Ellepalmiron 2,5 Mg/ml

Terapia sostitutiva di mantenimento nella dipendenza da oppioidi negli adulti, in associazione con un adeguato supporto medico, sociale e psicosociale.

Il levometadone deve essere prescritto preferibilmente in centri di trattamento specializzati, come parte di un trattamento integrato per la terapia sostitutiva nella dipendenza da oppioidi negli adulti, comprendente assistenza medica, sociale e psicologica.

La dose è stabilita sulla base della comparsa dei sintomi di astinenza e deve essere aggiustata per ciascun paziente in relazione alla situazione individuale e alla percezione soggettiva. Generalmente, una volta definito il dosaggio, si deve avere come scopo la minima dose di mantenimento.

Al fine di prevenire un sovradosaggio, il primo giorno, al mattino sono assunti 15-20 mg della dose iniziale di Levometadone Cloridrato (corrispondenti a 6-8 ml di soluzione). A seconda dell'effetto soggettivo e oggettivo, alla sera del primo giorno è somministrata in aggiunta una dose di 10-25 mg di levometadone cloridrato (corrispondenti a 4-10 ml di soluzione). Nei pazienti con una soglia di tolleranza bassa o non nota (per esempio a seguito di uscita da strutture penitenziarie), la dose iniziale non deve eccedere 15 mg di levometadone cloridrato (6 ml di soluzione).

Dopo 1-6 giorni, la dose iniziale è somministrata una volta al giorno, al mattino. Il passaggio alla singola dose giornaliera al mattino è di norma effettuato gradualmente con 5 mg di levometadone cloridrato (2 ml di soluzione).

In caso di efficacia insufficiente (comparsa di sintomi di astinenza), il medico può incrementare la dose di 5-10 mg di levometadone cloridrato (2-4 ml di soluzione), al giorno.

La dose di mantenimento è normalmente raggiunta entro 1-6 giorni e può arrivare fino a 60 mg di levometadone cloridrato (24 ml di soluzione) e in casi eccezionali, si può considerare una dose più alta. Una dose maggiore di 50-60 mg di levometadone cloridrato può essere somministrata soltanto in casi eccezionali di provata necessità dopo avere escluso con certezza l'uso concomitante di altre sostanze narcotiche.

Come conseguenza di interazioni e/o induzione enzimatica causate da altri medicinali (vedere paragrafo 4.5), la dose giornaliera di levometadone, se necessario, può essere incrementata. Per questa ragione, si devono monitorare attentamente eventuali sintomi di astinenza anche in pazienti in trattamento stabile e, se necessario, la dose deve essere ulteriormente aggiustata.

Il levometadone è approssimativamente due volte più attivo del metadone racemo. Esistono evidenze che il metabolismo del levometadone aumenta a seguito della somministrazione di metadone racemo, così da alterarne il rapporto specialmente nel passaggio da miscela racemica a levometadone. Di conseguenza, in tali casi, il regime posologico deve essere adattato con attenzione su base individuale (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda di ridurre la dose in pazienti anziani.

Pazienti con danni renali o compromissioni epatiche o in cattive condizioni generali

Si raccomanda di ridurre la dose in pazienti con danni renali o gravi patologie epatiche croniche o in cattive condizioni generali.

La sicurezza e l'efficacia del levometadone in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Ellepalmiron è controindicato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni (vedere paragrafo 4.3).

Ellepalmiron è per solo uso orale.

La dose prescritta può essere assunta tal quale o diluita con acqua o succo di frutta (per es. succo di arancia, sciroppo di lampone).

La soluzione contenuta nei flaconi da 60 e 100 ml può essere misurata utilizzando la pipetta fornita. La pipetta è montata sull'adattatore, quindi il flacone con la pipetta attaccata è capovolto in modo che la quantità desiderata di soluzione è aspirata nella pipetta. Prima di separare la pipetta dal flacone, questo deve essere riportato in posizione verticale come anche nel caso in cui sia necessario rimettere nel flacone un eccesso di soluzione.

Dal flacone multidose da 1000 ml, la soluzione può essere misurata per la dispensazione utilizzando il misurino fornito o, per esempio, un dispenser tarato disponibile in commercio.

Un'attenta valutazione dell'indicazione e un monitoraggio medico speciale sono necessari in caso di:

Il levometadone deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con:

In questi pazienti, anche le dosi terapeutiche usuali di narcotici possono ridurre la frequenza respiratoria, mentre in parallelo la resistenza respiratoria può aumentare il punto di apnea.

In pazienti particolarmente inclini a tali fenomeni atopici, si possono verificare esacerbazione di asma pre-esistente, rash cutaneo ed emocromo alterato (eosinofilia).

L'effetto dei narcotici che porta alla depressione respiratoria e la loro capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, possono essere incrementati significativamente in caso di preesistente aumento della pressione intracranica. Considerando il profilo terapeutico del levometadone come agonista μ, il principio attivo deve essere utilizzato con estrema cautela e solo se strettamente necessario per il trattamento di tali pazienti.

L'uso concomitante di Ellepalmiron e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Ellepalmiron in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che li assistono di prestare attenzione a questi sintomi (vedere sezione 4.5).

L'uso concomitante di oppioidi, incluso il levometadone, e alcol, può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. L'uso concomitante di alcol durante la terapia con levometadone deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Il levometadone è un analgesico oppioide e crea una forte dipendenza. Ha una lunga emivita e può quindi accumularsi. Una singola dose in grado di alleviare i sintomi può, se ripetuta su base giornaliera, portare ad accumulo e, potenzialmente, al decesso. L'uso di levometadonepuò causare dipendenza. Come con altri oppioidi, in seguito a somministrazione ripetuta di levometadone possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. L'interruzione del trattamento dopo somministrazione ripetuta e/o in caso di dipendenza da oppioidi o l'uso di un antagonista oppioide causano la comparsa della sindrome di astinenza. L'abuso o l'uso scorretto intenzionale di Ellepalmiron può causare un sovradosaggio e/o il decesso.

Il rischio di sviluppare il disturbo da uso di oppioidi è maggiore nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità).

I pazienti dovranno essere monitorati per segni di comportamento di ricerca del farmaco (ad es. richieste troppo precoci di nuove forniture). Il monitoraggio include il riesame di oppioidi e farmaci psicoattivi concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un consulto con uno specialista in dipendenze.

Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna considerare la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.

L'abuso di narcotici e droghe durante la terapia di sostituzione può condurre a situazioni di pericolo di vita e deve essere assolutamente evitato. In aggiunta, campioni di urine devono essere regolarmente analizzati al fine di individuare un potenziale consumo concomitante di narcotici.

L'uso prolungato di oppioidi può essere associato a una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento della prolattina. I sintomi includono diminuzione della libido, impotenza o amenorrea.

È stata osservata ipoglicemia nel contesto del sovradosaggio o dell'aumento della dose di metadone (una miscela racemica di levometadone e destrometadone). Durante l'aumento della dose si raccomanda il regolare monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.8 e paragrafo 4.9)

Estrema cautela deve essere presa nei seguenti casi:

Tentativi di suicidio con oppiacei, specialmente combinati con antidepressivi triciclici, alcool e altre sostanze che influenzano il sistema nervoso centrale, sono parte del quadro clinico della dipendenza. Pertanto, una valutazione individuale e un programma di trattamento che include eventualmente un periodo di ospedalizzazione devono essere considerati per pazienti i quali, nonostante un intervento farmacoterapeutico appropriato, continuano con l'assunzione incontrollata di droghe e mostrano un persistente comportamento altamente dannoso.

L'uso di levometadone può mascherare la diagnosi o il decorso clinico di pazienti con disturbi addominali acuti. Per questa ragione, pazienti con sintomi di addome acuto, che ricevono terapia sostitutiva devono essere attentamente monitorati fino a che non si è stabilita una esatta diagnosi.

Durante il trattamento con agonisti del recettore degli oppioidi µ, deve essere preso in considerazione un prolungamento dell'intervallo QT e conseguentemente l'insorgenza di tachicardia ventricolare polimorfa (torsioni di punta).

In linea di principio, tutti i pazienti devono essere interrogati su precedenti malattie cardiache e sincope inspiegabile prima di iniziare la terapia. Il paziente deve essere informato sulla possibilità di aritmia cardiaca. Prima di iniziare il trattamento e dopo due settimane dall'inizio del trattamento si deve eseguire un ECG in modo da valutare e quantificare l'effetto del levometadone sull'intervallo QT. Nello stesso modo, è consigliabile effettuare un ECG prima di aumentare la dose e un controllo ECG almeno annuale. In caso di sincope inspiegabile, deve essere considerata la possibilità di una causa cardiaca. In caso di modifica di farmaci aggiuntivi, deve essere considerata la possibilità di un'interazione che influisca sull'intervallo QT.

Il levometadone deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza surrenalica poiché gli oppioidi possono ridurre la produzione di cortisolo. Gli oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono includere nausea, vomito, inappetenza, affaticamento, debolezza, capogiri o ipotensione.

Si raccomanda una riduzione della dose nei pazienti anziani e nei pazienti con disturbi renali, gravi disturbi epatici cronici o cattive condizioni generali (vedere paragrafo 4.2).

Quando si usa levometadone, è importante considerare che il levometadone è circa due volte più attivo del metadone racemo (vedere anche paragrafo 4.2).

L'uso di Ellepalmiron da parte di individui senza tolleranza agli oppiacei è pericoloso per la vita e può portare alla morte per arresto respiratorio. Per questo motivo è obbligatorio conservare il farmaco correttamente e, soprattutto, lontano dalla portata dei bambini.

Ellepalmiron è solamente per uso orale. L'abuso per somministrazione endovenosa di Ellepalmiron può avere effetti indesiderati gravi come sepsi, flebiti o embolie polmonari.

L'uso di Ellepalmiron nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza (vedere anche paragrafo 4.3).

L'uso di Ellepalmiron può portare a risultati positivi nei test anti-doping. Inoltre, l'uso di Ellepalmiron come sostanza dopante può compromettere gravemente la salute del soggetto.

Ellepalmiron contiene metile paraidrossibenzoato come eccipiente, che può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Gli effetti del levometadone possono essere influenzati da interazioni sia farmacodinamiche che farmacocinetiche. A seconda dell'evidenza clinica, possono essere necessari aggiustamenti della dose di levometadone e/o dei medicinali usati in concomitanza nel caso delle interazioni descritte nella sezione seguente.

Un aumento dell'effetto depressivo sul sistema nervoso centrale e della depressione respiratoria può essere osservato nel caso di uso combinato di medicinali o altre sostanze quali:

Gli effetti del levometadone possono essere potenziati da principi attivi antiipertensivi quali:

Possono verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di levometadone e un prolungamento degli effetti con medicinali e sostanze che inibiscono il metabolismo enzimatico del levometadone nel fegato (sistema del citocromo P450) quali:

Nell'uomo, il levometadone è N-demetilato tramite vari isoenzimi CYP, comprendenti principalmente CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 e CYP2D6. I farmaci e le sostanze che potenziano il metabolismo enzimatico del levometadone nel fegato (induttori enzimatici) possono rispettivamente diminuire la concentrazione plasmatica del levometadone e abbreviare la durata dell'azione. Questi includono:

Conseguentemente, questo può causare sintomi di astinenza.

Metamizolo: La somministrazione concomitante di levometadone con metamizolo, che è un induttore degli enzimi metabolizzanti che includono il CYP2B6 e il CYP3A4, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levometadone con una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e levometadone vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica e/o i livelli del farmaco devono essere monitorati in modo appropriato.

Farmaci serotoninergici: Può verificarsi sindrome serotoninergica in caso di somministrazione concomitante di metadone (una miscela racemica di levometadone e destrometadone) e petidina, inibitori della monoammino ossidasi (MAO) e agenti serotoninergici come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (IRSN) e gli antidepressivi triciclici (ADT). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Cannabidiolo: La somministrazione concomitante di cannabidiolo può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metadone.

In caso di uso concomitante di levometadone con altri medicinali o sostanze metabolizzate dagli enzimi epatici o che possono influenzare il legame proteico (il levometadone si lega principalmente all'alfa-glicoproteina acida e all'albumina, vedere paragrafo 5.2) nonché dopo sospensione di questi medicinali o sostanze, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi clinici di sovradosaggio, sottodosaggio o sintomi di astinenza e un appropriato aggiustamento della dose.

L'uso concomitante di oppioidi e gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio di oppioidi, depressione respiratoria e decesso.

Sono state riportate concentrazioni plasmatiche ridotte (didanosina e stavudina) o aumentate (zidovudina) di medicinali antiretrovirali se usati in concomitanza con levometadone, mentre la concentrazione plasmatica di levometadone e rimasta invariata. Per questi pazienti è richiesto uno stretto monitoraggio per un'adeguata risposta clinica o segni di tossicità.

L'uso del levometadone durante la gravidanza deve essere strettamente indicato e accompagnato da un adeguato monitoraggio preferibilmente in un centro medico specializzato.

Non ci sono dati da studi prospettici riguardanti l'uso del levometadone nelle donne in gravidanza. Gli studi epidemiologici sul rischio di malformazioni nei bambini esposti al metadone in utero sono contraddittori e non tengono conto dei vari bias. Non è stata finora stabilita una relazione causale tra l'uso di metadone in gravidanza e il rischio di malformazioni congenite. Gli studi preclinici hanno mostrato segni di tossicità riproduttiva associata all'uso di metadone (vedere paragrafo 5.3).

Adeguata terapia sostitutiva e prevenzione dei sintomi di astinenza durante la gravidanza devono essere garantite al fine di ridurre al minimo i danni al feto.

La riduzione della dose o la sospensione del medicinale durante la gravidanza devono essere sempre effettuate sotto stretto controllo medico della donna incinta e dopo un'attenta valutazione di tutti i rischi. A causa della possibile induzione enzimatica durante la gravidanza (sulla base dei dati clinici di farmacocinetica del metadone), un aumento del dosaggio può essere necessario in alcune donne in gravidanza se si manifestano sintomi di astinenza.

Nell'interesse del feto, può essere consigliabile suddividere la dose giornaliera al fine di evitare picchi nelle concentrazioni plasmatiche e per compensare la degradazione accelerata del levometadone, prevenendo così i sintomi di astinenza.

Il levometadone attraversa la barriera placentare e può portare a depressione respiratoria nel neonato se utilizzato prima o durante il parto. Circa il 60-80% dei neonati richiede un trattamento ospedaliero a causa della sindrome da astinenza neonatale. La sospensione del trattamento nel neonato deve essere effettuata presso un'adeguata unità di terapia intensiva pediatrica, in quanto il trattamento con levometadone può portare a tolleranza e dipendenza del feto, nonché a sintomi di astinenza nel neonato che necessitano di essere trattati.

L'aggiustamento della dose (specialmente la riduzione della dose) può essere necessario entro 1-2 settimane dopo la nascita.

I bambini di madri in terapia sostitutiva con metadone mostrano un peso alla nascita relativamente inferiore e una circonferenza cranica inferiore rispetto ai bambini non esposti a droghe. Inoltre, nei bambini con esposizione prenatale al metadone è stata osservata una maggiore incidenza di otite media, riscontri neurologici con disturbi dell'udito, ritardo mentale e motorio dello sviluppo e anomalie oculari. Si suppone esista una relazione con un aumento della SIDS (sindrome della morte improvvisa del lattante).

Il levometadone viene escreto nel latte materno a bassi livelli.

Effetti secondari tra cui depressione respiratoria e riduzione dello stato di coscienza che possono essere fatali sono stati segnalati in neonati esposti al metadone (miscela racemica di levometadone e destrometadone) attraverso il latte materno. Sono stati identificati fattori contribuenti tra cui l'uso concomitante di medicinali con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale, fattori genetici e sovradosaggio.

Nel caso del levometadone, la decisione di raccomandare l'allattamento deve tenere conto delle raccomandazioni di un medico specialista e si deve considerare se la donna sta assumendo una dose di mantenimento stabile di levometadone, oltre all'eventuale uso continuato di sostanze illegali. Se si considera l'allattamento, la dose di levometadone deve essere la più bassa possibile. I medici prescrittori devono consigliare alle donne che allattano di controllare che il neonato non manifesti sedazione e difficoltà respiratorie, e di rivolgersi immediatamente a un medico qualora si verifichino tali situazioni. Sebbene la quantità di levometadone escreta nel latte materno non sia sufficiente a sopprimere completamente i sintomi di astinenza nei neonati allattati al seno, può attenuare la severità della sindrome da astinenza neonatale. Se è necessario interrompere l'allattamento, tale interruzione deve avvenire gradualmente, in quanto un brusco svezzamento potrebbe aumentare i sintomi da astinenza del neonato.

Il levometadone non sembra compromettere la fertilità femminile umana.

Studi condotti su uomini durante il trattamento di mantenimento con metadone hanno dimostrato che il metadone riduce i livelli di testosterone nel siero e diminuisce marcatamente il volume dell'eiaculato e la motilità degli spermatozoi. La conta degli spermatozoi di uomini trattati con metadone erano il doppio di quelli dei controlli. Tuttavia, questo riflette la mancanza di diluizione da parte del liquido seminale.

Ellepalmiron compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, in quanto può causare sonnolenza e ridurre la vigilanza.

I pazienti non devono guidare o usare macchinari mentre prendono Ellepalmiron. Il tempo dopo il quale tali attività possono essere riprese con sicurezza è estremamente dipendente dal paziente e deve essere deciso dal medico.

All'inizio del trattamento si manifestano, spesso, sintomi di astinenza da oppioidi come ansietà, anoressia, movimenti rapidi e non coordinati, crampi intestinali, depressione, diarrea, vomito, febbre, alternanza di brividi e vampate di calore, sbadigli, pelle d'oca, perdita di peso, tachicardia, rinorrea, starnuti, miosi, irritabilità, sonnolenza, dolore diffuso, debolezza, sudorazione eccessiva, aumento della lacrimazione, nausea, irrequietezza, crampi addominali e tremore.

La frequenza degli effetti avversi è classificata come segue:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (≥ 1/1000, < 1/100)

Rara (≥ 1/10.000 , < 1/1000)

Molto rara (< 1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta alla Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Specialmente in soggetti che non sono tolleranti agli oppioidi (bambini in particolare), possono verificarsi pericolose intossicazioni anche in caso di dosaggi più bassi di quelli dati nella terapia di sostituzione: in bambini fino a 5 anni questo può accadere a partire da circa 0,5 mg di Levometadone Cloridrato, in bambini più grandi a partire da circa 1,5 mg e negli adulti non tolleranti agli oppioidi a partire da circa 10 mg.

Una riduzione della dose è raccomandata se i pazienti mostrano segni e sintomi degli effetti di un eccesso di levometadone, caratterizzati da disturbi come: “sentirsi strano”, capacità di concentrazione compromessa, sonnolenza ed eventualmente capogiri in posizione eretta.

Inoltre, il sovradosaggio è caratterizzato da depressione respiratoria (respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), sonnolenza eccessiva con tendenza a riduzione della coscienza fino al coma, miosi, rilassamento dei muscoli scheletrici, cute fredda e umida e talvolta bradicardia e ipotensione. Forti intossicazioni possono causare arresto respiratorio, insufficienza circolatoria, arresto cardiaco e morte. È stata segnalata ipoglicemia. In caso di sovradosaggio di metadone è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

È obbligatorio il pronto intervento di medicina d'urgenza o di terapia intensiva (ad esempio, intubazione e ventilazione). Specifici antagonisti degli oppioidi (per es. naloxone) possono essere utilizzati per il trattamento dei sintomi dell'intossicazione. La dose del singolo antagonista oppioide varia. In particolare, è importante tenere in considerazione che il levometadone può avere un'azione depressiva prolungata sulla respirazione (fino a 75 ore), mentre gli antagonisti degli oppioidi hanno una ben più corta durata d'azione (da 1 a 3 ore). Pertanto, una volta che gli effetti antagonistici si attenuano, possono essere necessarie ulteriori iniezioni. Possono essere anche necessarie misure per prevenire la diminuzione della temperatura corporea e per sostenere il volume vascolare.

In caso di intossicazione orale da levometadone, una lavanda gastrica può essere effettuata solo dopo somministrazione di un antagonista. La protezione delle vie respiratorie tramite intubazione è particolarmente importante in entrambi i casi, di lavanda gastrica e prima della somministrazione degli antagonisti (è possibile comparsa di vomito). Alcool, barbiturici, bemegride, fenotiazina e scopolamina non devono essere utilizzati nel trattamento delle intossicazioni.

Il levometadone non è dializzabile.

Flaconi da 5 ml, 10 ml, 20 ml, 60 ml e 100 ml: 2 anni.

Flacone da 1000 ml: 3 anni.

Flaconi da 60 ml, 100 ml e 1000 ml: la soluzione deve essere utilizzata entro 12 settimane dalla prima apertura.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.