Deferoxamina Noridem - Polvere

Deferoxamina può essere somministrata per via parenterale (intramuscolare, endovenosa o sottocutanea).

Il medicinale deve essere utilizzato preferibilmente sottoforma di soluzione al 10%, ad es 2 g: dissolvendo il contenuto di una fiala da 2 g in 20 mL di acqua per iniezione.

Quando somministrata per via sottocutanea l'ago non deve essere inserito troppo vicino al derma. La soluzione al 10% di deferoxamina può essere diluita mediante soluzioni per infusioni usate di routine (infusione di cloruro di sodio allo 0,9%, infusione di destrosio al 5%, combinazione di soluzioni per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% e di destrosio al 5%, soluzione di Ringer lattato), sebbene queste soluzioni non debbano essere usate come solventi per la sostanza in polvere.

Inoltre, è possibile aggiungere la deferoxamina disciolta in soluzione al liquido della dialisi e somministrarla per via intraperitoneale ai pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o in dialisi peritoneale ciclica continua (CCPD).

Devono essere usate solo soluzioni di Deferoxamina limpide di colore giallo pallido. Le soluzioni opache, torbide o scolorite devono essere gettate. L'eparina è farmacologicamente incompatibile con le soluzioni di Deferoxamina.

La deferoxamina può essere somministrata per via parenterale. La deferoxamina è una terapia aggiuntiva alle misure standard generalmente adottate per trattare l'avvelenamento acuto da ferro. È importante iniziare il trattamento il più presto possibile.

È necessario considerare il trattamento parenterale con deferoxamina in caso di una delle seguenti situazioni:

La dose e la via di somministrazione dipendono dalla gravità dell'avvelenamento.

La somministrazione endovenosa continua di deferoxamina rappresenta la via di somministrazione preferenziale e la velocità di infusione raccomandata è di 15 mg/kg/h. La velocità viene ridotta non appena possibile, generalmente dopo 4-6 ore, in modo che la dose endovenosa totale non superi la dose raccomandata di 80 mg/kg in un periodo di 24 ore.

Tuttavia, se non è possibile effettuare un'infusione endovenosa e se viene usata la via intramuscolare, la dose normale è di 2 g per gli adulti e di 1 g per i bambini, somministrata in un'unica iniezione intramuscolare.

La decisione di interrompere la terapia con deferoxamina deve essere di tipo clinico; tuttavia, si pensa che i criteri indicati di seguito possano rappresentare dei requisiti idonei all'interruzione della somministrazione di deferoxamina. La terapia chelante deve proseguire fino a quando non vengono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

L'efficacia del trattamento dipende da un'adeguata produzione di urina, che consente di eliminare il complesso di ferro (ferrioxamina) dall'organismo. Pertanto, se si sviluppano oliguria o anuria, per eliminare la ferrioxamina può essere necessaria la dialisi peritoneale o l'emodialisi.

È importante notare che il livello di ferro sierico può aumentare rapidamente quando il ferro viene rilasciato dai tessuti.

In teoria, 100 mg di deferoxamina possono chelare 8,5 mg di ione ferrico.

L'obiettivo principale della terapia in pazienti ben controllati è il mantenimento dell'equilibrio della concentrazione del ferro e la prevenzione dell'emosiderosi, mentre nei pazienti con sovraccarico è preferibile ottenere un bilancio negativo del ferro, per ridurre le riserve accumulate di ferro in eccesso e prevenirne gli effetti tossici.

La terapia con deferoxamina deve essere avviata dopo le prime 10-20 trasfusioni di sangue o quando vi è evidenza dal monitoraggio clinico della presenza di sovraccarico cronico di ferro (ad es. ferritina sierica > 1000 ng/mL). Il dosaggio e la modalità di somministrazione devono essere corretti individualmente in base al grado di sovraccarico di ferro.

Il sovraccarico di ferro o l'impiego di dosi eccessive di deferoxamina possono causare un ritardo della crescita. Se la chelazione viene avviata prima dei 3 anni di età, è necessario monitorare attentamente la crescita e la dose media giornaliera non deve superare 40 mg/kg. (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

Si deve utilizzare la dose efficace più bassa possibile. La dose media giornaliera è probabilmente da 20 a 60 mg/kg/die. I pazienti con livelli di ferritina inferiori a 2000 ng/mL richiedono circa 25 mg/kg/die mentre quelli con livelli da 2000 a 3000 ng/mL richiedono circa 35 mg/kg/die. Dosi più elevate devono essere utilizzate solo se i benefici per il paziente superano il rischio di effetti indesiderati.

I pazienti con livelli di ferritina sierica più elevati richiedono fino a 55 mg/kg/die. Non è consigliabile superare periodicamente una dose media di 50 mg/kg/die, tranne quando è necessario impiegare una chelazione molto intensa nei pazienti che hanno completato la crescita. Se i valori di ferritina scendono sotto 1.000 ng/mL, il rischio di tossicità da deferoxamina aumenta; pertanto, è particolarmente importante monitorare questi pazienti e a volte considerare la riduzione della dose totale settimanale.

Per valutare la terapia chelante inizialmente è necessario monitorare quotidianamente l'escrezione urinaria di ferro nelle 24 ore. Iniziando con una dose giornaliera di 500 mg, è necessario aumentare la dose fino a raggiungere il plateau dell'escrezione di ferro. Una volta stabilita la dose appropriata è possibile valutare il tasso di escrezione urinaria di ferro a intervalli di qualche settimana.

In alternativa, la dose media giornaliera può essere corretta in base al livello di ferritina, per mantenere l'indice terapeutico ad un valore inferiore a 0,025 (cioè la dose media giornaliera in mg/kg di deferoxamina divisa per il livello di ferritina sierica in microg/L deve essere inferiore a 0,025). L'indice terapeutico è uno strumento valido per proteggere il paziente da eccessi di chelazione, ma non un sostituisce un attento monitoraggio clinico.

Un'infusione sottocutanea lenta eseguita tramite una pompa per infusione leggera e portatile ed effettuata nell'arco di 8-12 ore risulta efficace e particolarmente conveniente per i pazienti in grado di deambulare. È possibile ottenere un'ulteriore aumento dell'escrezione di ferro effettuando l'infusione della stessa dose giornaliera in un periodo di 24 ore. Deferoxamina deve normalmente essere usata con la pompa 5-7 volte alla settimana.

La deferoxamina non è formulata per sostenere l'iniezione di bolo sottocutaneo.

Poiché le infusioni sottocutanee sono maggiormente efficaci, le iniezioni intramuscolari vengono impiegate solo quando non è possibile utilizzare le infusioni sottocutanee.

Gli studi clinici di deferoxiamina non comprendevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondessero in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. In generale, la selezione della dose per i pazienti anziani deve essere fatta con cautela, generalmente partendo dall'estremità inferiore dell'intervallo i dosaggio, per riflettere la maggior frequenza di diminuzione della funzione epatica, renale o cardiaca e di malattia concomitante o terapia con altro medicinale (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego e 4.8 Effetti indesiderati).

Non sono stati svolti studi in pazienti con compromissione epatica.

La disponibilità di una linea endovenosa durante le trasfusioni di sangue rende possibile somministrare un'infusione endovenosa, ad es. in pazienti che hanno scarsa aderenza alle infusioni sottocutanee e/o non le tollerano.

La soluzione di deferoxamina non deve essere iniettata direttamente nella sacca del sangue, ma deve essere aggiunta alla flebo di somministrazione del sangue tramite un raccordo a “Y“ collocato accanto al sito di iniezione nella vena. Come negli altri casi, per somministrare la deferoxamina è necessario utilizzare la pompa del paziente. A causa della limitata quantità di medicinale che può essere somministrato mediante infusione EV durante una trasfusione di sangue, il beneficio clinico di questo modo di somministrazione è limitato. A pazienti e infermieri deve essere indicato di non aumentare la velocità di infusione, poiché la somministrazione di un bolo endovenoso di deferoxamina può causare vampate, ipotensione e collasso circolatorio (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

Si consiglia di impiegare l'infusione endovenosa continua nei pazienti in cui non è possibile impiegare l'infusione sottocutanea continua e in quelli con problemi cardiaci secondari a sovraccarico di ferro. Quando è necessario utilizzare una chelazione intensa (EV) è consigliabile misurare periodicamente l'escrezione urinaria di ferro nelle 24 ore, correggendo la dose di conseguenza. Quando viene impiegata una chelazione intensa è possibile utilizzare sistemi endovenosi impiantabili.

È necessario prestare attenzione quando viene lavata la flebo per evitare l'infusione improvvisa di della deferoxamina residua che potrebbe essere presente nello spazio morto della flebo, poiché potrebbe causare vampate, ipotensione e collasso circolatorio (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

Il test della deferoxamina per il sovraccarico di ferro si basa sul principio che i soggetti normali eliminano quotidianamente solo una frazione di un milligrammo di ferro nelle urine e che un'iniezione intramuscolare standard di 500 mg di deferoxamina non aumenta tale quantità al di sopra di 1 mg di ferro (18 micromol). Tuttavia, nelle malattie da accumulo di ferro l'aumento può superare anche 1,5 mg (27 micromol). È importante tenere presente che il test fornisce risultati affidabili solo in presenza di una funzione renale normale.

La deferoxamina viene somministrata tramite l'iniezione intramuscolare di una dose da 500 mg. L'urina viene raccolta per un periodo di 6 ore e ne viene misurato il contenuto di ferro.

L'escrezione di 1-1,5 mg (18-27 micromol) di ferro in questo periodo di 6 ore è indicativo di un sovraccarico di ferro; un valore superiore a 1,5 mg (27 micromol) può essere considerato patologico.

Ai pazienti deve essere somministrata deferoxamina se:

I complessi di ferro e alluminio con la deferoxamina sono dializzabili. Nei pazienti con insufficienza renale è possibile aumentarne l'eliminazione tramite la dialisi.

Pazienti in terapia di mantenimento con emodialisi o emofiltrazione: 5 mg/kg una volta alla settimana. Pazienti con livelli di alluminio sierici dopo il test con la deferoxamina fino a 300 ng/mL: somministrare deferoxamina sottoforma di infusione EV lenta negli ultimi 60 minuti di una sessione di dialisi (per ridurre la perdita di principio attivo libero nel dialisato). Pazienti con un valore maggiore di 300 ng/mL all'esame dell'alluminio sierico post-deferoxamina: Deferoxamina deve essere somministrata mediante infusione endovenosa lenta 5 ore prima della sessione di dialisi.

Quattro settimane dopo il completamento di un ciclo di trattamento di tre mesi con deferoxamina è necessario eseguire un test di infusione di deferoxamina seguito un mese più tardi da un secondo test. Un aumento dell'alluminio sierico non superiore a 50 ng/mL sopra il valore basale misurato in due test di infusione successivi indica che un ulteriore trattamento con deferoxamina non è necessario.

5 mg/kg una volta alla settimana prima della sostituzione finale della giornata. In questi pazienti si consiglia di usare la via intraperitoneale. Tuttavia, la deferoxamina può essere somministrata anche per via IM, per infusione lenta EV o SC.

Viene consigliato di eseguire un test di infusione di deferoxamina nei pazienti con livelli sierici di alluminio > 60 ng/mL associati a livelli di ferritina sierica >100 ng/mL.

Poco prima di iniziare la sessione di emodialisi viene prelevato un campione di sangue per determinare il livello basale dell'alluminio sierico.

Negli ultimi 60 minuti della sessione di emodialisi viene somministrata una dose di 5 mg/kg tramite infusione endovenosa lenta.

All'inizio della sessione di emodialisi successiva (44 ore dopo l'infusione di deferoxamina sopra menzionata) viene prelevato un secondo campione di sangue per misurare nuovamente il livello di alluminio sierico.

Un aumento dell'alluminio sierico di oltre 150 ng/mL sopra il valore basale è indicativo di un sovraccarico di alluminio. È importante notare che un risultato negativo del test non permette di escludere completamente la possibilità di un sovraccarico di alluminio.

In teoria, 100 mg di deferoxamina sono in grado di legare 4,1 mg di Al³⁺.

Non è richiesto alcun regime di dosaggio speciale, ma deve essere tenuta in considerazione l'insufficienza renale concomitante.

Ipersensibilità al principio attivo, tranne quando è possibile desensibilizzare i pazienti.

La deferoxamina deve essere usato con cautela nei pazienti con danno renale, poiché i complessi metallici vengono escreti attraverso i reni. In questi pazienti la dialisi aumenta l'eliminazione del ferro e dell'alluminio chelati. Sono stati segnalati casi isolati di insufficienza renale acuta (vedere anche paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Deve essere preso in considerazione il monitoraggio di pazienti per cambiamenti nella funzione renale (ad es. aumento della creatinina sierica).

Se utilizzata da sola, deferoxamina può esacerbare la disfunzione neurologica nei pazienti con encefalopatia da alluminio. Questo deterioramento (manifestato sottoforma di convulsioni) è probabilmente associato ad un aumento rapido dell'alluminio a livello cerebrale secondario all'aumento dei livelli in circolo. È stato dimostrato che il pre-trattamento con clonazepam fornisce protezione contro questo problema. Inoltre, il trattamento del sovraccarico di alluminio può portare ad una riduzione del calcio sierico e ad un peggioramento dell'iperparatiroidismo.

Il trattamento con deferoxamina per via endovenosa deve essere eseguito esclusivamente sottoforma di infusioni lente. L'infusione endovenosa rapida può causare ipotensione e shock (ad es. vampate, tachicardia, collasso circolatorio e orticaria).

La deferoxamina non deve essere somministrata per via sottocutanea a concentrazioni e/o dosi superiori a quelle raccomandate, poiché è più frequente la comparsa di irritazione locale a livello del sito di iniezione.

I pazienti affetti da sovraccarico di ferro sono particolarmente sensibili alle infezioni. È stato a volte riferito che la deferoxamina favorisce lo sviluppo di infezioni, come quelle da Yersinia enterocolitica e Y. pseudotuberculosis. Se i pazienti sviluppano febbre con faringite, dolore addominale diffuso o enterite/enterocolite, è necessario interrompere la terapia con deferoxamina e avviare il trattamento con antibiotici. Una volta eliminata l'infezione è possibile riprendere la terapia con deferoxamina.

Nei pazienti che ricevono la deferoxamina per il sovraccarico di alluminio e/o di ferro, raramente è stata riferita la comparsa di mucormicosi (una grave infezione fungina), che in alcuni casi si è rivelata fatale. Se compaiono i segni o i sintomi caratteristici, è necessario interrompere il trattamento con deferoxamina, eseguire i test micologici e avviare immediatamente il trattamento appropriato. La mucormicosi è stata riportata nei pazienti in dialisi che non ricevevano la deferoxamina, e pertanto non è stato stabilito alcun nesso causale con l'utilizzo del medicinale.

Nel corso di terapie prolungate con deferoxamina sono stati riportati casi di disturbi della vista e dell'udito. In particolare, questo si è verificato nei pazienti in terapia con dosi più alte di quelle raccomandate o nei pazienti con bassi livelli di ferritina sierica. I pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi di mantenimento e con bassi livelli di ferritina possono essere particolarmente a rischio di sviluppare reazioni avverse; la comparsa di sintomi oculari è stata osservata anche dopo una sola dose di deferoxamina. Di conseguenza, è importante eseguire test oftalmolmici e audiometrici prima dell'avvio della terapia con Deferoxamina e a intervalli di 3 mesi durante il trattamento soprattutto se i livelli di ferritina sono bassi. Nei pazienti con talassemia è possibile ridurre il rischio di alterazioni dell'udito mantenendo il rapporto tra dose media giornaliera (mg/kg di deferoxamina) e la ferritina sierica (μg/l) sotto il valore di 0,025. Si consiglia di condurre un esame oftalmico approfondito (misurazione del campo visivo, esame del fondo dell'occhio e test sulla visione dei colori tramite tavole pseudoisocromatiche e il test dei colori di Farnsworth D-15, l'esame con la lampada a fessura, studi sul potenziale visivo evocato).

Se compaiono alterazioni della vista o dell'udito è necessario interrompere il trattamento con deferoxamina. Questi problemi sono in genere reversibili. Se la terapia con deferoxamina viene ripresa successivamente ad una dose più bassa è necessario effettuare un monitoraggio attento delle funzioni visive e uditive, tenendo particolarmente presente il rapporto rischi/benefici.

Anche l'impiego di dosi inappropriatamente elevate di deferoxamina nei pazienti con bassi livelli di ferritina o nei bambini piccoli (< 3 anni di età all'inizio del trattamento) è stato associato ad un ritardo della crescita; in alcuni casi la riduzione della dose permette di riportare la velocità di crescita ai livelli pre-trattamento. Nei bambini sono consigliati controlli dell‘altezza e del peso corporeo effettuati ogni tre mesi.

Il ritardo della crescita, se associato a dosi eccessive di deferoxamina, deve essere distinto dal ritardo della crescita da sovraccarico di ferro. Il ritardo della crescita associato all'uso di deferoxamina è raro se la dose viene mantenuta sotto i 40 mg/kg; se il ritardo della crescita è associato a dosi superiori a questo valore, la riduzione della crescita dovrebbe permettere di tornare ad una velocità di crescita normale, sebbene l'altezza normale in età adulta non venga più raggiunta.

Nei pazienti con intossicazione acuta da ferro e nei pazienti con talassemia (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati) è stata descritta una sindrome con difficoltà respiratorie in seguito a trattamento con dosi EV eccessive di deferoxamina. Per questo motivo è consigliabile non superare le dosi giornaliere raccomandate.

È importante notare che la deferoxamina influenza i livelli di alluminio e, qualora venisse somministrata contemporaneamente eritropoietina, è necessario modificare il dosaggio di quest'ultima.

La somministrazione orale di vitamina C (fino ad un massimo di 200 mg al giorno suddivisi in più dosi) può servire a migliorare l'escrezione del complesso di ferro in risposta alla deferoxamina; dosi maggiori di vitamina C non riescono a produrre un effetto aggiuntivo. Durante questa terapia combinata è consigliabile effettuare il monitoraggio della funzione cardiaca. La vitamina C deve essere somministrata solo se il paziente riceve regolarmente la deferoxamina e non deve essere somministrata nel primo mese di terapia. Nei pazienti con malattia da accumulo di ferro cronica grave che ricevono un trattamento combinato con deferoxamina e dosi elevate di vitamina C (più di 500 mg al giorno) è stata osservata la presenza di un peggioramento della funzione cardiaca, reversibile in seguito all'interruzione della terapia con vitamina C. Pertanto, nei pazienti con insufficienza cardiaca non deve essere impiegata l'integrazione di vitamina C.

Deferoxamina non deve essere utilizzata in combinazione con la proclorperazina (un derivato della fenotiazina), poiché può provocare perdita di coscienza prolungata.

La diagnostica per immagini che fa uso del gallio⁶⁷ può fornire immagini distorte a causa della rapida escrezione urinaria del radiomarcatore legato alla deferoxamina. Si consiglia di interrompere la terapia con deferoxamina nelle 48 ore prima della scintigrafia.

Sono disponibili dati limitati sull'uso di deferoxamina in gravidanza. Studi negli animali (conigli) hanno mostrato tossicità/teratogenicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Il rischio per il feto/madre non è noto.

Deferoxamina deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio previsto per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Non è noto se la deferoxamina viene escreta nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, e a causa della possibilità di serie reazioni avverse al farmaco nei lattanti/neonati, deve essere deciso se astenersi dall'allattamento o astenersi dall'usare il medicinale, tenendo presente l'importanza del medicinale per la madre.

Nelle donne in età fertile deve essere valutato in ciascun caso il beneficio per la madre rispetto al rischio per il bambino.

I pazienti che vanno incontro ad effetti sul SNC, come vertigini o alterazione di vista o udito, devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari.

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono classificate in base a frequenza, con le più frequenti per prime, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10),;non comune (≥1/1.000, ≤1/100); raro (≥1/10.000, ≤1.000); molto raro (≤1/10.000) inclusi i casi isolati; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Alcuni segni e sintomi riportati come effetti indesiderati possono essere anche manifestazioni di una malattia concomitante (sovraccarico di ferro e/o di alluminio).

Nella sede dell'iniezione compaiono molto comunemente dolore, tumefazione, infiltrazione, eritema, prurito ed escare/croste. Le reazioni meno comuni comprendono vescicole, edema localizzato e ustioni. Le manifestazioni locali possono essere accompagnate da reazioni sistemiche come artralgia/mialgia (molto comuni), cefalea (comune), orticaria (comune), nausea (comune), piressia (comune), vomito (non comune) o dolore addominale (non comune) o asma (non comune).

L'escrezione del complesso del ferro può provocare urine di colore rosso-brunastro.

Convulsioni sono state principalmente segnalate in pazienti dializzati con sovraccarico di alluminio.

La terapia chelante con Deferoxamina per il sovraccarico di alluminio può causare ipocalcemia e un peggioramento dell'iperparatiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa 

La deferoxamina viene solitamente somministrata per via parenterale ed è improbabile che si verifichi un avvelenamento acuto.

Tachicardia, ipotensione e sintomi gastrointestinali sono stati osservati occasionalmente in pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio di deferoxamina. La somministrazione accidentale di deferoxamina per via endovenosa può essere associata a perdita della vista acuta ma transitoria, afasia, agitazione, cefalea, nausea, bradicardia, ipotensione e insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

E stata descritta sindrome da stress respiratorio acuto in seguito al trattamento con dosi e.v. eccessivamente alte di deferoxamina in pazienti con intossicazione acuta da ferro, e anche in pazienti talassemici (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

Non esiste alcun antidoto specifico per la deferoxamina ma i segni e i sintomi possono essere eliminati riducendo il dosaggio. La deferoxamina è dializzabile. È necessario avviare una terapia di supporto adeguata.

4 anni

Fiala: Conservare ad una temperatura inferiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione (il trattamento deve cominciare entro tre ore). Quando la ricostituzione viene eseguita in condizioni asettiche convalidate, la soluzione ricostituita può essere conservata per un massimo di 24 ore a 25 °C prima della somministrazione. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono responsabilità dell'utilizzatore. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Sodio idrossido (per la correzione del pH)