Doptelet

Doptelet è indicato per il trattamento della trombocitopenia grave, nei pazienti adulti con malattia epatica cronica e programmati per essere sottoposti a una procedura invasiva.

Doptelet è indicato per il trattamento della trombocitopenia immune (immune thrombocytopenia, ITP) primaria cronica nei pazienti adulti refrattari ad altri trattamenti (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline).

Il trattamento deve essere iniziato da e rimanere sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche. Doptelet deve essere assunto alla stessa ora del giorno (ad es. al mattino o la sera) con il cibo, anche quando si assume la dose meno frequentemente di una volta al giorno.

Prima della somministrazione della terapia con Doptelet e nel giorno stabilito per la procedura, nelle popolazioni di pazienti specificate ai paragrafi 4.4 e 4.5, eseguire una conta piastrinica, al fine di accertarsi di un aumento adeguato della quantità di piastrine, senza aumenti inaspettati ed eccezionalmente elevati della conta piastrinica.

La dose giornaliera raccomandata di Avatrombopag si basa sulla conta piastrinica del paziente (vedere Tabella 1). La somministrazione deve iniziare da 10 a 13 giorni prima della data prevista per la procedura. Il paziente deve sottoporsi alla procedura da 5 a 8 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di avatrombopag.

Conta piastrinica (x 109/L)	Dose singola giornaliera	Durata della terapia
< 40	60 mg (tre compresse da 20 mg)	5 giorni
Da ≥ 40 a < 50	40 mg (due compresse da 20 mg)	5 giorni

Durata del trattamento

A causa delle limitate informazioni disponibili, avatrombopag non deve essere assunto per più di 5 giorni.

Se si salta una dose, questa dovrà essere assunta non appena ci si accorge della dimenticanza. Non si devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata. La dose successiva dovrà essere assunta il giorno seguente all'ora prestabilita.

Usare la dose più bassa di Doptelet necessaria per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50 x 10⁹/L come necessario per ridurre il rischio di sanguinamento. Non usare avatrombopag per normalizzare la conta piastrinica. Nelle sperimentazioni cliniche, le conte piastriniche in genere aumentavano entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione di avatrombopag e diminuivano entro 1-2 settimane dopo l'interruzione.

La dose iniziale raccomandata di Doptelet è 20 mg (1 compressa) una volta al giorno con il cibo.

Dopo l'inizio della terapia, valutare le conte piastriniche almeno settimanalmente fino a raggiungere una conta piastrinica stabile ≥ 50 x 10⁹/L e ≤ 150 x 10⁹/L. Il monitoraggio delle conte piastriniche deve essere condotto due volte alla settimana durante le prime settimane di terapia nei pazienti che ricevono avatrombopag soltanto una o due volte la settimana. Il monitoraggio due volte alla settimana deve essere condotto anche durante il trattamento dopo gli aggiustamenti della dose.

A causa del potenziale rischio di conte piastriniche superiori a 400 x 10⁹/L entro le prime settimane di trattamento, i pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuali segni e sintomi di trombocitosi. Quando è stata raggiunta una conta piastrinica stabile, eseguire le conte piastriniche almeno una volta al mese. Dopo l'interruzione di avatrombopag, le conte piastriniche devono essere eseguite settimanalmente per almeno 4 settimane.

Gli aggiustamenti della dose (vedere Tabella 2 e Tabella 3) si basano sulla risposta delle conte piastriniche. Non superare una dose giornaliera di 40 mg (2 compresse).

* Regime posologico iniziale per tutti i pazienti tranne quelli che assumono duplici induttori moderati o potenti oppure duplici inibitori moderati o potenti di CYP2C9 e CYP3A4/5 o solo di CYP2C9.

^≠ I pazienti che assumono avatrombopag meno frequentemente di una volta al giorno devono assumere il medicinale in modo costante da una settimana all'altra.

Livello di dose 2: due giorni non consecutivi la settimana, ad es. lunedì e venerdì

Livello di dose 1: lo stesso giorno ogni settimana, ad es. lunedì

Nel caso di dose dimenticata, i pazienti devono assumere la dose dimenticata di avatrombopag non appena se ne ricordano. I pazienti non devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata e devono assumere la dose successiva in base al regime corrente.

Avatrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicinali per l'ITP. Quando si combina avatrombopag con altri medicinali per il trattamento dell'ITP primaria occorre monitorare le conte piastriniche al fine di evitare conte piastriniche al di fuori dell'intervallo raccomandato e stabilire la necessità di un'eventuale riduzione di dose di uno dei due medicinali.

Interrompere avatrombopag se la conta piastrinica non aumenta a ≥ 50 x 10⁹/L dopo 4 settimane di assunzione alla dose massima di 40 mg una volta al dì. Interrompere Doptelet se la conta piastrinica è superiore a 250 x 10⁹/L dopo 2 settimane di assunzione a 20 mg una volta la settimana.

Le dosi di inizio raccomandate di avatrombopag in pazienti con trombocitopenia immune cronica che ricevono medicinali concomitanti sono riepilogate in Tabella 4.

Tabella 4: Dose iniziale di avatrombopag raccomandata per pazienti con trombocitopenia immune cronica primaria in base ai medicinali concomitanti

Non è richiesto alcun adattamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

L'escrezione di avatrombopag non avviene per via renale, pertanto, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è richiesto alcun adattamento della dose. Avatrombopag non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica, da lieve (classe Child-Pugh A) a moderata (classe Child-Pugh B), non è necessario alcun adattamento della dose.

Data la limitata disponibilità di informazioni, nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C, punteggio MELD > 24), la sicurezza e l'efficacia di avatrombopag non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Per questi pazienti non sono previsti adattamenti della dose. Nei pazienti con compromissione epatica severa, la terapia con avatrombopag deve essere avviata solo se i benefici attesi superano i rischi previsti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Poiché le informazioni disponibili sono limitate o assenti, la sicurezza e l'efficacia di avatrombopag nei pazienti adulti con ITP cronica e virus dell'immunodeficienza umana [HIV], virus dell'epatite C [HCV] o nei soggetti con lupus eritematoso sistemico, epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi, malattia linfoproliferativa, disturbi mieloproliferativi, leucemia, mielodisplasia (MDS), malattia maligna concomitante e malattia cardiovascolare significativa (ad es. insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV, fibrillazione atriale, stato post bypass arterio-coronarico o posizionamento di stent) non sono state stabilite.

Nei bambini di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l'efficacia di avatrombopag non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

L'esposizione ad avatrombopag può aumentare nei pazienti che presentano polimorfismi con perdita di funzione di CYP2C9*2 e CYP2C9*3. L'esposizione nei soggetti sani (n = 2) omozigoti per queste mutazioni (metabolizzatori poveri) è risultata circa 2 volte superiore rispetto ai soggetti con CYP2C9 wild type.

Doptelet è per uso orale; le compresse devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

È noto che i pazienti con malattia epatica cronica sono a maggior rischio di eventi tromboembolici. Casi di trombosi della vena porta sono stati osservati con maggiore frequenza fra pazienti affetti da malattia epatica cronica, con una conta piastrinica > 200 x 10⁹/L e in terapia con un agonista del recettore della trombopoietina (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con trombocitopenia immune cronica, eventi tromboembolici (arteriosi o venosi) si sono verificati nel 7% (9/128) dei pazienti che ricevevano Avatrombopag (vedere paragrafo 4.8).

Doptelet non è stato studiato in pazienti con eventi tromboembolici pregressi. Va tenuto presente l'aumento del potenziale rischio trombotico, in caso di somministrazione di Doptelet a pazienti con fattori di rischio tromboembolico noti, come, tra gli altri, patologie protrombotiche di origine genetica (ad es. fattore V di Leiden, protrombina 20210A, deficit di antitrombina oppure deficit di proteina C o proteina S), fattori di rischio acquisiti (ad es. sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie, terapia con contraccettivi e di sostituzione ormonale, chirurgia/trauma, obesità e fumo. Doptelet non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica cronica o da trombocitopenia immune cronica nel tentativo di normalizzare la conta piastrinica.

A esposizioni simili a quelle raggiunte alle dosi di 40 mg e 60 mg, Doptelet non ha prolungato l'intervallo QT in alcun modo clinicamente rilevante. Effetti di prolungamento del QTc medio > 20 non sono previsti con il regime posologico terapeutico più alto raccomandato in base all'analisi dei dati provenienti dalle sperimentazioni cliniche raggruppate in pazienti con epatopatia cronica. Tuttavia, occorre prestare attenzione quando Doptelet viene somministrato con duplici inibitori moderati o potenti di CYP3A4/5 e CYP2C9, o con inibitori moderati o potenti di CYP2C9, in quanto questi medicinali possono aumentare le esposizioni ad avatrombopag. Occorre inoltre prestare cautela nei pazienti con polimorfismi con perdita di funzione di CYP2C9, in quanto questi possono aumentare l'esposizione ad avatrombopag.

È probabile che la trombocitopenia si ripresenti nei pazienti affetti da ITP all'interruzione del trattamento con avatrombopag. A seguito di interruzione di avatrombopag, le conte piastriniche ritornano ai livelli basali entro 2 settimane nella maggior parte dei pazienti, il che aumenta il rischio di sanguinamento e in alcuni casi può causare sanguinamento. Esiste un rischio aumentato di sanguinamento se il trattamento con avatrombopag viene interrotto in presenza di agenti anticoagulanti o antipiastrinici. I pazienti devono essere monitorati attentamente per una diminuzione della conta piastrinica e gestiti clinicamente per evitare il sanguinamento all'interruzione del trattamento con avatrombopag. Se il trattamento con avatrombopag viene interrotto si raccomanda di riavviare il trattamento per l'ITP secondo le linee guida di trattamento correnti. La gestione clinica aggiuntiva può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o antipiastrinica, l'inversione dell'anticoagulazione o il supporto piastrinico.

Si ritiene che l'aumento della reticolina nel midollo osseo sia un risultato della stimolazione del recettore della trombopoietina (TPO), che induce l'aumento del numero dei megacariociti nel midollo osseo, che può successivamente rilasciare citochine. L'aumento della reticolina può essere suggerito da cambiamenti morfologici nelle cellule ematiche periferiche e può essere rilevata con biopsia del midollo osseo. Pertanto, si raccomandano esami per le anomalie morfologiche cellulari usando uno striscio di sangue periferico e l'emocromo completo (CBC) prima e durante il trattamento con avatrombopag.

Se nei pazienti si osservano una perdita di efficacia e uno striscio del sangue periferico anomalo, la somministrazione di avatrombopag deve essere interrotta, si deve eseguire un esame obiettivo e si deve prendere in considerazione una biopsia del midollo osseo con colorazione appropriata per la reticolina. Se disponibile, occorre eseguire un confronto con una precedente biopsia del midollo osseo. Se l'efficacia viene mantenuta e si osserva uno striscio di sangue periferico anomalo nei pazienti, il medico deve seguire il giudizio clinico appropriato, compresa l'ipotesi di una biopsia del midollo osseo e occorre rivalutare il rischio-beneficio di avatrombopag e opzioni di trattamento dell'ITP alternative.

L'efficacia e la sicurezza di Doptelet non sono state stabilite per il trattamento della trombocitopenia dovuta a MDS. Doptelet non deve essere usato al di fuori delle sperimentazioni cliniche per il trattamento della trombocitopenia dovuta a MDS.

Esiste una preoccupazione teorica che gli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R) possano stimolare la progressione di malignità ematologiche esistenti come l'MDS. Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono l'espansione delle cellule progenitrici trombopoietiche, la differenziazione e la produzione di piastrine. Il TPO-R viene espresso prevalentemente sulla superficie delle cellule della linea mieloide.

La diagnosi di ITP nei pazienti adulti e anziani deve essere stata confermata dall'esclusione di altre entità cliniche che si presentino con trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di MDS. Occorre considerare la possibilità di eseguire un aspirato e una biopsia del midollo osseo durante la malattia e il trattamento, in particolare nei pazienti di oltre 60 anni, per quelli con sintomi sistemici o segni anomali come blastocellule periferiche aumentate.

Le informazioni sull'uso di avatrombopag nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C, punteggio MELD > 24), sono limitate. Avatrombopag deve essere impiegato in tali pazienti solo se i benefici attesi superano i rischi attesi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con compromissione epatica severa devono essere supportati con attenzione ed in linea con la pratica clinica attraverso uno stretto monitoraggio al fine di rilevare segni iniziali di peggioramento o nuova insorgenza di encefalopatia epatica, ascite e tendenza al sanguinamento o alla formazione di trombi, a seconda dei casi, attraverso i tests per il monitoraggio della funzionalità epatica, quelli di valutazione dello stato della coagulazione e attraverso la diagnostica per immagini del sistema vascolare portale.

I pazienti con malattia epatica in classe C secondo la classificazione Child-Pugh che assumono avatrombopag prima di una procedura invasiva, devono essere esaminati il giorno stesso della procedura per rilevare un aumento inaspettato ed eccezionalmente elevato della conta piastrinica.

Il trattamento con Doptelet ha l'obiettivo di aumentare la conta piastrinica. Sebbene il profilo beneficio/rischio, per procedure che non sono state specificamente incluse nelle sperimentazioni cliniche sia verosimilmente simile, l'efficacia e la sicurezza di avatrombopag non sono state stabilite per interventi di chirurgia maggiore quali laparotomie, toracotomie, chirurgia a cuore aperto, craniotomie o asportazione di organi.

Le informazioni sull'uso di avatrombopag in pazienti precedentemente esposti ad avatrombopag sono limitate.

È noto che i preparati a base di interferone riducono la conta piastrinica; pertanto, in caso di somministrazione concomitante di avatrombopag e preparati a base di interferone, è necessario prendere in considerazione questo aspetto.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

L'uso concomitante di avatrombopag con inibitori della P-gp ha comportato alterazioni dell'esposizione non clinicamente significative. Non sono previste raccomandazioni riguardo a un adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

L'uso concomitante di avatrombopag con duplici inibitori moderati o potenti di CYP3A4/5 e CYP2C9 (ad es. fluconazolo) causa un aumento dell'esposizione ad avatrombopag. Si prevede che l'uso concomitante di avatrombopag con inibitori moderati o potenti di CYP2C9 aumenti l'esposizione ad avatrombopag.

Considerata la durata del trattamento (5 giorni), l'aumento dell'esposizione ad avatrombopag non dovrebbe avere effetti clinicamente rilevanti sulla conta piastrinica, e non sono, quindi, previste raccomandazioni per un adattamento della dose. Tuttavia, è necessario esaminare questi pazienti nel giorno stabilito per la procedura, per evidenziare un aumento inaspettato ed eccezionalmente elevato della conta piastrinica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Ridurre la dose iniziale di avatrombopag quando viene usato in concomitanza con un duplice inibitore moderato o potente di CYP2C9 e CYP3A4/5 (vedere Tabella 4 e paragrafo 4.2). Considerare una riduzione della dose iniziale anche per i pazienti che ricevono un inibitore moderato o potente di CYP2C9.

Nei pazienti che iniziano duplici inibitori moderati o potenti di CYP2C9 e CYP3A4/5, o inibitori moderati o potenti di CYP2C9, mentre ricevono avatrombopag, monitorare le conte piastriniche e aggiustare la dose di avatrombopag come necessario (vedere Tabella 2, Tabella 3 e paragrafo 4.2).

L'uso concomitante di duplici induttori moderati o potenti di CYP3A4/5 e CYP2C9 (ad es. rifampicina, enzalutamide) riduce l'esposizione ad avatrombopag e può comportare una diminuzione dell'effetto sulla conta piastrinica. Si prevede che l'uso concomitante di avatrombopag con induttori moderati o potenti di CYP2C9 riduca l'esposizione ad avatrombopag.

Non si prevede che la diminuzione dell'esposizione ad avatrombopag abbia un effetto clinicamente importante sulle conte piastriniche a causa della durata del trattamento di 5 giorni. Non si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Aumentare la dose iniziale raccomandata di Doptelet quando viene usato in concomitanza con un duplice induttore moderato o potente di CYP2C9 e CYP3A4/5 (vedere Tabella 4 e paragrafo 4.2). Considerare un aumento della dose iniziale anche per i pazienti che ricevono un induttore moderato o potente di CYP2C9.

Nei pazienti che iniziano duplici induttori moderati o potenti di CYP2C9 e CYP3A4/5, o induttori moderati o potenti di CYP2C9, mentre ricevono avatrombopag, monitorare le conte piastriniche e aggiustare la dose come necessario (vedere Tabella 2, Tabella 3 e paragrafo 4.2).

I medicinali usati nel trattamento dell'ITP in associazione con avatrombopag nelle sperimentazioni cliniche includevano corticosteroidi, danazolo, dapsone e immunoglobulina endovenosa (IVIg). Le conte piastriniche devono essere monitorate quando si combina avatrombopag con altri medicinali per il trattamento dell'ITP al fine di evitare conte piastriniche al di fuori dell'intervallo raccomandato.

I dati relativi all'uso di Avatrombopag in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di Doptelet è sconsigliato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non sono disponibili dati relativi alla presenza di avatrombopag nel latte materno, agli effetti sul bambino allattato con latte materno o agli effetti sulla produzione di latte. Non è noto se avatrombopag o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. La presenza di avatrombopag è stata riscontrata nel latte di ratti femmina in allattamento, vedere paragrafo 5.3. Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Doptelet, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Gli effetti di avatrombopag sulla fertilità umana non sono stati stabiliti e non si può escludere un rischio. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti di avatrombopag sulla fertilità maschile e femminile, né sulle prime fasi dell'embriogenesi nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

Doptelet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La sicurezza di Avatrombopag è stata valutata in due studi randomizzati, condotti in doppio cieco e controllati con placebo, ADAPT-1 e ADAPT-2, nei quali 430 pazienti con malattia epatica cronica e trombocitopenia hanno ricevuto avatrombopag (n = 274) o placebo (n = 156) e sono stati sottoposti a una valutazione della sicurezza successivamente alla somministrazione (post-dose).

La sicurezza di avatrombopag è stata valutata in tre sperimentazioni controllate e in una sperimentazione non controllata che hanno arruolato 161 pazienti con trombocitopenia immune cronica. I dati di sicurezza raggruppati di queste quattro sperimentazioni hanno incluso 128 pazienti che sono stati esposti ad avatrombopag per una durata media di 29 settimane.

^* Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA) versione 22.0.

^* Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA) versione 19.1.

Nelle sperimentazioni cliniche ADAPT-1e ADAPT-2 in pazienti con trombocitopenia e malattia epatica cronica, a seguito del trattamento, è stato segnalato, 14 giorni dopo la fine del trattamento con Doptelet,1 evento di trombosi della vena porta in un paziente (n = 1/274 dei pazienti che ricevevano avatrombopag). Questa reazione avversa è stata giudicata non seria.

Nei quattro sperimentazioni cliniche raggruppate in pazienti con trombocitopenia immune cronica, eventi tromboembolici sono stati osservati nel 7% (9/128) dei pazienti. L'unico evento tromboembolico che si è verificato in più di 1 singolo paziente è stato l'incidente cerebrovascolare, che si è verificato nell'1,6% (2/128).

Nei 4 sperimentazioni cliniche raggruppate in pazienti con trombocitopenia immune cronica sono state osservate diminuzioni transitorie nelle conte piastriniche a livelli inferiori al basale a seguito di interruzione del trattamento nell'8,6% (11/128) dei pazienti trattati con avatrombopag.

Reazioni da ipersensibilità inclusi prurito, eruzione cutanea, tumefazione del viso e lingua tumefatta.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio da Avatrombopag. Qualora si verifichi o si sospetti un caso di sovradosaggio, sospendere la somministrazione di Doptelet e monitorare attentamente la conta piastrinica, dal momento che avatrombopag aumenta la conta piastrinica in maniera dose-dipendente.

5 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Crospovidone tipo B (E1202)

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Polivinilile alcool (E1203)

Talco (E553b)

Macrogol 3350 (E1521)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)