Elfabrio

Elfabrio è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti adulti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (deficit di alfa-galattosidasi).

Il trattamento con Elfabrio deve essere gestito da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da malattia di Fabry.

Misure di supporto medico appropriate devono essere prontamente disponibili quando Elfabrio è somministrato a pazienti che non sono mai stati trattati prima o che hanno manifestato reazioni severe di ipersensibilità a Elfabrio in passato.

Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può essere consigliabile per pazienti che hanno manifestato in precedenza reazioni di ipersensibilità al trattamento con Elfabrio o con altre terapie enzimatiche sostitutive (enzyme replacement therapies, ERT) (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata di Pegunigalsidasi Alfa è di 1 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni due settimane.

Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.

Per i primi 3 mesi (6 infusioni) di trattamento con Elfabrio, il regime di pretrattamento deve essere preservato e deve essere interrotto gradualmente in base alla giusta tollerabilità dei pazienti.

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione renale o epatica.

La sicurezza e l'efficacia di Elfabrio in pazienti di età maggiore di 65 anni non sono state valutate e per questi pazienti non possono essere raccomandati regimi posologici alternativi. I pazienti anziani possono essere trattati con la stessa dose degli altri pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.

La sicurezza e l'efficacia di Elfabrio nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Solo per infusione endovenosa.

Elfabrio non deve essere infuso nella stessa linea endovenosa con altri medicinali.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Dopo la preparazione, la diluizione deve essere somministrata mediante infusione endovenosa e filtrata attraverso un filtro in linea da 0,2 μm a basso legame proteico.

Il paziente deve essere monitorato per la comparsa di reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR) per due ore dopo l'infusione; vedere paragrafo 4.4.

Per ulteriori informazioni sulla manipolazione di Elfabrio prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

L'infusione di Elfabrio a domicilio può essere presa in considerazione se il paziente tollera bene le infusioni e non ha precedenti di IRR moderate o severe da alcuni mesi.

La decisione di passare all'infusione a domicilio deve essere adottata previa valutazione e raccomandazione del medico curante. Il paziente deve essere stabile dal punto di vista medico. Devono essere confermate e a disposizione dell'operatore sanitario incaricato dell'infusione domiciliare attrezzature, risorse e procedure, inclusa la formazione, per l'infusione domiciliare.

L'operatore sanitario deve essere disponibile durante tutta l'infusione domiciliare e per un determinato periodo dopo di essa.

Il medico curante e/o l'infermiere devono fornire al paziente e/o al caregiver una formazione appropriata prima dell'inizio dell'infusione a domicilio. La dose e la velocità di infusione usate in ambiente domiciliare devono restare uguali a quelle usate in ambiente ospedaliero; possono essere modificate solo sotto la supervisione del medico curante.

^* la velocità di infusione può essere modificata in caso di reazione all'infusione (vedere paragrafo 4.4)

Se i pazienti manifestano reazioni correlate a infusione, incluse reazioni di ipersensibilità o reazioni anafilattiche, durante l'infusione, questa deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento medico appropriato (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che manifestano reazioni avverse durante l'infusione domiciliare devono interrompere immediatamente l'infusione e rivolgersi a un operatore sanitario. Le infusioni successive potrebbero dover essere effettuate in un contesto ospedaliero.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Sono state segnalate reazioni correlate a infusione (IRR), definite come qualsiasi evento avverso correlato comparso dopo l'inizio dell'infusione e fino a 2 ore dopo la fine dell'infusione (vedere paragrafo 4.8). I sintomi di IRR osservati più comunemente sono stati ipersensibilità, prurito, nausea, capogiro, brividi e dolore muscolare.

La gestione delle IRR deve basarsi sulla severità della reazione e includere il rallentamento della velocità di infusione e il trattamento con medicinali come antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi, per le reazioni da lievi a moderate. Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire reazioni successive nei casi in cui sia stato necessario un trattamento sintomatico, anche se si sono verificate IRR in alcuni pazienti che avevano ricevuto il pretrattamento (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate in pazienti durante gli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Come con qualsiasi medicinale proteico endovenoso, possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico che possono includere angioedema localizzato (inclusa tumefazione del viso, della bocca e della gola), broncospasmo, ipotensione, orticaria generalizzata, disfagia, eruzione cutanea, dispnea, rossore, fastidio al torace, prurito e congestione nasale. Se si verificano reazioni allergiche o di tipo anafilattico severe, è raccomandata l'interruzione immediata di Elfabrio e devono essere seguiti gli standard medici in vigore per il trattamento medico di emergenza.

Nei pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità severe durante l'infusione di Elfabrio, si deve prestare cautela in caso di re-challenge e deve essere prontamente disponibile assistenza medica appropriata. Inoltre, per i pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità severe con l'infusione di ERT, incluso Elfabrio, deve essere prontamente disponibile un supporto medico appropriato.

Negli studi clinici è stato osservato lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) indotti dal trattamento (vedere paragrafo 4.8).

La presenza di ADA anti-Elfabrio può essere associata a un maggior rischio di reazioni correlate a infusione ed è più probabile che si verifichino IRR severe in pazienti ADA-positivi. I pazienti che sviluppano reazioni immunitarie o all'infusione in seguito al trattamento con Elfabrio devono essere sottoposti a monitoraggio.

Inoltre, devono essere monitorati i pazienti ADA-positivi ad altre terapie enzimatiche sostitutive, quelli che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità a Elfabrio e quelli che passano a Elfabrio.

Durante il trattamento con ERT possono verificarsi depositi di immunocomplessi, come manifestazione di una risposta immunologica al medicinale. Un singolo caso di glomerulonefrite membranoproliferativa è stato segnalato durante lo sviluppo clinico di Elfabrio, dovuto a immunodepositi nei reni (vedere paragrafo 4.8). Questo evento ha portato a un declino temporaneo della funzione renale, che è migliorata con l'interruzione del medicinale.

Questo medicinale contiene 46 mg di sodio per flaconcino da 10 mL equivalente al 2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Questo medicinale contiene 11,5 mg di sodio per flaconcino da 2,5 mL equivalente all'1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione e di metabolismo in vitro. In base al suo metabolismo, è improbabile che pegunigalsidasi alfa sia coinvolta in interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450.

Elfabrio è una proteina e si prevede che sia metabolicamente degradata attraverso l'idrolisi dei peptidi.

I dati relativi all'uso di Pegunigalsidasi Alfa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Elfabrio durante la gravidanza se non chiaramente necessario.

Non è noto se pegunigalsidasi alfa/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di Elfabrio nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Elfabrio tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili studi di valutazione dell'effetto potenziale di pegunigalsidasi alfa sulla fertilità nell'uomo.

Gli studi sugli animali non mostrano evidenze di compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Dopo la somministrazione di Elfabrio, in alcuni pazienti sono stati osservati capogiro o vertigine. Tali pazienti devono astenersi dal guidare veicoli o dall'usare macchinari finché i sintomi non si sono risolti.

Le reazioni avverse più comuni sono state reazioni correlate a infusione nel 6,3% dei pazienti, seguite da ipersensibilità e astenia riportate ciascuna dal 5,6% dei pazienti.

Negli studi clinici, 5 pazienti (3,5%) hanno manifestato una reazione grave che è stata considerata correlata a Elfabrio. Quattro di queste reazioni sono state di ipersensibilità confermata mediata da IgE (broncospasmo, ipersensibilità), si sono verificate dopo la prima infusione di Elfabrio e si sono risolte entro il giorno successivo alla loro comparsa.

I dati riportati di seguito riflettono i dati ottenuti da 141 pazienti con malattia di Fabry che hanno ricevuto Elfabrio in 8 studi clinici, seguendo la posologia di 1 mg/kg ogni due settimane o 2 mg/kg ogni quattro settimane per un minimo di 1 infusione e fino a 6 anni.

Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 2. Le informazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
	Comune	Non comune
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità* ipersensibilità di tipo I*
Disturbi psichiatrici	agitazione*	insonnia
Patologie del sistema nervoso	parestesia* capogiro* cefalea*	sindrome delle gambe senza riposo neuropatia periferica nevralgia sensazione di bruciore tremore*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	vertigine
Patologie vascolari		rossore ipotensione* ipertensione* linfedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		broncospasmo* dispnea* irritazione della gola* congestione nasale* starnuto*
Patologie gastrointestinali	nausea* dolore addominale* diarrea vomito*	malattia da reflusso gastroesofageo gastrite dispepsia flatulenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzione cutanea* eritema* prurito*	ipoidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia dolore muscoloscheletrico*
Patologie renali e urinarie		glomerulonefrite membranoproliferativa malattia renale cronica proteinuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		dolore del capezzolo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia* brividi* dolore toracico* dolore*	stravaso in sede di infusione edema malattia simil-influenzale dolore in sede di infusione
Esami diagnostici		temperatura corporea aumentata* enzimi epatici aumentati rapporto proteine/creatinina nelle urine aumentato globuli bianchi nelle urine acido urico ematico aumentato peso aumentato
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura	reazione correlata a infusione*
Patologie cardiache	extrasistoli sopraventricolari	bradicardia* ipertrofia del ventricolo sinistro
I seguenti termini preferiti sono stati raggruppati nella Tabella 2: · ipersensibilità include: ipersensibilità a farmaci · agitazione include: nervosismo · dolore addominale include: fastidio addominale · eruzione cutanea include: eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea pruriginosa · rigidità muscoloscheletrica registrata come dolore muscoloscheletrico include: mialgia · astenia include: malessere e stanchezza · dolore toracico include: fastidio al torace e dolore toracico non cardiaco · dolore include: dolore alle estremità · edema periferico registrato come edema

* Termini preferiti considerati come IRR come descritto nella sezione seguente.

IRR sono state segnalate in un totale di 32 pazienti (22%): 26 pazienti (23%) trattati con 1 mg/kg ogni due settimane e 6 pazienti (20%) trattati con 2 mg/kg ogni quattro settimane. I sintomi segnalati più frequentemente associati a IRR per il dosaggio di 1 mg/kg sono stati ipersensibilità, brividi, capogiro, eruzione cutanea e prurito. Per la dose di 2 mg/kg il sintomo segnalato più frequentemente è stato il dolore. Le IRR sono state per lo più di intensità lieve o moderata e si sono risolte con un trattamento continuo; tuttavia, 5 pazienti (tutti maschi, dose 1 mg/kg), hanno manifestato 5 IRR severe. Queste 5 IRR erano anche gravi. Quattro di questi eventi erano reazioni di ipersensibilità di tipo I confermate e 3 hanno portato all'interruzione dello studio. Un altro paziente è stato successivamente ritirato dallo studio dopo la comparsa di un'altra IRR moderata. Tutti e 5 i pazienti si sono però ristabiliti entro il giorno successivo alla comparsa con il trattamento appropriato. Le IRR si sono verificate principalmente entro il primo anno di trattamento con Elfabrio, mentre nessuna IRR grave è stata osservata durante e dopo il secondo anno.

Negli studi clinici, 17 pazienti su 111 (16%) trattati con Elfabrio 1 mg/kg ogni due settimane e 0 pazienti su 30 trattati con Elfabrio 2 mg/kg ogni quattro settimane hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) indotti dal trattamento.

Durante lo sviluppo clinico di Elfabrio, un paziente su 136 ha riportato un evento severo di glomerulonefrite membranoproliferativa dopo aver ricevuto il trattamento per più di 2 anni. Il paziente era ADA-positivo all'inizio delle infusioni. L'evento ha portato a una riduzione transitoria dell'eGFR e a un aumento del livello di proteinuria, senza segni o sintomi aggiuntivi. Una biopsia ha rivelato la natura mediata da immunocomplessi di questo evento. Dopo l'interruzione del trattamento, i valori di eGFR si sono stabilizzati e la glomerulonefrite è stata segnalata come in risoluzione.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio di Elfabrio durante gli studi clinici. La dose massima di Elfabrio studiata è stata di 2 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane e non sono stati identificati segni e sintomi specifici con dosi superiori. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state reazione correlate a infusione e dolore alle estremità. Nel caso in cui si sospetti un sovradosaggio, deve essere richiesta assistenza medica di emergenza.

4 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 72 ore sia a 2 °C - 8 °C sia a temperatura inferiore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non dovrebbero generalmente essere superiori a 24 ore in frigorifero (2 °C - 8 °C) o 8 ore se conservato a temperatura inferiore a 25 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.