Elzonris

ELZONRIS è indicato in monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN) (vedere paragrafo 5.1).

ELZONRIS deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antitumorali. Dovrebbero essere disponibili adeguate attrezzature per la rianimazione.

La dose raccomandata di Tagraxofusp è di 12 mcg/kg, somministrata tramite infusione endovenosa per 15 minuti, una volta al giorno, nei giorni 1-5 di un ciclo di 21 giorni. Il periodo di dosaggio può essere prolungato per ritardi di dose fino al giorno 10 del ciclo. Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.4).

Il primo ciclo di ELZONRIS deve essere somministrato in regime di ricovero. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ipersensibilità o di sindrome da perdita capillare (vedere paragrafo 4.4) fino ad almeno 24 ore dopo l'ultima infusione.

ELZONRIS può essere somministrato in regime di ricovero o in un adeguato centro ambulatoriale attrezzato per il monitoraggio intensivo dei pazienti con tumori ematopoietici maligni sottoposti a trattamento.

I pazienti devono essere pre-trattati con un antagonista dell'istamina H1 (ad es. difenidramina cloridrato), un antagonista dell'istamina H2, un corticosteroide (ad es. 50 mg di metilprednisolone per via endovenosa o equivalente) e paracetamolo circa 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione (vedere paragrafo 4.4).

È necessario monitorare i segni vitali e verificare l'albumina, le transaminasi e la creatinina prima di preparare ogni dose di ELZONRIS. Vedere la Tabella 1 per le modifiche della dose raccomandata e la Tabella 2 per le linee guida di gestione della sindrome da perdita capillare (CLS).

È necessario monitorare frequentemente i segni vitali durante il dosaggio.

¹Se la dose di ELZONRIS è sospesa:

Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesta alcuna regolazione del dosaggio per i pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). In generale, la sicurezza è stata simile tra i pazienti anziani (≥ 65 anni di età) e i pazienti di età inferiore ai 65 anni trattati con ELZONRIS.

La sicurezza e l'efficacia di ELZONRIS nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Non ci sono dati disponibili.

ELZONRIS è per uso endovenoso.

La dose preparata di ELZONRIS diluita deve essere somministrata tramite una pompa a siringa per infusione nell'arco di 15 minuti. Il tempo totale di infusione deve essere verificato utilizzando una pompa per infusione a siringa per erogare l'intera dose e la soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) entro 15 minuti.

ELZONRIS non deve essere somministrato come infusione endovenosa rapida o bolo. Deve essere somministrato attraverso una fleboclisi endovenosa dedicata e non deve essere miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).

Prima dell'infusione, l'accesso venoso deve essere stabilito e mantenuto con una soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%).

Per le istruzioni sulla preparazione e la somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

La sindrome da perdita capillare (CLS), compresi i casi fatali e potenzialmente fatali, è stata segnalata con la maggior parte degli eventi che si sono verificati durante i primi cinque giorni del primo ciclo di trattamento; i segni e i sintomi più frequenti di CLS sono stati rappresentati da aumento di peso, ipoalbuminemia e ipotensione. L'incidenza di aumento di peso, ipoalbuminemia, ipotensione e fosfatasi alcalina nel sangue sono tutti più elevati tra i pazienti affetti da CLS rispetto ai pazienti che non hanno sofferto di CLS. L'insufficienza renale e il danno renale acuto sono stati riportati in due pazienti con BPDCN e in un paziente con LMA secondaria a CLS (vedere paragrafo 4.8).

Prima di iniziare la terapia, verificare che il paziente abbia un'adeguata funzione cardiaca e un'adeguata sieroalbumina ≥ 3,2 g/dL. Durante il trattamento, monitorare regolarmente i livelli di sieroalbumina prima dell'inizio di ogni dose, o più spesso come indicato clinicamente. Inoltre, monitorare la presenza di altri segni/sintomi di CLS, tra cui aumento di peso, nuova insorgenza o peggioramento dell'edema, compreso edema polmonare, e l'ipotensione, compresa instabilità emodinamica (vedere Tabella 2).

I pazienti devono essere istruiti su come riconoscere i sintomi di CLS e quando rivolgersi immediatamente a un medico. Possono essere richieste integrazioni endovenose di albumina e interruzioni del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità con ELZONRIS. Reazioni comunemente segnalate includono eruzione cutanea (generalizzata/maculo-papulare), respiro sibilante, prurito, angioedema, tumefazione del viso e rossore (vedere paragrafo 4.8). Monitorare le reazioni di ipersensibilità dei pazienti durante il trattamento. A seconda della severità e degli interventi richiesti, sospendere temporaneamente il trattamento e riprendere dopo che i sintomi si sono risolti (vedere paragrafo 4.2).

Trombocitopenia e neutropenia sono state segnalate in pazienti trattati ELZONRIS in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi è stata segnalata nel ciclo 1 e nel ciclo 2 di trattamento. Tali eventi non sono stati limitativi della dose e non si sono ripetuti nei cicli successivi. I pazienti devono essere regolarmente monitorati e trattati come clinicamente indicato.

ELZONRIS può causare la sindrome da lisi tumorale (TLS), che può essere fatale a causa della sua rapida attività antitumorale (vedere paragrafo 4.8).

Identificare la TLS sulla base della presentazione clinica e dei sintomi, tra cui insufficienza renale acuta, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, o iperfosfatemia da lisi tumorale. I pazienti considerati ad alto rischio di TLS a causa dell'elevato carico tumorale devono essere trattati come clinicamente indicato, compresa la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzione renale e dell'equilibrio dei fluidi e la somministrazione di terapie di supporto.

Il trattamento con ELZONRIS è stato associato ad aumenti di enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Sono state segnalate compromissione epatica acuta ed encefalopatia epatica in un paziente trattato con ELZONRIS ad un dosaggio più elevato (16 mcg/kg). Durante il trattamento, monitorare regolarmente i livelli di ALT e AST prima dell'inizio di ogni dose. Sospendere temporaneamente il trattamento se le transaminasi superano di 5 volte il limite superiore del normale, e riprendere il trattamento quando gli aumenti delle transaminasi sono ≤ 2,5 volte il limite superiore del normale (vedere paragrafo 4.2).

La patologia del plesso coroideo è stata identificata nel corso di studi non clinici (vedere paragrafo 5.3). Sebbene non sia stata osservata in studi clinici, qualora si verifichino sintomi o segni clinici che suggeriscono un danno al sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda un esame clinico completo e un esame di diagnostica per immagini (neuro-imaging), comprendente fundoscopia e risonanza magnetica nucleare all'encefalo.

Il passaggio di Tagraxofusp attraverso la barriera emato-encefalica è sconosciuto. Altre alternative di trattamento dovrebbero essere prese in considerazione se è presente una malattia dell'SNC.

Nelle donne in età fertile, è necessario eseguire un test di gravidanza con esito negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia. È necessario usare una contraccezione efficace prima della prima dose e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non deve essere somministrato questo medicinale a meno che non sia strettamente necessario.

Prima di somministrare questo medicinale, ogni paziente deve essere sottoposto ad un'anamnesi dettagliata dei sintomi di HFI.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè è essenzialmente "senza sodio".

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Nelle donne in età fertile, è necessario eseguire un test di gravidanza con esito negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia. È necessario usare una contraccezione efficace prima della prima dose e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

I dati relativi all'uso di ELZONRIS in donne in gravidanza non esistono.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Tagraxofusp (vedere paragrafo 5.3).

ELZONRIS non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con tagraxofusp.

Non è noto se tagraxofusp/metaboliti siano escreti nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso.

L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con ELZONRIS e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

Non sono stati condotti studi di fertilità con tagraxofusp (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull'effetto di tagraxofusp sulla fertilità umana.

ELZONRIS non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La reazione avversa più grave che può verificarsi durante il trattamento con ELZONRIS è la CLS (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), riportata nel 18% dei pazienti con un tempo mediano di insorgenza della CLS di 6 giorni.

Le reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 20% dei pazienti trattati con ELZONRIS erano ipoalbuminemia, transaminasi aumentate, trombocitopenia, nausea, stanchezza e piressia.

Le reazioni avverse di grado 3 e superiore secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) e che si sono verificate in più del 5% dei pazienti sono state transaminasi aumentate, trombocitopenia e anemia.

La frequenza delle reazioni avverse si basa sulla Classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA a livello di termine preferito. Le frequenze di insorgenza delle reazioni avverse sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune ( ≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1000, < 1/100).

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state individuate in studi clinici di pazienti con tumori maligni ematologici (N=176), tra cui 89 pazienti con BPDCN. In questi studi, ELZONRIS è stato somministrato in monoterapia a dosi di 7 mcg/kg (12/176, 7%), 9 mcg/kg (9/176, 5%) e 12 mcg/kg (155/176, 88%). L'incidenza e la severità della reazione avversa nei pazienti con BPDCN erano simili a quelle dell'intera popolazione oggetto di studio.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza di tutti i gradi di CTCAE	Frequenza di CTCAE di grado 3 e superiore
Infezioni e infestazioni	Comune Cellulite Non comune Polmonite Infezione delle vie urinarie Gengivite	Nessuno
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Trombocitopenia Anemia Comune Neutropenia febbrile Neutropenia Leucopenia Leucocitosi Linfopenia	Molto comune Trombocitopenia Comune Neutropenia febbrile Anemia Neutropenia Leucopenia Linfopenia Non comune Leucocitosi
Disturbi del sistema immunitario	Comune Sindrome da rilascio di citochine	Non comune Sindrome da rilascio di citochine
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Ipoalbuminemia Comune Appetito ridotto Sindrome da lisi tumorale Iperglicemia Iperuricemia Ipocalcemia Ipomagnesemia Iponatremia Ipokaliemia Ipercaliemia Iperfosfatemia Non comune Ipofosfatemia Acidosi lattica Acidosi	Comune Sindrome da lisi tumorale Iperglicemia Ipoalbuminemia Iponatremia Non comune Iperuricemia Ipocalcemia Ipokaliemia Acidosi lattica Acidosi
Disturbi psichiatrici	Comune Stato confusionale Non comune Ansia Depressione Insonnia Alterazioni dello stato mentale	Nessuno
Patologie del sistema nervoso	Comune Sincope Emicrania Capogiro Non comune Encefalopatia Encefalopatia metabolica Accidente cerebrovascolare Paralisi facciale Disgeusia Recidiva di sclerosi multipla Sonnolenza Parestesia Parosmia Neuropatia motoria periferica Neuropatia sensoriale periferica	Comune Sincope Non comune Accidente cerebrovascolare Encefalopatia metabolica
Patologie dell'occhio	Comune Visione offuscata Non comune Emorragia congiuntivale Iperemia oculare Mosche volanti nel vitreo	Nessuno
Patologie cardiache	Comune Versamento pericardico Tachicardia Tachicardia sinusale Non comune Fibrillazione ventricolare Extrasistoli sopraventricolari Fibrillazione atriale Bradicardia Infarto miocardico	Non comune Fibrillazione ventricolare Versamento pericardico Tachicardia sinusale Infarto miocardico
Patologie vascolari	Molto comune Sindrome da perdita capillare Ipotensionea Comune Rossore Non comune Ipertensione Ematoma	Comune Sindrome da perdita capillare Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune Ipossia Edema polmonare Dispnea Epistassi Versamento pleurico Tosse Non comune Insufficienza respiratoria Respiro sibilante Dolore orofaringeo Tachipnea	Comune Ipossia Edema polmonare Non comune Insufficienza respiratoria Dispnea
Patologie gastrointestinali	Molto comune Nausea Vomito Comune Disfagia Diarrea Stomatite Dispepsia Bocca secca Stipsi Non comune Distensione addominale Dolore addominale Emorragia gengivale Eruzione vescicolare della lingua Ematoma della lingua	Non comune Nausea
Patologie epatobiliari	Comune Iperbilirubinemia	Nessuno
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Prurito Eruzioni cutaneeb Iperidrosi Petecchie Non comune Angioedema Tumefazione del viso Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Orticaria Alopecia Dolore cutaneo Dermatite da stasi Sudore freddo Pelle secca	Non comune Angioedema Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune Dolore dorsale Dolore osseo Mialgia Artralgia Dolore a un arto Debolezza muscolare Non comune Dolore muscoloscheletrico Coccidinia Spasmi muscolari Rabdomiolisi	Non comune Dolore dorsale Artralgia Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie	Comune Lesione traumatica renale acuta Non comune Insufficienza renale Ritenzione urinaria Dolore alle vie urinarie Pollachiuria Proteinuria	Non comune Lesione traumatica renale acuta
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Piressia Brividi Stanchezzac Edema perifericod Comune Malattia simil-influenzale Dolore toracico Dolore Malessere Non comune Intolleranza al farmaco Ipotermia Sindrome da risposta infiammatoria sistemica	Comune Stanchezza Non comune Piressia Brividi Edema periferico Intolleranza al farmaco
Esami diagnostici	Molto comune Transaminasi aumentatee Peso aumentato Comune QT dell'elettrocardiogramma prolungato Fosfatasi alcalina ematica aumentata Creatinina ematica aumentata Latticodeidrogenasi ematica aumentata Creatinfosfochinasi ematica aumentata Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Rapporto internazionale normalizzato aumentato Non comune Fibrinogeno sangue ematico diminuito Ricerca di batteri positiva Peso diminuito	Molto comune Transaminasi aumentate Non comune QT dell'elettrocardiogramma prolungato Latticodeidrogenasi ematica aumentata Ricerca di batteri positiva
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura	Comune Reazione correlata a infusione Contusione	Non comune Reazione correlata a infusione

^aComprende ipotensione procedurale, ipotensione ortostatica

^bComprende eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare

^cComprende astenia, letargia

^dComprende edema generalizzato, edema, tumefazione periferica, ritenzione di liquidi, sovraccarico di liquidi, edema periorbitale, ipervolemia

^eComprende ALT/AST aumentate, test della funzionalità epatica aumentato, enzima epatico aumentato

La sindrome da perdita capillare è stata segnalata nel 18% (32/176), con il 12% (21/176) di grado 2, il 3% (6/176) di grado 3, l'1% (2/176) di grado 4, e con esito fatale nell'1,7% (3/176). Dei 25 pazienti che hanno ripreso il trattamento dopo aver sofferto di CLS, solo 1 paziente ha avuto una recidiva di CLS. Il tempo mediano per l'insorgenza di CLS è stato breve (6 giorni), con tutti i pazienti, tranne 2, che hanno avuto la prima insorgenza di CLS nel ciclo 1. Nessun paziente ha avuto la prima manifestazione di CLS dopo il ciclo 2. L'incidenza complessiva della CLS è stata simile nei pazienti con BPDCN (20%, 18/89), compresi il 12% (11/89) di grado 2, il 2% di grado 3 (2/89), il 2% di grado 4 (2/89) e 3 decessi (3%). Ai pazienti è richiesto di avere una funzione cardiaca adeguata prima della somministrazione di ELZONRIS (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gli incrementi di ALT e AST sono stati segnalati come reazioni avverse rispettivamente nel 47% (83/176) e nel 46% (81/176) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia. Gli incrementi di ALT e AST di grado ≥ 3 sono stati segnalati rispettivamente nel 23% (40/176) e nel 23% (40/176). Nella maggioranza dei pazienti del ciclo 1 si è verificato un aumento degli enzimi epatici che sono stati reversibili a seguito di interruzioni della dose (vedere paragrafo 4.4). Tempo di insorgenza e incidenza simili sono stati osservati in pazienti con BPDCN: il 51% (45/89) dei pazienti ha manifestato eventi avversi di ALT e AST aumentate, con aumento di ALT e AST di ≥ grado 3 riportato nel 28% (25/89) e 29% (26/89) rispettivamente. Due pazienti con BPDCN hanno soddisfatto i criteri di laboratorio per la legge di Hy; in entrambi i casi sono state rilevate anomalie di laboratorio durante il ciclo 1.

La trombocitopenia è stata segnalata nel 30% (53/176) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia e nel 35% (31/89) dei pazienti con BPDCN. La trombocitopenia di grado ≥ 3 è stata segnalata nel 23% (40/176) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia e nel 26% (23/89) dei pazienti con BPDCN. La maggior parte degli eventi di trombocitopenia sono stati riportati nel ciclo 1 e nel ciclo 2 di trattamento. La neutropenia è stata segnalata nel 9% (15/176) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia e nell'11% (10/89) dei pazienti con BPDCN, con eventi ≥ Grado 3 segnalati rispettivamente nel 6% (11/176) e nell'8% (7/89).

Reazioni rappresentative dell'ipersensibilità sono state segnalate nel 19% (33/176) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia e nel 17% (15/89) dei pazienti con BPDCN, con eventi ≥ Grado 3 segnalati rispettivamente nel 3% (6/176) e nel 4% (4/89) (vedere paragrafo 4.4).

La risposta immunitaria è stata valutata analizzando la reattività legante del siero rispetto a Tagraxofusp (anticorpi anti-farmaci; ADA) e gli anticorpi neutralizzanti attraverso l'inibizione dell'attività funzionale. La risposta immunitaria è stata valutata utilizzando due test immunologici. Il primo test ha rilevato reattività diretta nei confronti di tagraxofusp (ADA) e il secondo test ha rilevato reattività contro la porzione di interleuchina-3 (IL 3) di tagraxofusp. Sono stati utilizzati due saggi basati su cellule per indagare la presenza di anticorpi neutralizzanti attraverso l'inibizione di una attività funzionale basata su cellule.

Su 190 pazienti trattati con ELZONRIS in quattro studi:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con ELZONRIS. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la presenza di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere fornito immediatamente un trattamento sintomatico adeguato.

3 anni.

Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il medicinale deve essere diluito ed infuso immediatamente.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Conservare e trasportare congelato (-20 °C ±5 °C).

Non ricongelare dopo lo scongelamento.

Conservare il flacone nella confezione esterna per proteggerla dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Trometamolo

Cloruro di sodio

Sorbitolo (E420)

Acqua per preparazioni iniettabili