neutropenia è stata segnalata nel 43,5% dei pazienti e il 28,7% ha manifestato eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 16 giorni (intervallo: da 1 giorno a 24,8 mesi) e la durata mediana del primo evento è stata di 9 giorni (range: da 2 giorni a 17,2 mesi). Neutropenia febbrile è stata segnalata nel 3,0% dei pazienti e lo 0,1% dei casi era di grado 5 (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 1 449), la riduzione della LVEF è stata segnalata in 57 pazienti (3,9%), di cui 10 (0,7%) casi erano di grado 1, 40 (2,8%) di grado 2 e 7 (0,5%) di grado 3. La frequenza osservata di LVEF ridotta, sulla base dei parametri di laboratorio (ecocardiogramma o MUGA), è stata di 202/1 341 (15,1%) per i casi di grado 2 e 12/1 341 (0,9%) per i casi di grado 3. Il trattamento con Enhertu non è stato studiato in pazienti con LVEF inferiore al 50% prima dell'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 669), la riduzione della LVEF è stata segnalata in 12 pazienti (1,8%), di cui 1 (0,1%) caso era di grado 1, 8 (1,2%) erano di grado 2, e 3 (0,4%) di grado 3. La frequenza osservata di LVEF ridotta, sulla base dei parametri di laboratorio (ecocardiogramma o MUGA), è stata di 89/597 (14,9%) per i casi di grado 2 e 8/597 (1,3%) per i casi di grado 3.

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 1 449), le reazioni correlate all'infusione sono state segnalate in 18 pazienti (1,2%), di cui tutte avevano una severità di grado 1 o 2. Non sono stati segnalati eventi di grado 3. Tre eventi (0,2%) di reazioni correlate all'infusione hanno portato a sospensioni della dose e nessun evento ha determinato l'interruzione definitiva della terapia.

Nei pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici per diversi tipi di tumore (n = 669), le reazioni correlate all'infusione sono state segnalate in 7 pazienti (1,0%), di cui tutte avevano una severità di grado 1 o 2. Non sono stati segnalati eventi di grado 3. Un evento (0,1%) di reazione correlata all'infusione ha portato alla sospensione della dose e nessun evento ha determinato l'interruzione definitiva della terapia.

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Tra tutte le dosi valutate negli studi clinici, il 2,1% (47/2 213) dei pazienti valutabili ha sviluppato anticorpi verso trastuzumab deruxtecan dopo il trattamento con Enhertu. L'incidenza degli anticorpi neutralizzanti contro trastuzumab deruxtecan emergenti dal trattamento è stata dello 0,1% (2/2 213). Non vi è stata alcuna associazione tra lo sviluppo di anticorpi e le reazioni di tipo allergico.

La sicurezza non è stata stabilita in questa popolazione.

Nei pazienti trattati con Enhertu 5,4 mg/kg negli studi clinici in diversi tipi di tumore (n = 1 449), il 24,2% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 4,3% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. È stata osservata un'incidenza più elevata di reazioni avverse di grado 3-4 nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (50,0%), rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (42,7%), con conseguente maggior numero di interruzioni definitive dovute a reazioni avverse.

Dei 669 pazienti trattati con Enhertu 6,4 mg/kg negli studi clinici in diversi tipi di tumore, il 39,2% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 7,6% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. L'incidenza di reazioni avverse di grado 3-4 nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è stata del 59,9% e del 62,9% nei pazienti di età inferiore. È stata osservata un'incidenza più elevata di reazioni avverse di grado 3-4 nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (64,7%), rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni (61,5%). Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, è stata osservata un'incidenza più elevata di reazioni avverse serie (37,3%) ed eventi fatali (7,8%), rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni (20,7% e 2,3%). I dati sono limitati per stabilire la sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti nell'esposizione o nell'efficacia tra i pazienti appartenenti a gruppi etnici diversi. La popolazione asiatica trattata con Enhertu 6,4 mg/kg aveva un'incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) di neutropenia (58,1% vs. 18,6%), anemia (51,1% vs. 32,4%), leucopenia (42,7% vs. 6,9%), trombocitopenia (40,5% vs. 15,4%) e linfopenia (17,6% vs. 7,3%) rispetto alla popolazione non asiatica. Nella popolazione asiatica, il 4,3% ha manifestato un evento di sanguinamento entro 14 giorni dall'insorgenza della trombocitopenia rispetto all'1,6% della popolazione non asiatica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La dose massima tollerata di Trastuzumab Deruxtecan non è stata determinata. Negli studi clinici non sono state valutate dosi singole maggiori di 8,0 mg/kg. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico adeguato.

4 anni.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo fino a 48 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Si raccomanda di utilizzare la soluzione diluita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita diluita in sacche per infusione contenenti soluzione di glucosio al 5% può essere conservata a temperatura ambiente (≤ 30°C) per un massimo di 4 ore, incluso il tempo di preparazione e infusione ,o in frigorifero a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato

Saccarosio

Polisorbato 80