Deltyba

Deltyba è indicato per l'uso come parte di un'appropriata terapia di associazione per la tubercolosi polmonare multi-resistente ai farmaci (MDR-TB) in adulti, adolescenti, bambini e lattanti con peso corporeo di almeno 10 kg quando non è altrimenti possibile istituire un regime terapeutico efficace per ragioni di resistenza o di tollerabilità (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso corretto degli agenti antibatterici.

Il trattamento con Delamanid deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nella gestione di Mycobacterium tuberculosis multi-resistente ai farmaci.

Delamanid deve essere sempre somministrato come parte di un'appropriata terapia di associazione per il trattamento della tubercolosi multi-resistente ai farmaci (MDR-TB) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con un'appropriata terapia di associazione deve proseguire dopo il termine del periodo di trattamento di 24 settimane con delamanid ai sensi delle linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Si raccomanda di somministrare delamanid mediante l'osservazione diretta del trattamento (ODT).

La dose raccomandata per gli adulti è 100 mg due volte al giorno per 24 settimane.

Pazienti pediatrici con peso corporeo

Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a Deltyba 25 mg compresse dispersibili.

La durata totale del trattamento con delamanid è di 24 settimane. I dati su trattamenti di durata maggiore sono molto limitati. Se si ritiene necessario che il trattamento con delamanid abbia una durata superiore a 24 settimane per essere curativo, è possibile considerare una terapia di durata maggiore.

Non ci sono dati disponibili negli anziani.

Non è considerato necessario l'aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non ci sono dati sull'uso di delamanid in pazienti con compromissione renale severa e il suo uso non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è considerato necessario l'aggiustamento della dose in pazienti con lieve compromissione epatica. Delamanid non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Deltyba nei bambini con peso corporeo inferiore a 10 kg non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Uso orale.

Delamanid deve essere assunto con il cibo.

Non ci sono dati clinici sull'uso di Delamanid per il trattamento di:

Non ci sono dati clinici sull'uso di delamanid come parte di terapie di associazione usate per il trattamento di M. tuberculosis sensibile ai farmaci.

Delamanid deve essere usato esclusivamente in un'appropriata terapia di associazione per il trattamento della MDR-TB, come raccomandato dall'OMS per prevenire lo sviluppo di resistenza a delamanid.

È stato osservato prolungamento del QT in pazienti trattati con delamanid. Questo prolungamento aumenta lentamente con il passare del tempo tra le prime 6 o le prime 10 settimane di trattamento, e successivamente rimane stabile. Il prolungamento del QTc è strettamente correlato al principale metabolita di delamanid, DM-6705. L'albumina plasmatica e il CYP3A4 regolano, rispettivamente, la formazione e il metabolismo di DM-6705 (vedere Considerazioni speciali qui di seguito).

Si raccomanda di eseguire elettrocardiogrammi (ECG) prima dell'inizio del trattamento e con frequenza mensile durante l'intero ciclo di terapia con delamanid. Se si osserva un QTcF > 500 ms prima della dose iniziale di delamanid, oppure durante il trattamento con delamanid, il trattamento con delamanid non deve essere avviato, oppure deve essere sospeso. Se la durata dell'intervallo QTc supera 450/470 ms per i pazienti di sesso maschile/femminile durante il trattamento con delamanid, tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio ECG più frequente. Si raccomanda inoltre di misurare gli elettroliti sierici, per es. il potassio, al basale e di correggere le eventuali anomalie.

Non iniziare il trattamento con delamanid in pazienti che presentano i seguenti fattori di rischio, a meno che il possibile beneficio di delamanid non venga ritenuto superiore ai potenziali rischi. Tali pazienti devono ricevere un monitoraggio molto frequente degli ECG per l'intera durata del periodo di trattamento con delamanid.

In uno studio clinico, la presenza di ipoalbuminemia è stata associata ad un aumentato rischio di prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti trattati con delamanid. Delamanid è controindicato nei pazienti con albumina < 2,8 g/dL (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che iniziano delamanid con albumina sierica < 3,4 g/dL o la cui albumina sierica si riduce fino a questo intervallo durante il trattamento devono essere sottoposti a monitoraggio molto frequente degli ECG per l'intera durata del periodo di trattamento con delamanid.

La co-somministrazione di delamanid e un forte inibitore del CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) è stata associata ad un'esposizione superiore del 30% al metabolita DM-6705, che è stato correlato a prolungamento del QTc.

Pertanto, se si ritiene necessario co-somministrare delamanid e qualunque forte inibitore del CYP3A4, si raccomanda un monitoraggio molto frequente degli ECG per l'intera durata del periodo di trattamento con delamanid.

Tutti i casi di prolungamento del QTcF oltre 60 ms sono stati associati all'uso concomitante di fluorochinolone. Pertanto, se si considera inevitabile la co-somministrazione per formulare un regime terapeutico adeguato per la MDR-TB, si raccomanda un monitoraggio molto frequente degli ECG per l'intera durata del periodo di trattamento con delamanid.

Deltyba non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non ci sono dati sull'uso di delamanid in pazienti con compromissione renale severa e il suo uso non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Sono stati riportati casi post-marketing di reazioni a farmaco paradosse con Deltyba (peggioramento clinico o radiologico di lesioni esistenti o sviluppo di nuove lesioni in un paziente che aveva precedentemente mostrato un miglioramento con un trattamento antimicobatterico appropriato). Le reazioni a farmaco paradosse sono spesso transitorie e non devono essere interpretate come mancata risposta al trattamento. Se si sospetta una risposta paradossa, si raccomanda di continuare la terapia di associazione pianificata e, se necessario, si deve iniziare una terapia sintomatica per sopprimere la reazione immunitaria esagerata (vedere paragrafo 4.8).
Eccipienti

Deltyba compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani hanno indicato una ridotta esposizione a delamanid, fino a 45% dopo 15 giorni di somministrazione concomitante del forte induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (rifampicina 300 mg/die) con delamanid (200 mg/die). Con il debole induttore efavirenz, somministrato a una dose giornaliera di 600 mg per 10 giorni in associazione con delamanid 100 mg due volte al giorno, non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa dell'esposizione a delamanid.

In studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (100 mg due volte al giorno) e con tenofovir disoproxil (245 mg/die) o lopinavir/ritonavir (400/100 mg/die) per 14 giorni, e con efavirenz per 10 giorni (600 mg/die). L'esposizione a delamanid è rimasta invariata (differenza < 25%) con i medicinali anti-HIV tenofovir disoproxil ed efavirenz, ma è aumentata leggermente con l'associazione di medicinali anti-HIV che contengono lopinavir/ritonavir.

Studi in vitro hanno mostrato che delamanid non ha inibito gli isoenzimi del CYP450.

Dagli studi in vitro risulta che delamanid e i metaboliti non hanno dimostrato alcun effetto sui trasportatori MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e BSEP, a concentrazioni maggiori di circa 5-20 volte rispetto alla C_max allo steady-state. Tuttavia, poiché le concentrazioni in sede intestinale possono potenzialmente superare di gran lunga questi multipli della C_max, esiste la possibilità che delamanid abbia un effetto su tali trasportatori.

In uno studio clinico sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (200 mg/die) e con rifampicina/isoniazide/pirazinamide (300/720/1 800 mg/die) o con etambutolo (1 100 mg/die) per 15 giorni. L'esposizione ai farmaci concomitanti anti-TB (rifampicina [R]/isoniazide [H]/pirazinamide [Z]) non ne ha risentito. La co-somministrazione con delamanid ha portato a un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche allo steady state di etambutolo, pari a circa il 25%. Non è nota la rilevanza clinica.

In uno studio clinico sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (100 mg due volte al giorno), con tenofovir disoproxil (245 mg/die), lopinavir/ritonavir (400/100 mg/die) per 14 giorni e con efavirenz per 10 giorni (600 mg/die). Delamanid somministrato in associazione con i farmaci anti-HIV tenofovir disoproxil, lopinavir/ritonavir ed efavirenz non ha influito sull'esposizione a tali medicinali.

Fare attenzione nell'uso di delamanid in pazienti che ricevono già medicinali associati al prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.4). Non è stata studiata la co-somministrazione di moxifloxacina e delamanid nei pazienti con MDR-TB. L'uso di moxifloxacina non è raccomandato nei pazienti trattati con delamanid.

I dati relativi all'uso di Delamanid in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Deltyba non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se delamanid/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di delamanid/metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda che le donne non allattino con latte materno durante il trattamento con Deltyba.

Deltyba non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3). Non vi sono dati clinici sugli effetti di delamanid sulla fertilità negli esseri umani.

Si ritiene che Deltyba possa alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare veicoli o usare macchinari se accusano qualunque reazione avversa con potenziale impatto sulla capacità di svolgere queste attività (ad es. la cefalea è molto comune e il tremore è comune).

Le reazioni avverse al farmaco osservate più frequentemente nei pazienti trattati con Delamanid + regime di base ottimizzato (OBR) (ossia incidenza > 10%) sono nausea (32,9%), vomito (29,9%), cefalea (28,4%), anomalie e disturbi del sonno (28,2%), capogiro (22,4%), gastrite (15,9%) e appetito ridotto (13,1%).

L'elenco delle reazioni avverse al farmaco e le frequenze si basano sui risultati di 2 sperimentazioni cliniche in doppio cieco controllate con placebo e su segnalazioni spontanee. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate in base alla Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA e al Preferred Term (PT). Entro ciascuna Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono riportate all'interno di classi di frequenza di molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (³ 1/1 000, < 1/100), raro (³ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

I termini degli eventi che rappresentano lo stesso concetto o la stessa condizione clinica sono stati raggruppati e riportati come singola reazione avversa al farmaco nella Tabella ‘Reazioni avverse al farmaco per delamanid'. I Preferred Terms (PT) effettivamente riportati nelle sperimentazioni cliniche in doppio cieco e che contribuiscono alla reazione avversa al farmaco rilevante sono indicati in parentesi, come elencato di seguito:

^a. Ipotiroidismo (ipotiroidismo, ipotiroidismo primario).

^b. Anomalie e disturbi del sonno (insonnia iniziale, insonnia, disturbo del sonno, incubo).

^c. Disturbo psicotico (psicosi acuta, disturbo psicotico, psicosi reattiva, disturbo psicotico indotto da sostanze).

^d. Ansia (ansia, disturbo ansioso, disturbo d'ansia generalizzata)

^e. Depressione (disturbo dell'adattamento con umore depresso, umore depresso, depressione, depressione maggiore, disturbo ansioso-depressivo misto, disturbo depressivo persistente, disturbo schizoaffettivo di tipo depressivo).

^f. Allucinazione (allucinazione, allucinazione uditiva, allucinazione visiva, allucinazione tattile, allucinazione mista, allucinazione ipnopompica, allucinazione ipnagogica)

^g. Cefalea (fastidio al capo, cefalea, emicrania, cefalea sinusale, cefalea muscolotensiva, cefalea vascolare)

^h. Gastrite (gastrite cronica, gastrite, gastrite erosiva).

^i. Cortisolo aumentato (sindrome di Cushing, iperadrenocorticismo, cortisolo aumentato).

Nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid nelle sperimentazioni di fase 2 e 3, l'incremento medio del QTcF rispetto al basale corretto per il placebo era compreso rispettivamente tra 4,7 e 7,6 ms a 1 mese e tra 5,3 ms e 12,1 ms a 2 mesi. L'incidenza di un intervallo del QTcF > 500 ms era compresa tra 0,6% (1/161) e 2,1% (7/341) nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid e tra 0% (0/160) e 1,2% (2/170) nei pazienti che assumevano placebo + OBR, mentre l'incidenza di una variazione del QTcF rispetto al basale > 60 ms era compresa tra 3,1% (5/161) e 10,3% (35/341) nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid e tra 0% (0/160) e 7,1% (12/170) nei pazienti che assumevano placebo.

Per i pazienti che hanno ricevuto delamanid + OBR nelle sperimentazioni di fase 2 e 3, la frequenza è stata del 7,9% (categoria di frequenza comune), rispetto a una frequenza del 6,7% nei pazienti che hanno ricevuto placebo + OBR.

Sulla base di uno studio condotto su 37 pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 17 anni (vedere paragrafo 5.1), si prevede che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quanto osservato negli adulti.

Casi di allucinazione, prevalentemente nella popolazione pediatrica, sono stati segnalati dopo la commercializzazione. L'incidenza di allucinazione negli studi clinici è stata comune nei bambini (5,4%) e negli adulti (1%).

Casi di incubo sono stati segnalati prevalentemente nella popolazione pediatrica dopo la commercializzazione.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati osservati casi di sovradosaggio con Delamanid negli studi clinici. Tuttavia, ulteriori dati clinici hanno mostrato che nei pazienti trattati con 200 mg due volte al giorno, ossia un totale di 400 mg di delamanid al giorno, il profilo di sicurezza complessivo è paragonabile a quello dei pazienti in terapia con la dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno. Sono state però osservate alcune reazioni con una frequenza maggiore, e il tasso di prolungamento del QT è aumentato in modo correlato alla dose.

Il trattamento del sovradosaggio deve comportare l'istituzione immediata di misure per eliminare delamanid dal tratto gastrointestinale e di cure di supporto secondo necessità. È necessario eseguire un monitoraggio frequente con ECG.

5 anni

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Ipromellosa ftalato

Povidone

all-rac-α-tocoferolo

Cellulosa microcristallina

Sodio amido glicolato (tipo A)

Carmellosa calcica

Silice colloidale idrata

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Macrogol 8000

Titanio diossido

Talco

Ferro ossido giallo (E172)