Docetaxel Ratiopharm Italia

Docetaxel RATIOPHARM ITALIA in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con:

Nei pazienti con cancro della mammella operabile linfonodo negativo, il trattamento adiuvante deve essere limitato ai pazienti candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali per il trattamento primario del cancro della mammella nelle fasi iniziali (vedere paragrafo 5.1).

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso una antraciclina o un agente alchilante.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza un trattamento chemioterapico per malattia metastatica.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso una antraciclina.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa patologia.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con terapia di deprivazione androgenica androgen-deprivation therapy (ADT), con o senza prednisone o prednisolone, è indicato per il trattamento dei pazienti con cancro della prostata metastatico ormono-sensibile.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco metastatico, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato del collo e della testa.

L'utilizzo di Docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata solo sotto il controllo di un medico specializzato nell'utilizzo di chemioterapia antitumorale (vedere paragrafo 6.6).

Per il cancro della mammella, il cancro del polmone non a piccole cellule, l'adenocarcinoma dello stomaco e cancro del collo e della testa, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Per il cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione, dato l'utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, il regime di premedicazione raccomandato è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Per il cancro della prostata metastatico ormono-sensibile, indipendentemente dall'uso concomitante di prednisone o prednisolone, il regime di premedicazione raccomandato è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

La profilassi con G-CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.

La soluzione diluita deve essere somministrata con una tecnica asettica come infusione di un'ora a temperatura ambiente e in condizioni di illuminazione normali ogni tre settimane.

Per la terapia adiuvante del cancro della mammella operabile linfonodo positivo e linfonodo negativo, la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m² somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli (regime TAC) (vedere anche Adattamento della dose durante il trattamento).

Per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m². Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in associazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In associazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m² ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. Nello studio registrativo l'infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l'infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In associazione con capecitabina, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni tre settimane, in associazione con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina.

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il cancro del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata è docetaxel 75 mg/m² seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino, la dose raccomandata è di 75 mg/m² in monoterapia.

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno viene somministrato in maniera continuativa. (vedere paragrafo 5.1).

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli. Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno può essere somministrato per tutta la durata del trattamento.

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m², in infusione della durata di 1-3 ore (entrambe solo al giorno 1), seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni, a partire dalla fine dell'infusione di cisplatino.

Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un'adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere fatta la profilassi con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (vedere inoltre Adattamento della dose durante il trattamento).

I pazienti devono ricevere antiemetici come premedicazione ed un'idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere fatta in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti trattati con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

Per le modifiche della dose di cisplatino e 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1500 cellule/mm³.

In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, conta dei neutrofili <500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se, a 60 mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto.

Una profilassi primaria con G-CSF deve essere considerata per i pazienti che ricevono una terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) per il cancro della mammella. Nei pazienti che presentano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m².

Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato < 25000 cellule/mm³, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m². Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Per le modifiche della dose di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l'uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritornino ad un livello >1.500 cellule/mm³ e le piastrine non ritornino ad un livello >100.000 cellule/mm³. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità in pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici riassunti delle caratteristiche dei prodotti.

Negli studi registrativi SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione), è stato raccomandato l'uso di G-CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6-15) in tutti i cicli successivi.

Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m² somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumenti delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) e della fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST > 3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e il docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nel carcinoma nasofaringeo nei bambini di età da 1 mese a meno di 18 anni non sono state stabilite.

Non c'è un uso rilevante di docetaxel nella popolazione pediatrica nelle indicazioni di cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro della prostata, adenocarcinoma dello stomaco e cancro del collo e della testa, escludendo il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato.

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani. In associazione con capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina).

Per le istruzioni sulla preparazione e sulla somministrazione del prodotto, vedere il paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500 cellule/mm³.

Pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le controindicazioni per gli altri medicinali valgono anche quando utilizzati in associazione con Docetaxel.

Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al dì (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando 1 giorno prima della somministrazione di Docetaxel, può ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il cancro della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti pesantemente pretrattati questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell'emocromo completo. I pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel finché il valore dei neutrofili non ritorni a ≥ 1.500 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2).

Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule/mm³ per sette o più giorni) durante un ciclo di trattamento con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l'uso di appropriate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate con un'incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF devono ricevere il G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), la neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate con un'incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. Nei pazienti trattati con TAC per il cancro della mammella deve essere presa in considerazione l'assunzione di G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TAC devono essere monitorati molto attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Si raccomanda cautela nei pazienti con neutropenia, particolarmente a rischio di sviluppare complicanze gastrointestinali. Benché la maggioranza dei casi si sia verificata durante il primo o secondo ciclo del regime contenente docetaxel, si può sviluppare un'enterocolite in ogni momento, e può portare al decesso già dal primo giorno di insorgenza. I pazienti devono essere strettamente monitorati per manifestazioni precoci di grave tossicità gastrointestinale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 “Ematologia“ e 4.8).

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata sospensione del trattamento con docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel. Pazienti che hanno avuto una precedente reazione di ipersensibilità a paclitaxel possono essere a rischio di sviluppare una reazione di ipersensibilità a docetaxel, inclusa una reazione di ipersensibilità più severa. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l'inizio della terapia con docetaxel.

Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla interruzione o alla sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

A seguito del trattamento con docetaxel sono state riportate Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR - Severe Cutaneous Adverse Reactions) quali Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) e Pustolosi Esantematosa Generalizzata Acuta (AGEP). I pazienti devono essere informati su segni e sintomi delle gravi manifestazioni cutanee e monitorati attentamente. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste reazioni, si deve considerare l'interruzione di docetaxel.

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Sono stati riportati casi di Sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria e possono essere associati ad esito fatale. Sono stati riportati casi di polmonite da radiazioni in pazienti trattati con concomitante radioterapia.

Se appaiono nuovi sintomi polmonari o se i sintomi già esistenti dovessero peggiorare, i pazienti devono essere strettamente monitorati, tempestivamente esaminati e trattati adeguatamente. È raccomandata la sospensione della terapia con docetaxel fino a quando non è disponibile una diagnosi. L'impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico. Il beneficio relativo alla ripresa della terapia con docetaxel deve essere attentamente valutato.

In pazienti trattati con docetaxel a 100 mg/m² in monoterapia e aventi livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c'è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevati, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con livelli sierici di fosfatasi alcalina superiori di 6 volte il limite superiore normale non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel.

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a grave ed è stata associata a decessi (vedere paragrafo 4.8).

Quando le pazienti sono candidate al trattamento di docetaxel in associazione con trastuzumab devono essere sottoposte ad una valutazione cardiaca di base. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es. ogni tre mesi) per identificare le pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.

In pazienti trattati con docetaxel in regimi di combinazione che includevano doxorubicina, 5- fluorouracile e/o ciclofosfamide è stata riportata aritmia ventricolare inclusa tachicardia ventricolare (a volte fatale) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda una valutazione cardiaca al basale.

In pazienti trattati con docexatel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con problemi di vista devono essere sottoposti ad un tempestivo e completo esame oftalmologico. Nel caso in cui venga diagnosticata la EMC, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto ed iniziato un appropriato trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Sono state osservate seconde malignità primarie quando docetaxel è stato somministrato in combinazione con altri trattamenti antitumorali noti per essere associati con seconde malignità primarie. Seconde malignità primarie (incluse leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin) possono verificarsi diversi mesi o anni dopo la terapia contenente docetaxel. I pazienti devono essere monitorati per seconde malignità primarie (vedere paragrafo 4.8).

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale dopo il primo o il secondo ciclo di trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.8). I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio con insufficienza renale, iperuricemia, tumore voluminoso, progressione rapida) devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda la correzione della disidratazione e il trattamento degli alti livelli di acido urico prima dell'inizio del trattamento.

Donne in età fertile devono adottare misure contraccettive durante il trattamento e per 2 mesi dopo la sospensione del trattamento con docetaxel. Gli uomini devono adottare misure contraccettive durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.6).

L'uso concomitante di docetaxel con forti inibitori del CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Per le pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G-CSF e riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Sintomi come dolore addominale precoce e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, possono essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente.

Le pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere seguite per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia. Nelle pazienti trattate con il regime TAC per cancro della mammella linfonodo positivo è stato dimostrato che il rischio di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è più elevato nel primo anno dopo la terapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dato che il beneficio osservato nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato statisticamente significativo per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza globale (OS), il positivo rapporto beneficio/rischio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato pienamente dimostrato nell'analisi finale (vedere paragrafo 5.1).

Sono disponibili dati limitati su pazienti di età superiore a 70 anni trattati con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide.

In uno studio sul cancro della prostata, dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un'età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l'incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti più giovani.

L'incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

In uno studio sul cancro della prostata ormono-sensibile (STAMPEDE), dei 545 pazienti trattati con docetaxel ogni 3 settimane, 296 avevano un'età uguale o superiore a 65 anni e 48 pazienti un'età uguale o superiore a 75 anni. Un numero maggiore di pazienti di età ≥65 anni nel braccio docetaxel ha riportato reazioni da ipersensibilità, neutropenia, anemia, ritenzione di liquidi, dispnea e alterazioni ungueali rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Nessuno di questi aumenti nella frequenza ha raggiunto il 10% di differenza rispetto al braccio di controllo. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, rispetto ai pazienti più giovani, neutropenia, anemia, diarrea, dispnea e infezione delle vie respiratorie superiori sono state segnalate con una maggiore incidenza (almeno il 10% in più).

Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio del adenocarcinoma dello stomaco, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L'incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L'incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si sono verificate con una frequenza ≥ 10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani.

I pazienti anziani trattati con TCF devono essere monitorati attentamente.

Durante l'esperienza post-marketing, con Docetaxel Ratiopharm concentrato per soluzione per infusione è stato riportato un elevato numero di reazioni avverse ritardate nel sito di infusione. Anche se al momento il meccanismo di queste reazioni non è noto, è stato osservato che si verificano vicino al sito di infusione diversi giorni dall'ultimo ciclo di docetaxel e hanno un aspetto “simil-bruciatura“. In alcuni casi sono state riportate vescicole e iperpigmentazione venosa. Non è stata riscontrata alcuna correlazione con il numero di cicli di docetaxel, e la ricomparsa non è sempre stata osservata in caso di riesposizione al farmaco. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno recuperato o erano in recupero al momento della segnalazione.

Questo medicinale contiene 400 mg di etanolo (alcool) per ml concentrato (40% (p/v)).

Una dose di 100 mg/m² di questo medicinale somministrato ad un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 51 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue

(BAC) di circa 8,6 mg/100 ml.

Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, il BAC e probabile che sia di circa 50 mg/100 ml.

Poiché questo medicinale viene solitamente somministrato lentamente nell'arco di 1 ore, gli effetti dell'alcol possono essere ridotti.

La co-somministrazione con medicinali contenenti per es. glicole propilenico o etanolo possono portare all'accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con attività metabolica bassa o immatura.

Dannoso per chi soffre di alcolismo.

La presenza di etanolo è da considerare anche in caso di gravidanza o allattamento e nei bambini.

Devono essere considerati possibili effetti sul sistema nervoso centrale.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450-3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l'enzima), quali ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina. Di conseguenza, usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali per il rischio potenziale di un'interazione significativa.

In caso di associazione con inibitori di CYP3A4, il verificarsi di reazioni avverse a docetaxel può aumentare, come risultato della riduzione del metabolismo. Se la co-somministrazione di un potente inibitore del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitata, viene garantita una stretta sorveglianza clinica e la dose di docetaxel può essere adattata durante il trattamento con il potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Durante uno studio farmacocinetico con 7 pazienti, la co-somministrazione di docetaxel con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha portato ad una significativa riduzione delle clearance di docetaxel del 49%.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con cancro della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Il docetaxel è altamente legato alle proteine (> 95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e altri medicinali somministrati in concomitanza, le interazioni in vitro tra farmaci fortemente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame della digitossina.

Le farmacocinetiche di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non sono risultate influenzate dalla loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un'interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in associazione con docetaxel, la clearance di carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l'utilizzo del carboplatino in monoterapia.

DOCETAXEL RATIOPHARM ITALIA contiene 400 mg di etanolo per ml di concentrato. La quantità di alcool in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

Le donne in età potenzialmente fertile e gli uomini che stanno assumendo Docetaxel devono essere avvisati circa la necessità di evitare una gravidanza e di procreare, e di informare immediatamente il medico curante qualora ciò dovesse avvenire.

A causa dei rischi genotossici di docetaxel (vedere paragrafo 5.3), le donne in età potenzialmente fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo la sospensione del trattamento con docetaxel. Gli uomini devono adottare misure contraccettive durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sospensione del trattamento con docetaxel.

Non ci sono informazioni sull'uso di docetaxel nelle donne in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico. Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide, a meno che non sia chiaramente indicato.

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se venga escreto nel latte materno.

Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

Studi condotti in animali hanno mostrato che docetaxel può alterare la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, gli uomini in trattamento con docetaxel devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento. 

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

La quantità di alcool in questo medicinale e gli effetti indesiderati del prodotto possono compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati dell'impatto potenziale della quantità di alcol e degli effetti indesiderati del prodotto sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari, ed essere consigliati di non guidare o usare macchinari se hanno questi effetti indesiderati durante il trattamento.

Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Docetaxel sono state ottenute in:

Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4), i termini COSTART e MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto rari (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse riportate più comunemente durante l'uso del solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno mediano al nadir era il giorno 7 e la durata mediana della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatiti, diarrea ed astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può essere aumentata quando docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Per l'associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥10%. Vi è stato un aumento dell'incidenza di eventi avversi gravi (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs 23%) nel gruppo trattato in associazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

Per l'associazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlati al trattamento più frequenti (≥ 5%) osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con cancro della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina).

Per l'associazione con ADT e prednisone o prednisolone (studio STAMPEDE) vengono riportati gli eventi avversi verificatisi durante i 6 cicli di trattamento con docetaxel e con una incidenza superiore di almeno il 2% nel braccio di trattamento con docetaxel rispetto al braccio di controllo, utilizzando la scala di classificazione CTCAE.

Con docetaxel sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse:

Reazioni da ipersensibilità si sono verificate prevalentemente entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi riportati più frequentemente sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dolore alla schiena, dispnea e febbre o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere paragrafo 4.4)

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I segni neurosensoriali da lievi a moderati sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore, compreso bruciore. Gli eventi neuromotori sono prevalentemente caratterizzati da debolezza.

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da eruzioni cutanee, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall'infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto l'interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell'unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, talvolta dolore e onicolisi.

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi e sono state caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite o stravaso, aumento della permeabilità della vena. Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L'edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e gravità (vedere paragrafo 4.4).

Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4

Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro i 3 mesi.

Molto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee è stato reversibile entro 21 giorni.

La dose cumulativa mediana alla sospensione del trattamento è stata di più di 1.000 mg/m² e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m²) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose mediana cumulativa: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

Molto comune: la tossicità ematologica era aumentata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con il solo docetaxel (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo i criteri NCI-CTC). Si noti che questo è probabilmente una sottostima poiché è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100 mg/m² porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sulla conta ematica al nadir. L'incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica era anche aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% verso 17% dei pazienti trattati con solo docetaxel).

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab, rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia. Nel gruppo docetaxel e trastuzumab il 64% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia.

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della prostata ormono-sensibile localmente avanzato o metastatico ad alto rischio per docetaxel 75 mg/m² in associazione con prednisone o prednisolone e ADT (studio STAMPEDE)

^a Dallo studio GETUG AFU15

Tabella delle reazioni avverse nel cancro alla mammella per la terapia adiuvante con docetaxel 75 mg/m² in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide nei pazienti linfonodo positivo (TAX 316) e linfonodo negativo (GEICAM 9805) – dati cumulativi:

Nello studio TAX 316 si è riscontrata neuropatia sensitiva periferica che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up in 84 pazienti (11,3%) nel braccio TAC e in 15 pazienti (2%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni), si è osservato che la neuropatia sensoriale periferica era ancora in corso in 10 pazienti (1,3%) nel braccio TAC, e in 2 pazienti (0,3%) nel braccio FAC.

Nello studio GEICAM 9805 la neuropatia sensitiva periferica che è iniziata durante il periodo di trattamento è perdurata durante il periodo di follow-up in 10 pazienti (1,9%) nel braccio TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 22 10 anni e 5 mesi), si è osservato che la neuropatia sensitiva periferica era ancora in corso in 3 pazienti (0,6%) nel braccio TAC, e in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Nello studio TAX316, 26 pazienti (3,5%) nel gruppo TAC e 17 pazienti (2,3%) nel gruppo FAC hanno manifestato insufficienza cardiaca congestizia. Tutte le pazienti, tranne una, in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) più di 30 giorni dopo il periodo di trattamento. Due pazienti nel gruppo TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono decedute per insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, 3 pazienti (0,6%) del braccio TAC e 3 pazienti (0,6%) del braccio FAC hanno sviluppato durante il periodo di follow up una insufficienza cardiaca congestizia. Alla fine del periodo di follow-up (tempo effettivo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), nessun paziente mostrava CHF nel braccio TAC; una paziente nel braccio TAC era deceduta per cardiomiopatia dilatativa, e si è osservato che CHF era ancora in corso in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Nello studio TAX316, in 687 pazienti dei 744 del gruppo TAC (92,3%)e in 645 pazienti dei 736 del gruppo FAC (87,6%) alla fine della chemioterapia è stata riportata alopecia che perdurava nel periodo di follow-up.

Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni) in 29 pazienti del gruppo TAC (3,9%) e in 16 pazienti del gruppo FAC (2,2%) l'alopecia persisteva ancora.

Nello studio GEICAM 9805, si è osservato che l'alopecia che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up era ancora presente in 49 pazienti (9,2%) del braccio TAC e in 35 pazienti (6,7%) del braccio FAC. L'alopecia correlata al farmaco dello studio si è manifestata o aggravata durante il periodo di follow-up in 42 pazienti (7,9%) del braccio TAC e in 30 pazienti (5,8%) del braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), si è osservato che l'alopecia era ancora presente in 3 pazienti (0,6%) nel braccio TAC, e in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Nello studio TAX 316 si è osservato che l'amenorrea che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata riportata in 202 delle 744 pazienti TAC (27,2%) e in 125 delle 736 pazienti FAC (17,0%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni) si è osservato che l'amenorrea era ancora presente in 121 delle 744 pazienti TAC (16,3%) e in 86 delle pazienti FAC (11,7%).

Nello studio GEICAM 9805, si è osservato che l'amenorrea che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up era ancora presente in 18 pazienti (3,4%) nel braccio TAC e in 5 pazienti (1,0%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), si è osservato che l'amenorrea era ancora presente in 7 pazienti (1,3%) nel braccio TAC, e in 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC.

Nello studio TAX 316, si è osservato edema periferico che è iniziato durante il periodo di trattamento ed è perdurato durante il periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia in 119 delle 744 pazienti TAC (16,0%) e in 23 delle 736 pazienti FAC (3,1%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo effettivo mediano di follow-up di 8 anni), l'edema periferico era in corso in 19 pazienti TAC (2,6%) e in 4 pazienti FAC (0,5%).

Nello studio TAX 316 il linfedema che è iniziato durante il periodo di trattamento ed è perdurato durante il periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stato riportato in 11 delle 744 pazienti TAC (1,5%) e in 1 delle 736 pazienti FAC (0,1%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo effettivo mediano di follow-up di 8 anni) si è osservato che il linfedema era ancora in corso in 6 pazienti TAC (0,8%) e in 1 paziente FAC (0,1%).

Nello studio TAX 316 l'astenia che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante 23 il periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata riportata in 236 delle 744 pazienti TAC (31,7%) e in 180 delle 736 pazienti FAC (24,5%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo effettivo mediano di follow-up di 8 anni) si è osservato che l'astenia era in corso in 29 pazienti TAC (3,9%) e in 16 pazienti FAC (2,2%).

Nello studio GEICAM 9805 è stato riscontrato che l'edema periferico iniziato durante il periodo di trattamento è perdurato durante il periodo di follow-up in 4 pazienti (0,8%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi) nessuna paziente (0%) nel braccio TAC aveva edema periferico e si è osservato che l'edema periferico era in corso in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Il linfedema che è iniziato durante il periodo di trattamento è perdurato durante il periodo di follow-up in 5 pazienti (0,9%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up, si è osservato che il linfedema era in corso in 4 pazienti (0,8%) nel braccio TAC e in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

L'astenia che è iniziata durante il periodo di trattamento ed è perdurata durante il periodo di follow-up era ancora presente in 12 pazienti (2,3%) nel braccio TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC.

Alla fine del periodo di follow-up, si è osservato che l'astenia era ancora presente in 2 pazienti (0,4%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC.

Dopo 10 anni di follow up nello studio TAX 316, è stata riportata leucemia acuta in 3 delle 744 pazienti nel gruppo TAC (0,4%) e in 1 delle 736 pazienti nel gruppo FAC (0,1%). Una paziente TAC (0,1%) e 1 paziente FAC (0,1%) sono decedute per LMA durante il periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 8 anni). Sindrome mielodisplastica è stata riportata in 2 delle 744 pazienti (0,3%) nel gruppo TAC e in 1 delle 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC.

Dopo 10 anni di follow up nello studio GEICAM 9805, si è verificata leucemia acuta in 1 dei 532 (0,2%) pazienti del braccio TAC. Nessun caso è stato riportato nei pazienti del braccio FAC. In nessuno dei gruppi di trattamento sono stati diagnosticati casi di sindrome mielodisplastica.

La tabella sottostante mostra che l'incidenza di neutropenia di Grado 4, neutropenia febbrile e infezione neutropenica sono risultate ridotte nei pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con GCSF dopo che questa è diventata obbligatoria nel braccio di trattamento TAC – studio GEICAM.

La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti indipendentemente dall'uso del G-CSF. Il G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti sottoposti a profilassi con G-CSF e nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).

Seconde malignità primarie (frequenza non nota), incluso il linfoma non-Hodgkin, sono state osservate con docetaxel quando usato in combinazione con altri trattamenti antitumorali noti per essere associati con seconde malignità primarie. In studi clinici registrativi nel cancro della mammella con il regime TAC, sono stati osservati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica (frequenza non nota).

Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata (CID), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, talvolta fatali.

Sono state riscontrate reazioni di ipersensibilità (frequenza non nota) con docetaxel in pazienti che avevano avuto precedenti reazioni di ipersensibilità a paclitaxel.

Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l'infusione del medicinale.

Si sono manifestati tipicamente durante l'infusione del medicinale casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo interruzione dell'infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione.

In pazienti trattati con docetaxel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC).

Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, insufficienza dell'udito e/o perdita dell'udito.

Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio.

In pazienti trattati con docetaxel in regimi di combinazione che includevano doxorubicina, 5- fluorouracile e/o ciclofosfamide è stata riportata aritmia ventricolare inclusa tachicardia ventricolare (frequenza non nota), a volte fatale.

Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi.

Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto e casi di polmonite interstiziale/polmoniti, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria talvolta fatali. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia concomitante.

Sono stati riportati rari casi di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica ed enterocolite neutropenica, con esito potenzialmente fatale (frequenza non nota).

Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di disturbi gastrointestinali, inclusa l'enterocolite e la perforazione gastrointestinale. Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale.

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti.

Con docetaxel sono stati riportati casi di lupus eritematosus cutaneo, eruzioni bollose quali eritema multiforme e gravi reazioni avverse cutanee quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) e Pustolosi Esantematosa Generalizzata Acuta (AGEP).

Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da linfo-edema periferico. Sono stati riportati casi di alopecia permanente (frequenza non nota).

Sono stati riportati casi di insufficienza renale e scompenso renale. In circa il 20% di tali casi non erano presenti fattori di rischio per insufficienza renale acuta, quali medicinali nefrotossici e disturbi gastrointestinali.

Raramente sono stati riportati fenomeni di «recall» da radiazione.

Reazioni di «recall» in sede di iniezione (recidiva di reazione cutanea nel sito di un precedente stravaso dopo la somministrazione di docetaxel in un sito differente) sono state osservate nel sito di uno stravaso precedente (frequenza non nota).La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.

Sono stati riportati, con frequenza sconosciuta, casi di reazioni avverse ritardate nel sito di infusione con un aspetto “simil-bruciatura“.

Sono stati riportati casi di squilibrio elettrolitico. Sono stati riportati casi di iponatriemia per lo più associati a disidratazione, vomito e polmonite. Sono state osservate ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, solitamente in associazione con disturbi gastrointestinali e in particolare con diarrea. È stata segnalata sindrome da lisi tumorale, a volte fatale (frequenza non nota).

Con docetaxel è stata segnalata miosite (frequenza non nota).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da Docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un'unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un'esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali attese in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF terapeutico al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

24 mesi

La soluzione deve essere usata immediatamente dopo l'apertura del flaconcino. Ogni flaconcino è monouso e deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono sotto la responsabilità dell'operatore.

La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione diluita (0,74 mg/ml) nelle soluzioni raccomandate per l'infusione (soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) o soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)) è stata dimostrata per 3 giorni quando conservate a 2– 8°C, al riparo dalla luce e per 8 ore in sacche non in PVC quando conservate a temperatura inferiore a 25°C in condizioni normali di illuminazione.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell'utilizzazione sono sotto la responsabilità dell'operatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2 – 8°C, a meno che la diluizione non venga effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

La soluzione per infusione di Docetaxel è sovrasatura, quindi può cristallizzare col tempo. Se si formano cristalli, la soluzione non deve più essere utilizzata e deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo l'apertura dei flaconcini e del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

Acido citrico

Povidone

Polisorbato 80

Etanolo assoluto