Defitelio

Defitelio è indicato per il trattamento della malattia veno-occlusiva (VOD) epatica severa nota anche come sindrome da ostruzione dei sinusoidi (SOS) nel trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE).

Defitelio è indicato in adulti e in adolescenti, in bambini e lattanti oltre 1 mese di età.

Defitelio deve essere prescritto e somministrato ai pazienti da medici specializzati che abbiano esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle complicanze del TCSE.

La dose raccomandata è di 6,25 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore (25 mg/kg/giorno).

I dati di sicurezza ed efficacia sono limitati per le dosi superiori a questo livello e di conseguenza non si raccomanda di aumentare le dosi al di sopra di 25 mg/kg/giorno.

Il trattamento deve essere somministrato per un minimo di 21 giorni e deve essere continuato fino a quando i sintomi e i segni di VOD severa si risolvono.

Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti con compromissione renale o che sono in emodialisi intermittente (vedere paragrafo 5.2).

Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico formale in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, il medicinale è stato usato in studi clinici su pazienti che avevano sviluppato compromissione epatica senza modifica della dose e senza che fossero stati identificati problemi di sicurezza. Pertanto non è raccomandata alcuna modifica della dose, ma deve essere intrapreso un accurato monitoraggio dei pazienti (vedere paragrafo 5.2).

La dose raccomandata nei bambini di età compresa fra 1 mese e 18 anni è la stessa in mg/kg usata negli adulti, cioè 6,25 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore.

La sicurezza e l'efficacia di Defibrotide nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. L'uso di Defitelio in bambini di età inferiore a 1 mese non è raccomandato.

Defitelio è per uso endovenoso. È somministrato mediante infusione endovenosa, nell'arco di due ore.

Defitelio deve essere sempre diluito prima dell'uso. Può essere diluito con soluzione per infusione di glucosio al 5% o con soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), a una concentrazione idonea per consentire un'infusione di 2 ore. Il volume totale d'infusione deve essere determinato sulla base del peso del singolo paziente. La concentrazione finale di Defitelio deve essere compresa nell'intervallo tra 4 mg/mL e 20 mg/mL.

I flaconcini sono monouso e la soluzione non utilizzata da una singola dose deve essere eliminata (vedere paragrafo 6.6).

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Non è raccomandato l'uso di medicinali che aumentano il rischio di emorragia entro 24 ore dalla somministrazione di Defitelio (entro 12 ore in caso di eparina non frazionata).

La concomitanza con una terapia sistemica anticoagulante (ad es., eparina, warfarin, inibitori diretti della trombina e inibitori diretti del fattore Xa) (vedere paragrafo 4.5), salvo che per il mantenimento abituale o la riapertura della linea venosa centrale, richiede un attento monitoraggio. Deve essere presa in considerazione l'interruzione di Defitelio durante l'uso di tali terapie.

Durante la somministrazione di Defitelio i medicinali che influenzano l'aggregazione piastrinica (ad es., i medicinali antinfiammatori non steroidei) devono essere somministrati con cautela, sotto stretta supervisione medica.

L'uso di Defitelio non è raccomandato o deve essere interrotto nei pazienti che hanno o sviluppano un sanguinamento acuto clinicamente significativo che richiede trasfusione ematica. Si raccomanda l'interruzione temporanea di Defitelio nei pazienti sottoposti a chirurgia o a procedure invasive con rischio significativo di sanguinamento maggiore.

Non è raccomandata la somministrazione di Defibrotide in pazienti con instabilità emodinamica, definita come impossibilità di mantenere la pressione arteriosa media con un unico supporto anti-ipertensivo.

La somministrazione di Defitelio in bolo può provocare vampate o una sensazione di "calore generalizzato".

Questo medicinale contiene 20,4 mg di sodio per flaconcino equivalente a 1,02% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

In un modello murino di tromboembolia, il t-PA ricombinante ha potenziato l'effetto antitrombotico di defibrotide quando somministrato per via endovenosa e pertanto la co-somministrazione può presentare un rischio aumentato di emorragia ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Defibrotide ha un effetto pro-fibrinolitico (vedere paragrafo 5.1) e questo può potenzialmente aumentare l'attività dei medicinali antitrombotici/fibrinolitici.

Non è stata al momento segnalata esperienza in pazienti in merito al trattamento concomitante con eparine a basso peso molecolare (EBPM), warfarin o al trattamento concomitante con inibitori diretti della trombina (ad es., dabigatran) o inibitori diretti del fattore Xa (ad es., rivaroxaban e apixaban). Pertanto non è raccomandato l'uso di defibrotide con medicinali antitrombotici/fibrinolitici.

Tuttavia, se usato, in casi eccezionali, deve essere usata cautela mediante uno stretto monitoraggio dei parametri della coagulazione (vedere paragrafo 4.4).

Defitelio non inibisce né induce i CYP450 (vedere paragrafo 5.2).

Durante l'esposizione a Defitelio, e per una settimana successiva alla sua interruzione, è necessaria un'efficace contraccezione per i pazienti e i loro partner.

Non esistono studi sull'uso di Defibrotide in donne in gravidanza. Studi tossicologici sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli gravidi con dosi di defibrotide vicine alla dose terapeutica raccomandata nell'uomo hanno rivelato un'alta percentuale di aborti emorragici (vedere paragrafo 5.3).

Defitelio non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Defitelio.

Non è noto se defibrotide sia escreto nel latte materno. In considerazione della natura del medicinale, non è atteso un rischio per i neonati/lattanti. Defitelio può essere usato durante l'allattamento.

Non esistono studi che abbiano indagato gli effetti di defibrotide sulla fertilità umana.

Defitelio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti non dovrebbero guidare veicoli o usare macchinari a causa della natura della malattia di base.

La valutazione di sicurezza di Defibrotide è basata sul set di dati combinati di sicurezza, che includevano pazienti che hanno ricevuto 25 mg/kg/giorno di defibrotide per il trattamento della VOD, da 4 studi clinici: lo studio principale di fase 3 sul trattamento (2005-01), lo studio di trattamento-IND, lo studio di determinazione della dose (99-118) e uno studio di profilassi randomizzato controllato (2004-000592-33). Nello studio principale di fase 3 sul trattamento, l'incidenza globale di eventi avversi è risultata simile nel gruppo di trattamento con defibrotide e nel gruppo di controllo (storico).

L'elenco tabulato delle reazioni avverse riporta le ADR osservate nel set di dati combinati di sicurezza [ADR = qualsiasi evento segnalato come possibilmente correlato in almeno due occasioni] e i TEAE (eventi avversi emergenti dal trattamento) osservati nello studio di trattamento-IND completato finale 2006-05 [TEAE = qualsiasi evento avverso insorto o diventato più grave dopo la prima dose di defibrotide]. Nella tabella sottostante è stata usata la frequenza massima per le reazioni avverse segnalate. I dati di sicurezza dello studio principale sono supportati e confermati dai dati dello studio di trattamento-IND completato.

Le reazioni avverse più frequenti osservate durante il trattamento della VOD epatica sono emorragia (inclusa ma non limitata a emorragia gastrointestinale, emorragia polmonare ed epistassi) e ipotensione.

Inoltre, sebbene negli studi su defibrotide nella VOD non ci siano state segnalazioni d'ipersensibilità, per una formulazione di defibrotide immessa in precedenza in commercio erano stati segnalati casi d'ipersensibilità, inclusa anafilassi, di conseguenza l'ipersensibilità è stata inclusa come ADR.

Di seguito sono elencate le reazioni avverse, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Per ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000).

Negli studi di trattamento più del 50% dei pazienti erano bambini. A dosi superiori alla dose raccomandata di 25 mg/kg/giorno vi è stata una percentuale più elevata di pazienti con eventi di sanguinamento nel gruppo a dose alta ma, poiché molti eventi si sono verificati nel periodo di osservazione post-trattamento, non è stato possibile determinare un chiaro rapporto con il trattamento con defibrotide. Nello studio di prevenzione nella popolazione pediatrica a 25 mg/kg/giorno è stata riportata un'aumentata incidenza di eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo nel gruppo defibrotide rispetto al gruppo di trattamento.

Tuttavia non è stata riportata alcuna differenza nell'incidenza di eventi di sanguinamento grave o di eventi di sanguinamento con esito fatale.

La natura e la gravità della frequenza di reazioni avverse nei bambini sono altrimenti le stesse degli adulti. Non è indicata alcuna precauzione speciale.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Defibrotide non viene rimosso con la dialisi (vedere paragrafo 5.2).

3 anni

Da un punto di vista microbiologico, dopo la diluizione, il medicinale ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica in uso per 72 ore a 15-25 °C per un intervallo di concentrazione tra 4 mg/mL e 20 mg/mL in una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o in una soluzione per infusione di glucosio al 5%.

Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente ci si aspetta non superino le 24 ore a 2-8 °C.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.

Citrato di sodio, diidrato

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili