Dermestril Septem - Cerotti

• Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale);
• Sanguinamento genitale non diagnosticato;
• Iperplasia endometriale non trattata;
• Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedere paragrafo 4.4);
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. angina pectoris, infarto miocardico);
• Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
• Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualunque degli eccipienti;
• Porfiria.

• leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi;
• fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
• fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);
• ipertensione;
• epatopatie (es. adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
• colelitiasi;
• emicrania o cefalea (grave);
• lupus eritematoso sistemico;
• anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito);
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi.

• ittero o alterazioni della funzione epatica;
• aumento significativo della pressione arteriosa;
• nuovo attacco di cefalea tipo emicrania;
• gravidanza.

• Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L'aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni.
• L'aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estrogeno-progestinica continua combinata nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio.
• Per i cerotti che rilasciano più di 50 µg al giorno, la sicurezza endometriale dell'aggiunta di progestinici non è stata dimostrata.
• Sanguinamenti da sospensione e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio.
• Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione pre-maligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Perciò l'aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta a endometriosi, in caso di endometriosi residua.

• La sperimentazione randomizzata controllata con placebo, (studio Women's Health Initiative (WHI)) e una meta-analisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro alla mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8).

Terapia a base di soli estrogeni

• Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno per lo più riportato un lieve aumento del rischio di diagnosti di cancro della mammella, che è inferiore a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestiniche (vedere paragrafo 4.8).

• La TOS è associata a un rischio di 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La manifestazione di un tale evento è più probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedere paragrafo 4.8).
• Le pazienti con un'anamnesi di tromboembolismo venoso o con stati trombofilici noti sono a maggior rischio di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. La TOS è quindi controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).
• Fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l'utilizzo di estrogeni, l'età avanzata, l'alta chirurgia, l'immobilizzazione prolungata, l'obesità (BMI > 30 kg/m²), il periodo di gravidanza/postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES), e il cancro. Non c'è parere in merito al possibile ruolo delle vene varicose nel TEV. Come in tutti i pazienti post operati, devono essere considerate delle misure profilattiche al fine di prevenire il TEV successivamente a interventi chirurgici. Se è necessario che a un intervento di chirurgia elettiva segua l'immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo da 4 a 6 settimane prima dell'intervento. Non ricominciare il trattamento finché la donna non ha recuperato la completa mobilità.
• Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV, ma con una parentela di primo grado avente una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo attenta consulenza riguardante le sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici viene identificata tramite lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che si evidenzia con la trombosi tra i membri della famiglia o se l'alterazione è ‘grave' (ad es mancanze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di alterazioni), la TOS è controindicata.
• Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio-beneficio dell'uso della TOS.
• Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).

• Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato alcuna protezione dall'infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estrogeno-progestinica o a base di soli estrogeni.

• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere attentamente osservate.
• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati segnalati rari casi di elevati aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
• Gli estrogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema ereditario e acquisito.
• Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante, misurato come iodio legato alla proteina (PBI), livelli di T4 (misurati con cromatografia su colonna e dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (misurati con dosaggio radioimmunologico). L'adsorbimento su resina di T3 è ridotto, a riflettere l'aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina che lega corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-iodo-antitripsina, ceruloplasmina).
• L'uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C'è una certa evidenza di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

Aumenti dell'ALT
Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro le infezioni da virus dell'epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell'ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir, sono stati osservati aumenti dell'ALT nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell'ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir. Vedere paragrafo 4.5.

• Un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono la terapia estrogeno-progestinica combinata per oltre 5 anni.
• L'aumento di rischio in donne sottoposte ad una terapia a base di solo estrogeno è inferiore a quello osservato in donne che utilizzano combinazioni di estro-progestinici.
• Il livello di rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere paragrafo 4.4).
• Le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati della più ampia sperimentazione randomizzata controllata con placebo (studio WHI) e della più ampia meta-analisi di studi epidemiologici prospettici sono presentati di seguito.

Studi WHI per gli Stati Uniti – Rischio addizionale di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo 

• Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estrogeno-progestinica in età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).

• L'uso della terapia a base di soli estrogeni ed estrogeno-progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'uso della TOS.
• Questo rischio relativo non dipende né dall'età né dalla durata d'impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l'età, vedere paragrafo 4.4.