Dacogen

Dacogen è indicato per il trattamento di pazienti adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (LAM) “de novo“ o secondaria in base alla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), e che non siano candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

La somministrazione di Dacogen deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nell'utilizzo di medicinali chemioterapici.

In un ciclo di trattamento, Dacogen viene somministrato ad una dose di 20 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di un'ora, ripetuta giornalmente per 5 giorni consecutivi (vale a dire un totale di 5 dosi per ciclo di trattamento). La dose giornaliera totale non deve superare i 20 mg/m² e la dose totale per ciclo di trattamento non deve superare i 100 mg/m². Nel caso una dose non fosse somministrata, il trattamento deve essere ripreso il prima possibile. Il ciclo va ripetuto ogni 4 settimane in base alla risposta clinica del paziente e al grado di tossicità osservato. Si raccomanda di trattare i pazienti per un minimo di 4 cicli, anche se, per ottenere una remissione completa o parziale, potrebbero essere necessari più di 4 cicli. Il trattamento può essere continuato finché si mantiene una risposta, il paziente continua a trarre benefici dal trattamento o la malattia si mantiene stabile, cioè non vi è evidenza di progressione.

Se dopo 4 cicli i valori ematologici del paziente (conta delle piastrine o conta assoluta dei neutrofili) non sono tornati ai livelli pre-trattamento o se si verifica una progressione della malattia (aumento della conta dei blasti periferici o peggioramento della conta dei blasti nel midollo osseo), il paziente potrebbe essere un non-responder e dovrebbero essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative al Dacogen.

La premedicazione per la prevenzione di nausea e vomito non è di norma raccomandata ma può essere somministrata, se necessario.

La mielosoppressione e gli eventi avversi ad essa correlati (trombocitopenia, anemia, neutropenia e neutropenia febbrile) sono comuni sia nei pazienti con LAM trattati che non trattati.

Tra le complicanze della mielosoppressione vi sono infezioni e sanguinamento. A discrezione del medico -curante, è possibile rinviare il trattamento se il paziente mostra complicanze associate alla mielosoppressione, come quelle descritte di seguito:

Il trattamento con Dacogen può essere ripreso non appena tali condizioni migliorano o vengono stabilizzate con un trattamento adeguato (terapia anti-infettiva, trasfusioni o fattori di crescita).

Negli studi clinici, per circa un terzo dei pazienti in trattamento con Dacogen è stato richiesto un ritardo nella somministrazione della dose.

Non è raccomandata la riduzione della dose.

La sicurezza e l'efficacia di Dacogen nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non vi sono dati disponibili.

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Non è stata valutata la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica. In caso di peggioramento della funzione epatica, monitorare attentamente i pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Non è stata valutata la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Dacogen viene somministrato per infusione endovenosa. Non è necessario utilizzare un catetere venoso centrale.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità alla Decitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere Paragrafo 4.6)

La mielosoppressione e le sue complicanze, comprese le infezioni e il sanguinamento che si verificano nei pazienti con LAM, possono essere esacerbate dal trattamento con Dacogen. Pertanto i pazienti sono ad aumentato rischio di gravi infezioni (causate da un qualsiasi patogeno di origine batterica, fungina e virale), con potenziale esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e tempestivamente trattati.

Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti aveva una mielosoppressione al basale di Grado 3/4. Nei pazienti con alterazioni di Grado 2 al basale, è stato osservato un peggioramento della mielosoppressione nella maggior parte dei pazienti e più frequentemente rispetto a coloro che avevano alterazioni di Grado 1 o 0 al basale. La mielosoppressione causata da Dacogen è reversibile. È necessario eseguire regolarmente l'emocromo e la conta delle piastrine, in base all'indicazione clinica e prima di ogni ciclo di trattamento. In presenza di mielosoppressione o delle sue complicanze, è possibile interrompere il trattamento con Dacogen e/o istituire misure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In pazienti trattati con Decitabina sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) (inclusi infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva. Deve essere effettuata un'attenta valutazione dei pazienti con un esordio acuto o con un inspiegabile peggioramento dei sintomi polmonari al fine di escludere ILD. Se ILD è confermata, deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.8).

L'utilizzo in pazienti con compromissione epatica non è stato stabilito. Nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda cautela nella somministrazione di Dacogen e un attento monitoraggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L'utilizzo in pazienti con grave insufficienza renale non è stato studiato. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina [CrCl] <30 ml/min.) si raccomanda cautela nella somministrazione di Dacogen e un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia grave o patologia cardiaca clinicamente instabile sono stati esclusi dagli studi clinici e quindi la sicurezza e l'efficacia di Dacogen in questi pazienti non sono state stabilite.

Questo medicinale contiene 0,5 mmol di potassio per flaconcino. Dopo la ricostituzione e la diluizione della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè è essenzialmente “privo di potassio“.

Questo medicinale contiene 0,29 mmol di sodio per flaconcino. Dopo la ricostituzione e la diluizione della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene tra 0,6-6 mmol di sodio per dose a seconda del liquido di infusione utilizzato per la diluizione. Da prendere in considerazione nei pazienti che seguono un regime dietetico a contenuto controllato di sodio.

Non sono stati eseguiti studi clinici formali di interazione farmacologica con la decitabina.

Ci sono potenziali interazioni farmaco-farmaco con altri agenti che vengono anch'essi attivati da una fosforilazione sequenziale (attraverso l'attività intracellulare delle fosfochinasi) e/o metabolizzati da enzimi coinvolti nell'inattivazione della decitabina (ad esempio citidina deaminasi). Pertanto, si deve prestare attenzione se questi principi attivi sono somministrati in associazione a decitabina.

Non sono previste interazioni metaboliche mediate dal citocromo P450 (CYP) poichè il metabolismo della decitabina non è mediato da questo sistema bensì dalla deaminazione ossidativa.

Dato il suo basso legame in vitro con le proteine plasmatiche (< 1%), la decitabina non sembra spiazzare i medicinali co-somministrati dal loro legame con le proteine plasmatiche. È stato dimostrato che la decitabina è un debole inibitore del trasporto mediato dalla P-gp in vitro quindi è altresì improbabile che possa compromettere il trasporto mediato dalla P-gp dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 5.2).

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci ed evitare una gravidanza se in trattamento con Dacogen. Non è noto il periodo di tempo che deve trascorrere dalla fine della somministrazione di Dacogen per consentire una gravidanza sicura. Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con Dacogen e per 3 mesi dopo il termine del trattamento stesso (vedere paragrafo 5.3).

Non è stato studiato l'utilizzo di Decitabina insieme a contraccettivi ormonali.

Non vi sono dati adeguati sull'utilizzo di Dacogen in donne in gravidanza. Gli studi hanno mostrato che la decitabina è teratogena nei ratti e nei topi (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. In base ai risultati degli studi eseguiti sugli animali e sul suo meccanismo d'azione, Dacogen non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci. Se questo medicinale viene somministrato durante la gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante la terapia con il medicinale, la paziente deve essere debitamente informata dei rischi potenziali per il feto.

Non è noto se la decitabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dacogen è controindicato durante l'allattamento e quindi, qualora fosse necessario iniziare un trattamento con questo medicinale, l'allattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati relativi agli effetti della decitabina sulla fertilità nella specie umana. Negli studi non clinici sugli animali, la decitabina altera la fertilità maschile ed è mutagena. Proprio per la possibilità di sterilità come conseguenza dalla terapia con Dacogen, prima di iniziare il trattamento, gli uomini devono informarsi sui metodi di conservazione dello sperma e le pazienti donne in età fertile sulla criopreservazione degli ovociti.

Dacogen altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di effetti indesiderati durante il trattamento come l'anemia. Quindi, si raccomanda particolare cautela quando si è alla guida di veicoli o si utilizzano macchinari.

Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 35%) sono piressia, anemia e trombocitopenia.

Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 20%) sono polmonite, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e anemia.

Negli studi clinici il 30% dei pazienti in trattamento con Dacogen e il 25% dei pazienti nel braccio del farmaco di confronto hanno avuto eventi avversi con esito di morte durante il trattamento o entro 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Nel gruppo in trattamento con Dacogen, c'è stata una più alta incidenza di interruzione del trattamento nelle donne rispetto agli uomini (43% verso 32%) a causa di eventi avversi.

Le reazioni avverse riportate in 293 pazienti con LAM trattati con Dacogen sono riassunte nella Tabella 1. Essa contiene le reazioni avverse al farmaco osservate durante gli studi clinici condotti sulla LAM e dalla esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (tra ≥ 1/100 e < 1/10), non comune (tra ≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (tra ≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco individuate negli studi clinici con Dacogen
Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazione avversa da farmaco	Frequenza
			Tutti i gradia (%)	Gradi 3-4a (%)
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	polmonite*	24	20
		infezione del tratto urinario*	15	7
		Tutte le altre infezioni (virali, batteriche, fungine) *,b,c, d	63	39
	Comune	shock settico*	6	4
		sepsi*	9	8
		sinusite	3	1
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	neutropenia febbrile*	34	32
		neutropenia	32	30
		trombocitopenia*, e	41	38
		anemia	38	31
		leucopenia	20	18
	Non comune	pancitopenia*	<1	<1
Disturbi del sistema immunitario	Comune	ipersensibilità, comprese reazioni anafilattichef	1	<1
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	mal di testa	16	1
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	epistassi	14	2
	Non nota	malattia interstiziale polmonare	Non nota	Non nota
Patologie gastrointestinali	Molto comune	diarrea	31	2
		vomito	18	1
		nausea	33	<1
	Comune	stomatite	7	1
	Non noto	enterocolite, compresa la colite neutropenica, infiammazione del cieco*	Non noto	Non noto
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet)	< 1	NA
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	piressia	48	9
a Classificazione in base al grado di gravità NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro) b Escluso polmonite, infezione del tratto urinario, sepsi, shock settico e sinusite. c Le “altre infezioni“ più frequentemente riportate nello studio DACO-016 erano: herpes orale, candidosi orale, faringite, infezione del tratto respiratorio superiore, cellulite, bronchite, nasofaringite. d Incluso enterocolite infettiva. e La trombocitopenia comprende anche l'emorragia associata a trombocitopenia, compresi i casi con esito fatale f Compresi i termini d'elezione come ipersensibilità, ipersensibilità al medicinale, reazioni anafilattiche, shock anafilattici, reazione anafilattoide, shock anafilattoide. * Comprende eventi con esito fatale NA=Non applicabile

Le reazioni avverse di tipo ematologico più comunemente riportate in associazione al trattamento con Dacogen sono neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia.

Sono state riportate in pazienti trattati con Decitabina reazioni gravi correlate al sanguinamento, alcune delle quali con esito fatale, come emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) (2%) ed emorragia gastrointestinale (GI) (2%), nel contesto di una trombocitopenia grave.

Le reazioni avverse di tipo ematologico vanno gestite tramite monitoraggio regolare dell'emocromo completo e tempestiva somministrazione di terapie di supporto, se richieste. In base alle linee guida, tali terapie prevedono una profilassi antibiotica e/o fattore di crescita (es. G-CSF) in caso di neutropenia, e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia. Nelle situazioni in cui è necessario posticipare la somministrazione di decitabina, vedere il paragrafo 4.2.

Nei pazienti che hanno assunto decitabina sono state riportate gravi reazioni avverse al farmaco infezione-correlate, con potenziale esito fatale, come ad esempio shock settico, sepsi, polmonite e altre infezioni (virali, batteriche, fungine).

Durante il trattamento con decitabina, sono stati segnalati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica e infiammazione del cieco. L'enterocolite può portare a complicanze settiche e può essere associata ad esiti fatali.

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (tra cui infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva nei pazienti trattati con decitabina.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'uomo non sono stati riportati casi diretti di sovradosaggio con Dacogen e non esiste un antidoto specifico. Tuttavia, i primi dati degli studi clinici pubblicati in letteratura con dosi oltre 20 volte superiori alla dose terapeutica attuale, hanno riportato un aumento della mielosoppressione con neutropenia e trombocitopenia prolungate. È probabile che la tossicità si manifesti come esacerbazione delle reazioni avverse, prima tra tutte la mielosoppressione. In caso di sovradosaggio, intraprendere misure di supporto generali.

3 anni.

Entro 15 minuti dalla ricostituzione, il concentrato (in 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili) deve essere ulteriormente diluito con fluidi per infusione freddi (2°C - 8°C). Tale soluzione diluita preparata per l'infusione endovenosa può essere conservata a 2°C - 8°C per un massimo di 3 ore, e successivamente fino ad 1 ora a temperatura ambiente (20°C - 25°C) prima della somministrazione.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato entro il periodo di tempo sopra indicato. È responsabilità dell'utilizzatore rispettare i tempi e le condizioni di conservazione raccomandati e garantire che la ricostituzione avvenga in condizioni asettiche.

Non conservare a temperature superiori ai 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

Diidrogeno fosfato di potassio (E340) 

Sodio idrossido (E524)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)