Dabigatran EG Stada - capsula (Dabigatran Etexilato)

Dabigatran EG Stada - CapsulaEG S.p.A. - Società del Gruppo STADA Arzmeimittel AG
Ultimo aggiornamento: 22/10/2024

PARAFARMACIINTEGRATORIPRINCIPI ATTIVIVETERINARIALIMENTI VETERINARI

Cos'è Dabigatran EG Stada - Capsula?
Confezioni
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Indicazioni
Posologia
Controindicazioni
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Fertilità, gravidanza e allattamento
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Effetti indesiderati
Sovradosaggio
Scadenza
Conservazione
Elenco degli eccipienti
Farmaci Equivalenti
Cos'è Dabigatran EG Stada - Capsula?
Dabigatran EG Stada - Capsula è un farmaco a base del principio attivo Dabigatran Etexilato, appartenente alla categoria degli Anticoagulanti orali diretti e nello specifico Inibitori diretti della trombina. E' commercializzato in Italia dall'azienda EG S.p.A. - Società del Gruppo STADA Arzmeimittel AG.

Dabigatran EG Stada - Capsula può essere prescritto con Ricetta RR - medicinali soggetti a prescrizione medica.

Confezioni
Dabigatran EG Stada 110 mg 30 capsule rigide
Dabigatran EG Stada 110 mg 60 capsule rigide
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: EG S.p.A. - Società del Gruppo STADA Arzmeimittel AG
Ricetta: RR - medicinali soggetti a prescrizione medica
Classe: A
Principio attivo: Dabigatran Etexilato
Gruppo terapeutico: Anticoagulanti orali diretti
ATC: B01AE07 - Dabigatran etexilato
Forma farmaceutica: capsula

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Indicazioni
Perché si usa Dabigatran EG Stada? A cosa serve?
Prevenzione primaria di episodi tromboembolici venosi in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o del ginocchio.
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.
Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età.
Per forme di dosaggio adeguate per l'età, vedere paragrafo 4.2.

Posologia
Come usare Dabigatran EG Stada: Posologia
Posologia
Dabigatran Etexilato EG STADA capsule può essere utilizzato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di ingoiare le capsule intere.
Quando si passa da una formulazione a un'altra, può essere necessario modificare la dose prescritta. Deve essere prescritta la dose adatta all'età e al peso del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.
Prevenzione primaria di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica
Le dosi raccomandate di Dabigatran Etexilato EG STADA e la durata della terapia per la prevenzione primaria di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica sono riportate in tabella 1.
Tabella 1: Raccomandazioni sulla dose e durata della terapia per la prevenzione primaria di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica

   Inizio del trattamento il giorno dell'intervento chirurgico 1-4 ore dopo la conclusione dell'intervento chirurgico

   Inizio della dose di mantenimento il primo giorno successivo all'intervento chirurgico

   Durata della terapia con la dose di mantenimento

   Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio

   capsula singola di Dabigatran Etexilato EG STADA da 110 mg

   220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno assunti come 2 capsule da 110 mg

   10 giorni

   Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell'anca

   28-35 giorni

   Riduzione raccomandata della dose

   Pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina, CLCr 30-50 mL/min)

   capsula singola di Dabigatran Etexilato EG STADA da 75 mg

   150 mg di Dabigatran Etexilato EG STADA
una volta al giorno assunti come 2 capsule da 75 mg

   10 giorni (chirurgia sostitutiva del ginocchio) o 28-35 giorni (chirurgia sostitutiva dell'anca)

   Pazienti che ricevono contestualmente verapamil*, amiodarone, chinidina

   Pazienti di età pari o superiore a 75 anni

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che siano contemporaneamente trattati con verapamil vedere “Popolazioni speciali”.
Per entrambi gli interventi, se l'emostasi non fosse normale, l'inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell'intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA
In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d'età:
La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell'inizio del trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
La funzionalità renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzionalità renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).
Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.
Mancata assunzione di una dose
Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di Dabigatran Etexilato EG STADA alla stessa ora del giorno successivo.
Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell'assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA
Il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch
Dal trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA ad un anticoagulante parenterale:
Si raccomanda di attendere 24 ore dall'ultima dose prima di passare da Dabigatran Etexilato EG STADA ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a Dabigatran Etexilato EG STADA:
Bisogna sospendere l'anticoagulante parenterale ed iniziare Dabigatran Etexilato EG STADA 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
In pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).
Uso concomitante di Dabigatran Etexilato EG STADA con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil
La dose deve essere ridotta secondo quanto indicato in tabella 1 (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Dabigatran Etexilato EG STADA e questi medicinali devono essere assunti insieme.
Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Dabigatran Etexilato EG STADA a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
Per i pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).
Peso
L'esperienza clinica relativa alla dose raccomandata in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).
Genere
Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dabigatran Etexilato EG STADA nella popolazione pediatrica per l'indicazione di prevenzione primaria di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio
Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP)
Le dosi raccomandate di Dabigatran Etexilato EG STADA nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP sono illustrate in tabella 2.
Tabella 2: Dosi raccomandate per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP

   Dose raccomandata
  
   Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

   Dabigatran Etexilato EG STADA 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno

   Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP)

   Dabigatran Etexilato EG STADA 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni

   Raccomandazione di riduzione della dose

   Pazienti di età ≥ 80 anni

   200 mg al giorno di Dabigatran Etexilato EG STADA assunto, come una capsula da 110 mg due volte al giorno

   Pazienti in trattamento concomitante con verapamil

   Riduzione della dose da prendere in considerazione

   Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni

   la dose giornaliera di Dabigatran Etexilato EG STADA di 300 mg o di 220 mg deve essere stabilita su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento

   Pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min)

   Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo

   Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento

Per TVP/EP, la raccomandazione all'uso di 220 mg di Dabigatran Etexilato EG STADA assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stato studiato in questo setting clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2.
In caso di intolleranza a Dabigatran Etexilato EG STADA, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, per effettuare uno switch verso opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP.
Valutazione della funzionalità renale prima e durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA
In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d'età:
La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell'inizio del trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).
Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni:
La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA almeno una volta all'anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).
Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Durata del trattamento
La durata del trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP è illustrata in tabella 3.
Tabella 3: Durata del trattamento per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP

   Indicazione

   Durata del trattamento

   Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale

   La terapia deve essere proseguita a lungo termine.

   TVP/EP

   La durata della terapia deve essere stabilita dopo un'attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP.

Mancata assunzione di una dose
La dose di Dabigatran Etexilato EG STADA dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell'assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa.
Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell'assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA
Il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch
Dal trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA ad un anticoagulante parenterale:
Si raccomanda di attendere 12 ore dall'ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a Dabigatran Etexilato EG STADA:
Bisogna sospendere l'anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da Dabigatran Etexilato EG STADA ad antagonisti della vitamina K (AVK):
L'inizio della terapia con l'AVK deve essere regolato sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni:
CLCr ≥ 50 mL/min, si deve iniziare l'AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato
CLCr ≥ 30 - < 50 mL/min, si deve iniziare l'AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato
Poiché Dabigatran Etexilato EG STADA influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l'effetto dell'AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Dabigatran Etexilato EG STADA. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a Dabigatran Etexilato EG STADA:
L'AVK deve essere sospeso. Dabigatran Etexilato EG STADA può essere somministrato non appena l'INR sia < 2.0.

Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)
I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato.
Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)Non ci sono dati disponibili per il trattamento con dabigatran etexilato 110 mg somministrato due volte al giorno.
Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottopongono a PCI con stent possono essere trattati con Dabigatran Etexilato EG STADA in associazione con antiaggreganti piastrinici una volta raggiunta l'emostasi (vedere paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali
Anziani
Per le modifiche della dose in questa popolazione vedere la tabella 2 sopra riportata.
Pazienti a rischio di sanguinamento
I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un'attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia).
L'aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del potenziale beneficio rischio per ogni singolo paziente (vedi la Tabella 2 sopra). Un esame della coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un'aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un'eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose ridotta pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto.
Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo, una dose ridotta può essere presa in considerazione a causa dell'elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere tabella 2 sopra riportata e paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50-≤ 80 mL/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) la dose raccomandata di Dabigatran Etexilato EG STADA è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Dabigatran Etexilato EG STADA a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale.
Uso concomitante di Dabigatran Etexilato EG STADA con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Si raccomandano delle riduzioni della dose per i pazienti in trattamento concomitante con verapamil (vedere tabella 2 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Dabigatran Etexilato EG STADA e verapamil devono essere assunti insieme.
Peso
Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4).
Genere
Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dabigatran Etexilato EG STADA nella popolazione pediatrica per l'indicazione di prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV.
Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici
Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo la somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviata dopo il trattamento precedente.
Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all'incirca alla stessa ora ogni giorno. L'intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.
La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule è basata sull'età e il peso del paziente, come illustrato nella tabella 4. La tabella riporta le singole dosi da somministrare due volte al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all'età e al peso man mano che il trattamento prosegue.
Tabella 4: Dose singola di dabigatran etexilato, da somministrare due volte al giorno, in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento
Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz.
Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con un eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 devono essere trattati con la dose definita alla tabella 2.
Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).
Durata del trattamento
La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Mancata assunzione di una dose
La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell'assunzione della dose successiva. Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa. Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell'assunzione di dabigatran etexilato
Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico se i pazienti sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch
Dal trattamento con dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale:
Si raccomanda di attendere 12 ore dall'ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:
Bisogna sospendere l'anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K(AVK):
I pazienti devono iniziare l'AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l'effetto dell'AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a dabigatran etexilato:
L'AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l'INR sia < 2.0.
Modo di somministrazione
Dabigatran Etexilato EG STADA è per uso orale.
Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.
I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
Per i pazienti pediatrici di età inferiore a 8 anni o per i pazienti più anziani che hanno difficoltà a deglutire o non sanno come deglutire, sono disponibili sul mercato altre forme di dosaggio adeguate all'età per il trattamento come:
Dabigatran Etexilato granulato rivestito che può essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni non appena il bambino è in grado di ingerire cibi morbidi.
Dabigatran Etexilato polvere e solvente per soluzione orale devono essere usati solo nei bambini di età inferiore a 1 anno.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Dabigatran EG Stada
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti.
eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 nei pazienti pediatrici.
Sanguinamento attivo clinicamente significativo.
Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore.

 Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.
Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. 

 Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l'ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza.
Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l'associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5).
Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Dabigatran EG Stada
Rischio emorragico
Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l'emostasi attraverso l'inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con Dabigatran Etexilato EG STADA. Un'immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell'ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.
In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l'inattivatore specifico idarucizumab. L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L'emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9).
Negli studi clinici, Dabigatran Etexilato EG STADA è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI). Un aumento del rischio è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con la posologia di 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 5) comprendono l'assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.
Fattori di rischio
La tabella 5 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
Tabella 5: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

   Fattore di rischio

   Fattori farmacodinamici e cinetici

   Età ≥ 75 anni

   Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran

   Maggiori:
· Compromissione renale moderata in pazienti adulti (CLCr 30-50 mL/min)
· Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5)
· Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5)
Minori:
· Basso peso corporeo (< 50 kg) in pazienti adulti

   Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5)

   · ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel
· FANS
· SSRI o SNRI
· Altri medicinali che possono alterare l'emostasi

   Patologie / procedure con rischi emorragici speciali

   · Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
· Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
· Biopsia recente, trauma maggiore
· Endocardite batterica
· Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo

I dati in pazienti adulti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
L'uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Precauzioni e gestione del rischio emorragico
Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio
La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico
È raccomandata un'attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 5 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando Dabigatran Etexilato EG STADA viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un'attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione dell'assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA
I pazienti che sviluppano un'insufficienza renale acuta devono sospendere l'assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA (vedere anche paragrafo 4.3).
Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l'origine del sanguinamento analizzata e si può considerare l'uso dell'inattivatore specifico (idarucizumab) nei pazienti adulti. L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L'emodialisi può rimuovere dabigatran (vedere paragrafo 4.9 Gestione delle complicazioni emorragiche).
Uso di inibitori della pompa protonica
Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento GI. Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell'etichetta locale.
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione
Anche se Dabigatran Etexilato EG STADA non richiede in generale un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell'effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un'esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1). Il test rapporto internazionale normalizzato (INR) non è attendibile nei pazienti in trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell'INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato.
La tabella 6 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle per i pazienti adulti che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento. I rispettivi valori limite di soglia in pazienti pediatrici non sono noti (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 6: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento

   Test (valore di valle)

   Indicazione

   Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica

   Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP

   dTT [ng/mL]

   > 67

   > 200

   ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]

   Non ci sono dati

   > 3

   aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]

   > 1,3

   > 2

   INR

   Non deve essere effettuato

   Non deve essere effettuato

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto
Può essere considerato l'utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all'intervallo di riferimento locale.
Chirurgia e interventi
I pazienti in trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di Dabigatran Etexilato EG STADA.
I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA. Non ci sono dati disponibili per il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA 110 mg somministrato due volte al giorno a pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2).
Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell'attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l'emostasi sia ancora compromessa.
Intervento chirurgico in emergenza o procedure di emergenza
Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell'effetto anticoagulante di Dabigatran Etexilato EG STADA, per i pazienti adulti è disponibile l'inattivatore specifico (idarucizumab). L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L'emodialisi può rimuovere dabigatran.
La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un'emostasi adeguata.
Intervento chirurgico / procedure subacute
Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere temporaneamente sospeso. L'operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l'ultima dose assunta. Se l'intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento.
Chirurgia elettiva
Se possibile, Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di Dabigatran Etexilato EG STADA 2-4 giorni prima dell'intervento chirurgico.
La tabella 7 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.
Tabella 7: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.

   Funzionalità renale (CLCr in mL/min)

   Emivita stimata (ore)

   L'assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere interrotta prima della chirurgia elettiva

   Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore

   Rischio standard

   ≥ 80

   ~ 13

   2 giorni prima

   24 ore prima

   ≥ 50 - < 80

   ~ 15

   2-3 giorni prima

   1-2 giorni prima

   ≥ 30 - < 50

   ~ 18

   4 giorni prima

   2-3 giorni prima (> 48 ore)

Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte in tabella 8.
Tabella 8: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici

   Funzionalità renale (eGFR in mL/min/1,73 m2)

   Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva

   > 80

   24 ore prima

   50 – 80

   2 giorni prima

   < 50

   Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare
Procedure quali l'anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.
Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall'uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di Dabigatran Etexilato EG STADA. Questi pazienti richiedono un'osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.
Fase post-operatoria
La somministrazione di Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un'adeguata emostasi.
I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (vedi anche tabella 5) devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici
I dati di efficacia e sicurezza disponibili per Dabigatran Etexilato EG STADA in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
Chirurgia per frattura dell'anca
Non sono disponibili dati sull'uso di Dabigatran Etexilato EG STADA in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell'anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.
Compromissione epatica
I pazienti con enzimi epatici elevati > 2 ULN sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c'è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l'uso di Dabigatran Etexilato EG STADA non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con induttori della P-gp
Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2- glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Infarto miocardico (IM)
Nello studio di fase III RE-LY (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, vedere paragrafo 5.1) l'incidenza totale di IM era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64%/anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo. Nei tre studi clinici di fase III su TVP/EP controllati verso confronto attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l'aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022).
Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l'incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo.
Pazienti con tumore in atto (TVP/EP, TEV in pazienti pediatrici)
L'efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto. I dati disponibili sull'efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati.
Popolazione pediatrica
Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell'intestino tenue che possono influire sull'assorbimento, deve essere considerato l'uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Dabigatran EG Stada
Interazioni del trasportatore
Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d'efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 9 è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).
Tabella 9 Interazioni del trasportatore

   Inibitori della P-gp

   Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)

   Ketoconazolo

   Il ketoconazolo ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran di 2,38 volte e 2,35 volte, rispettivamente dopo una dose orale singola di 400 mg, di 2,53 volte e 2,49 volte rispettivamente, dopo dosi orali multiple di 400 mg una volta al giorno.

   Dronedarone

   Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell'AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg.

   Itraconazolo, ciclosporina

   Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo.

   Glecaprevir /pibrentasvir

   L'uso concomitante di dabigatran etexilato con l'associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l'esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento.

   Uso concomitante non raccomandato

   Tacrolimus

   In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l'inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp.

   Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

   Verapamil

   Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l'AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
L'aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un'ora prima dell'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell'AUC di circa 2,5 volte). L'effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell'AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell'AUC di circa 1,5 volte).
Non è stata osservata un'interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell'AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall'assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore.

   Amiodarone

   Quando dabigatran etexilato è stato co- somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate.
L'AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione può durare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

   Chinidina

   La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di
1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L'AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

   Claritromicina

   Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell'AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte.

   Ticagrelor

   Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l'AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l'aumento dell'esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l'AUC.
La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l'aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale.
La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.

   Posaconazolo

   Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co- somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela.

   Induttori della P-gp

   Uso concomitante da evitare

   es. rifampicina, erba di san Giovanni (Hypericum perforatum),
carbamazepina o fenitoina

   È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran.
La pre-somministrazione dell'induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l'esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L'effetto induttore era diminuito determinando un'esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina.
Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

   Inibitori della proteasi come ritonavir

   Uso concomitante non raccomandato

   es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi

   Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l'uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato.

   Substrato della P-gp

   Digossina

   In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell'esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell'esposizione a dabigatran.

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
Non c'è esperienza o l'esperienza è limitata con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Dabigatran Etexilato EG STADA: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell'eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).
Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l'uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l'incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, l'uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, ha approssimativamente raddoppiato l'incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4).
L'ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l'ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).
Tabella 10 Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici 

   FANS

   I FANS somministrati come analgesici a breve durata d'azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato. Con l'uso cronico nello studio RE-LY, i FANS aumentavano il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin.

   Clopidogrel

   In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l'AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l'effetto di dabigatran o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica come misura dell'effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l'AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).

   ASA

   La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81
mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

   EBPM

   L'uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell'ultima dose di enoxaparina l'esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre- trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Altre interazioni
Tabella 11 Altre interazioni

   Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI)

   SSRIs, SNRIs

   Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY.

   Sostanze che influenzano il pH gastrico

   Pantoprazolo

   Quando Dabigatran Etexilato EG STADA è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell'AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co- somministrati con Dabigatran Etexilato EG STADA negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato una riduzione dell'efficacia di Dabigatran Etexilato EG STADA.

   Ranitidina

   La somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha effetti clinicamente rilevanti sull'assorbimento di Dabigatran Etexilato EG STADA.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran
Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. 

Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Dabigatran EG Stada - Capsula" insieme ad altri farmaci come “Paxlovid”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ... 
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di Dabigatran Etexilato EG STADA in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Dabigatran Etexilato EG STADA non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.
Allattamento
Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l'allattamento. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA.
Fertilità
Non sono disponibili dati nell'uomo.
Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un'esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Dabigatran Etexilato EG STADA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Dabigatran EG Stada
Riassunto del profilo di sicurezza
Dabigatran Etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.
In totale circa il 9% dei pazienti trattati per la chirurgia elettiva di anca o ginocchio (trattamento a breve termine fino a 42 giorni), il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse.
Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 14% dei pazienti trattati a breve termine per la chirurgia sostitutiva elettiva di anca o ginocchio, il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e il 14,4% dei pazienti adulti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY (pazienti adulti) nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RESONATE (pazienti adulti).
Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse Classificazione per Sistemi e Organi (SOC), nelle successive tabelle 13-17 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione.
Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 12 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi nelle indicazioni prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia di sostituzione di anca o ginocchio, prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, trattamento e prevenzione di TVP/EP. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 12 Reazioni avverse

   Frequenza

   SOC / Termine preferito

   Prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell'anca o del ginocchio

   Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale

   Trattamento di TVP/EP e
prevenzione di TVP/EP

   Patologie del sistema emolinfopoietico

   Anemia

   Non comune

   Comune

   Non comune

   Diminuzione dei valori dell'emoglobina

   Comune

   Non comune

   Non nota

   Trombocitopenia

   Raro

   Non comune

   Raro

   Diminuzione dei valori
dell'ematocrito

   Non comune

   Raro

   Non nota

   Neutropenia

   Non nota

   Non nota

   Non nota

   Agranulocitosi

   Non nota

   Non nota

   Non nota

   Disturbi del sistema immunitario

   Ipersensibilità al medicinale

   Non comune

   Non comune

   Non comune

   Rash cutaneo

   Raro

   Non comune

   Non comune

   Prurito

   Raro

   Non comune

   Non comune

   Reazione anafilattica

   Raro

   Raro

   Raro

   Angioedema

   Raro

   Raro

   Raro

   Orticaria

   Raro

   Raro

   Raro

   Broncospasmo

   Non nota

   Non nota

   Non nota

   Patologie del sistema nervoso

   Emorragia intracranica

   Raro

   Non comune

   Raro

   Patologie vascolari

   Ematoma

   Non comune

   Non comune

   Non comune

   Emorragie

   Raro

   Non comune

   Non comune

   Emorragie dalle ferite

   Non comune

   -

   -

   Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

   Epistassi

   Non comune

   Comune

   Comune

   Emottisi

   Raro

   Non comune

   Non comune

   Patologie gastrointestinali

   Emorragia gastrointestinale

   Non comune

   Comune

   Comune

   Dolore addominale

   Raro

   Comune

   Non comune

   Diarrea

   Non comune

   Comune

   Non comune

   Dispepsia

   Raro

   Comune

   Comune

   Nausea

   Non comune

   Comune

   Non comune

   Emorragia rettale

   Non comune

   Non comune

   Comune

   Emorragia emorroidale

   Non comune

   Non comune

   Non comune

   Ulcera gastrointestinale,
inclusa ulcera esofagea

   Raro

   Non comune

   Non comune

   Gastroesofagite

   Raro

   Non comune

   Non comune

   Malattia da reflusso
gastroesofageo

   Raro

   Non comune

   Non comune

   Vomito

   Non comune

   Non comune

   Non comune

   Disfagia

   Raro

   Non comune

   Raro

   Patologie epatobiliari

   Funzionalità epatica alterata
/ Test di funzionalità epatica alterati

   Comune

   Non comune

   Non comune

   Aumento dell'alanina
aminotransferasi

   Non comune

   Non comune

   Non comune

   Aumento dell'aspartato
aminotransferasi

   Non comune

   Non comune

   Non comune

   Aumento degli enzimi epatici

   Non comune

   Raro

   Non comune

   Iperbilirubinemia

   Non comune

   Raro

   Non nota

   Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

   Emorragia cutanea

   Non comune

   Comune

   Comune

   Alopecia

   Non nota

   Non nota

   Non nota

   Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

   Emartrosi

   Non comune

   Raro

   Non comune

   Patologie renali e urinarie

   Emorragia
genitourinaria, inclusa ematuria

   Non comune

   Comune

   Comune

   Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

   Emorragia al sito di iniezione

   Raro

   Raro

   Raro

   Emorragia al sito di inserzione

   Raro

   Raro

   Raro

   Sanguinamento

   Raro

   -

   -

   Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

   Emorragia traumatica

   Non comune

   Raro

   Non comune

   Emorragia al sito di incisione

   Raro

   Raro

   Raro

   Ematoma post-procedurale

   Non comune

   -

   -

   Emorragia post-
procedurale

   Non comune

   -

   -

   Anemia post-operatoria

   Raro

   -

   -

   Suppurazione postprocedurale

   Non comune

   -

   -

   Secrezione dalle ferite

   Non comune

   -

   -

   Procedure mediche e chirurgiche

   Drenaggio della ferita

   Raro

   -

   -

   Drenaggio post-procedurale

   Raro

   -

   -

Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sanguinamenti
A causa dell'attività farmacologica di Dabigatran Etexilato EG STADA, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all'estensione del sanguinamento e/o dell'anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l'emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l'emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico).
Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.
Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia da anticoagulanti nei pazienti con fattori di rischio predisponenti sono state riportate per Dabigatran Etexilato EG STADA. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, per i pazienti adulti è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).
Prevenzione primaria di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica
La tabella 13 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento nell'indicazione primaria di prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell'anca o del ginocchio e i due studi clinici principali, a seconda della dose.
Tabella 13 Numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento

   Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg
una volta al giorno N (%)

   Dabigatran Etexilato EG STADA 220 mg
una volta al giorno N (%)

   Enoxaparina N (%)

   Trattati

   1.866 (100,0)

   1.825 (100,0)

   1.848 (100,0)

   Sanguinamento maggiore

   24 (1,3)

   33 (1,8)

   27 (1,5)

   Qualsiasi sanguinamento

   258 (13,8)

   251 (13,8)

   247 (13,4)

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio
La tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio pivotal che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.
Tabella 14: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale 

   Dabigatran Etexilato EG STADA 110 mg
due volte al giorno

   Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg
due volte al giorno

   Warfarin

   Soggetti randomizzati

   6.015

   6.076

   6.022

   Sanguinamento maggiore

   347 (2,92%)

   409 (3,40%)

   426 (3,61%)

   Sanguinamento intracranico

   27 (0,23%)

   39 (0,32%)

   91 (0,77%)

   Sanguinamento GI

   134 (1,13%)

   192 (1,60%)

   128 (1,09%)

   Sanguinamento fatale

   26 (0,22%)

   30 (0,25%)

   42 (0,36%)

   Sanguinamento minore

   1.566 (13,16%)

   1.787 (14,85%)

   1.931 (16,37%)

   Qualsiasi sanguinamento

   1.759 (14,78%)

   1.997 (16,60%)

   2.169 (18,39%)

I soggetti randomizzati a Dabigatran Etexilato EG STADA 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambi i dosaggi di Dabigatran Etexilato EG STADA mostravano anche un'incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a Dabigatran Etexilato EG STADA 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p= 0,0027]). I soggetti randomizzati a Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p= 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni. I benefici clinici di dabigatran riguardo alla prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P-gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all'inizio della terapia con Dabigatran Etexilato EG STADA.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolismo polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP)
La tabella 15 mostra gli eventi di sanguinamento nell'analisi combinata degli studi pivotal RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolismo polmonare (EP). Nell'analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari di sicurezza relativi a
sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%.
Tabella 15: Eventi di sanguinamento negli studi RECOVER e RECOVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolismo polmonare (EP)

   Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg
due volte al giorno

   Warfarin

   Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%)

   Pazienti inclusi nell'analisi di sicurezza

   2.456

   2.462

   Eventi di sanguinamento maggiore

   24 (1,0%)

   40 (1,6%)

   0,60 (0.36- 0,99)

   Sanguinamento intracranico

   2 (0,1%)

   4 (0,2%)

   0.50 (0,09-2,74)

   Sanguinamento GI maggiore

   10 (0,4%)

   12 (0,5%)

   0,83 (0,36-1,93)

   Sanguinamento pericoloso per la vita

   4 (0,2%)

   6 (0,2%)

   0,66 (0,19- 2,36)

   Eventi di sanguinamento maggiore / sanguinamenti
clinicamente rilevanti

   109 (4,4%)

   189 (7,7%)

   0,56 (0,45-0,71)

   Qualsiasi sanguinamento

   354 (14,4%)

   503 (20,4%)

   0,67 (0,59-0,77)

   Qualsiasi sanguinamento GI

   70 (2,9%)

   55 (2,2%)

   1.27 (0,90-1,82)

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale.
La tabella 16 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolismo polmonare (EP). Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.
Tabella 16: Eventi di sanguinamento nello studio REMEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolismo polmonare (EP) 

   Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg
due volte al giorno

   Warfarin

   Hazard ratio verso warfarin (Intervallo di confidenza 95%)

   Pazienti trattati

   1.430

   1.426

   Eventi di sanguinamento maggiore

   13 (0,9%)

   25 (1,8%)

   0,54 (0,25 - 1,16)

   Sanguinamento intracranico

   2 (0,1%)

   4 (0,3%)

   Non calcolabile*

   Sanguinamento GI maggiore

   4 (0,3%)

   8 (0,5%)

   Non calcolabile*

   Sanguinamento pericoloso per la vita

   1 (0,1%)

   3 (0,2%))

   Non calcolabile*

   Eventi di sanguinamento maggiore / sanguinamenti clinicamente rilevanti

   80 (5,6%)

   145 (10,2%)

   0,55 (0,41 - 0,72)

   Qualsiasi sanguinamento

   278 (19,4%)

   373 (26,2%)

   0,71 (0,61 - 0,83)

   Qualsiasi sanguinamento GI

   45 (3,1%)

   32 (2,2%)

   1,39 (0,87 - 2,20)

*HR non valutabile in quanto non c'è evento in una delle due coorti/trattamenti
La tabella 17 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RESONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolismo polmonare (EP). La percentuale della combinazione di sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato.
Tabella 17: Eventi di sanguinamento nello studio RESONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolismo polmonare (EP) 

   Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg due volte al giorno

   Placebo

   Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza 95%)

   Pazienti trattati

   684

   659

   Eventi di sanguinamento maggiore

   2 (0,3%)

   0

   Non calcolabile

   Sanguinamento intracranico

   0

   0

   Non calcolabile

   Sanguinamento GI maggiore

   2 (0,3%)

   0

   Non calcolabile

   Sanguinamento pericoloso per la vita

   0

   0

   Non calcolabile

   Eventi di sanguinamento maggiore / sanguinamenti clinicamente rilevanti

   36 (5,3%)

   13 (2,0%)

   2.69 (1,43 - 5,07)

   Qualsiasi sanguinamento

   72 (10,5%)

   40 (6,1%)

   1.77 (1,20 - 2,61)

   Qualsiasi sanguinamento GI

   5 (0,7%)

   2 (0,3%)

   2.38 (0,46 - 12,27)

*HR non valutabile in quanto non c'è evento in uno dei due trattamenti
Agranulocitosi e neutropenia
Durante l'uso post-approvazione di dabigatran etexilato sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l'agranulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all'età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all'età.
In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.
In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 18 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 18: Reazioni avverse 

   SOC / Termine preferito

   Frequenza

   Patologie del sistema emolinfopoietico

   Anemia

   Comune

   Calo dell'emoglobina

   Non comune

   Trombocitopenia

   Comune

   Calo dell'ematocrito

   Non comune

   Neutropenia

   Non comune

   Agranulocitosi

   Non nota

   Disturbi del sistema immunitario

   Ipersensibilità al medicinale

   Non comune

   Rash cutaneo

   Comune

   Prurito

   Non comune

   Reazione anafilattica

   Non nota

   Angioedema

   Non nota

   Orticaria

   Comune

   Broncospasmo

   Non nota

   Patologie del sistema nervoso

   Emorragia intracranica

   Non comune

   Patologie vascolari

   Ematoma

   Comune

   Emorragia

   Non nota

   Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

   Epistassi

   Comune

   Emottisi

   Non comune

   Patologie gastrointestinali

   Emorragia gastrointestinale

   Non comune

   Dolore addominale

   Non comune

   Diarrea

   Comune

   Dispepsia

   Comune

   Nausea

   Comune

   Emorragia rettale

   Non comune

   Emorragia emorroidale

   Non nota

   Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera
esofagea

   Non nota

   Gastroesofagite

   Non comune

   Malattia da reflusso gastroesofageo

   Comune

   Vomito

   Comune

   Disfagia

   Non comune

   Patologie epatobiliari

   Funzionalità epatica alterata / Test di
funzionalità epatica alterati

   Non nota

   Aumento dell'alanina aminotransferasi

   Non comune

   Aumento dell'aspartato aminotransferasi

   Non comune

   Aumento degli enzimi epatici

   Comune

   Iperbilirubinemia

   Non comune

   Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

   Emorragia cutanea

   Non comune

   Alopecia

   Comune

   Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

   Emartrosi

   Non nota

   Patologie renali e urinarie

   Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria

   Non comune

   Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

   Emorragia al sito di iniezione

   Non nota

   Emorragia al sito di inserzione del catetere

   Non nota

   Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

   Emorragia traumatica

   Non comune

   Emorragia al sito di incisione

   Non nota

Sanguinamenti
Nei due studi di fase III nell'indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d'età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce d'età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Dabigatran EG Stada
Dosi di Dabigatran Etexilato EG STADA superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.
In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi.
L'eccessiva attività anticoagulante può richiedere l'interruzione del trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un'adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l'esperienza clinica che dimostri l'utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).
Gestione delle complicazioni emorragiche
Nell'eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. A seconda del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di supporto quale l'emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.
Per pazienti adulti in situazioni in cui si renda necessaria una rapida inattivazione dell'effetto anticoagulante di Dabigatran Etexilato EG STADA, è disponibile l'inattivatore specifico (idarucizumab) che antagonizza l'effetto farmacodinamico di Dabigatran Etexilato EG STADA. L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).
Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l'effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.
In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l'opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

Scadenza
24 mesi.

Conservazione
Non conservare sopra 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula
Acido tartarico
Acacia
Ipromellosa
Dimeticone 350
Talco
Idrossipropilcellulosa
Capsula
Carragenine
Potassio cloruro
Titanio diossido (E-171)
Ipromellosa
Indigo carmine (E-132)

Farmaci Equivalenti
I farmaci equivalenti di Dabigatran EG Stada - Capsula a base di Dabigatran Etexilato sono: Dabigatran Etexilato Doc - Capsula, Dabigatran Pensa - Capsula, Pradaxa - Capsula
Fonti Ufficiali
Ministero della salute
EMA
AIFA
Gazzetta Ufficiale

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	Inizio del trattamento il giorno dell'intervento chirurgico 1-4 ore dopo la conclusione dell'intervento chirurgico	Inizio della dose di mantenimento il primo giorno successivo all'intervento chirurgico	Durata della terapia con la dose di mantenimento
Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio	capsula singola di Dabigatran Etexilato EG STADA da 110 mg	220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno assunti come 2 capsule da 110 mg	10 giorni
Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell'anca	capsula singola di Dabigatran Etexilato EG STADA da 110 mg		28-35 giorni
*Riduzione raccomandata della* *dose*
Pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina, CL_Cr 30-50 mL/min)	capsula singola di Dabigatran Etexilato EG STADA da 75 mg	150 mg di Dabigatran Etexilato EG STADA una volta al giorno assunti come 2 capsule da 75 mg	10 giorni (chirurgia sostitutiva del ginocchio) o 28-35 giorni (chirurgia sostitutiva dell'anca)
Pazienti che ricevono contestualmente verapamil*, amiodarone, chinidina
Pazienti di età pari o superiore a 75 anni

	Dose raccomandata
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio	Dabigatran Etexilato EG STADA 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno
Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP)	Dabigatran Etexilato EG STADA 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni
*Raccomandazione di riduzione della dose*
Pazienti di età ≥ 80 anni	200 mg al giorno di Dabigatran Etexilato EG STADA assunto, come una capsula da 110 mg due volte al giorno
Pazienti in trattamento concomitante con verapamil
*Riduzione della dose da prendere in* *considerazione*
Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni	la dose giornaliera di Dabigatran Etexilato EG STADA di 300 mg o di 220 mg deve essere stabilita su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento
Pazienti con compromissione renale moderata (CL_Cr 30-50 mL/min)
Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo
Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento

Indicazione	Durata del trattamento
Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale	La terapia deve essere proseguita a lungo termine.
TVP/EP	La durata della terapia deve essere stabilita dopo un'attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP.

	Fattore di rischio
Fattori farmacodinamici e cinetici	Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran	Maggiori: · Compromissione renale moderata in pazienti adulti (CL_Cr 30-50 mL/min) · Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) · Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5) Minori: · Basso peso corporeo (< 50 kg) in pazienti adulti
Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5)	· ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel · FANS · SSRI o SNRI · Altri medicinali che possono alterare l'emostasi
Patologie / procedure con rischi emorragici speciali	· Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti · Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine · Biopsia recente, trauma maggiore · Endocardite batterica · Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo

Test (valore di valle)	Indicazione
	Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica	Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP
dTT [ng/mL]	> 67	> 200
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]	Non ci sono dati	> 3
aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]	> 1,3	> 2
INR	Non deve essere effettuato	Non deve essere effettuato

Funzionalità renale (CL_Cr in mL/min)	Emivita stimata (ore)	L'assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere interrotta prima della chirurgia elettiva
Funzionalità renale (CL_Cr in mL/min)	Emivita stimata (ore)	Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore	Rischio standard
≥ 80	~ 13	2 giorni prima	24 ore prima
≥ 50 - < 80	~ 15	2-3 giorni prima	1-2 giorni prima
≥ 30 - < 50	~ 18	4 giorni prima	2-3 giorni prima (> 48 ore)

Funzionalità renale (eGFR in mL/min/1,73 m²)	Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva
> 80	24 ore prima
50 – 80	2 giorni prima
< 50	Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della P-gp
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Ketoconazolo	Il ketoconazolo ha aumentato i valori totali di AUC_0-∞ e C_max di dabigatran di 2,38 volte e 2,35 volte, rispettivamente dopo una dose orale singola di 400 mg, di 2,53 volte e 2,49 volte rispettivamente, dopo dosi orali multiple di 400 mg una volta al giorno.
Dronedarone	Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell'AUC_0-∞ e della C_max di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg.
Itraconazolo, ciclosporina	Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo.
Glecaprevir /pibrentasvir	L'uso concomitante di dabigatran etexilato con l'associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l'esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento.
Uso concomitante non raccomandato
Tacrolimus	In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l'inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp.
Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Verapamil	Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la C_max e l'AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L'aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un'ora prima dell'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della C_max di circa 2,8 volte e dell'AUC di circa 2,5 volte). L'effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della C_max di circa 1,9 volte e dell'AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della C_max di circa 1,6 volte e aumento dell'AUC di circa 1,5 volte). Non è stata osservata un'interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della C_max di circa 1,1 volte e aumento dell'AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall'assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore.
Amiodarone	Quando dabigatran etexilato è stato co- somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L'AUC e la C_max di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione può durare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Chinidina	La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L'AUC_τ,ss e la C_max,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Claritromicina	Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell'AUC di circa 1,19 volte e della C_max di circa 1,15 volte.
Ticagrelor	Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l'AUC e la C_max di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l'aumento dell'esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la C_max e l'AUC. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUC_τ,ss e la C_max,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l'aumento della AUC_τ,ss e della C_max,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUC_τ,ss e la C_max,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Posaconazolo	Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co- somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela.
Induttori della P-gp
Uso concomitante da evitare
es. rifampicina, erba di san Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina	È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran. La pre-somministrazione dell'induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l'esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L'effetto induttore era diminuito determinando un'esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.
Inibitori della proteasi come ritonavir
Uso concomitante non raccomandato
es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi	Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l'uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato.
Substrato della P-gp
Digossina	In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell'esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell'esposizione a dabigatran.

FANS	I FANS somministrati come analgesici a breve durata d'azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato. Con l'uso cronico nello studio RE-LY, i FANS aumentavano il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin.
Clopidogrel	In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l'AUC_τ,ss e la C_max,ss e le misure di coagulazione per l'effetto di dabigatran o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica come misura dell'effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l'AUC_τ,ss e la C_max,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).
ASA	La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).
EBPM	L'uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell'ultima dose di enoxaparina l'esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre- trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI)
SSRIs, SNRIs	Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY.
Sostanze che influenzano il pH gastrico
Pantoprazolo	Quando Dabigatran Etexilato EG STADA è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell'AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co- somministrati con Dabigatran Etexilato EG STADA negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato una riduzione dell'efficacia di Dabigatran Etexilato EG STADA.
Ranitidina	La somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha effetti clinicamente rilevanti sull'assorbimento di Dabigatran Etexilato EG STADA.

	Frequenza
SOC / Termine preferito	Prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell'anca o del ginocchio	Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale	Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	Non comune	Comune	Non comune
Diminuzione dei valori dell'emoglobina	Comune	Non comune	Non nota
Trombocitopenia	Raro	Non comune	Raro
Diminuzione dei valori dell'ematocrito	Non comune	Raro	Non nota
Neutropenia	Non nota	Non nota	Non nota
Agranulocitosi	Non nota	Non nota	Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale	Non comune	Non comune	Non comune
Rash cutaneo	Raro	Non comune	Non comune
Prurito	Raro	Non comune	Non comune
Reazione anafilattica	Raro	Raro	Raro
Angioedema	Raro	Raro	Raro
Orticaria	Raro	Raro	Raro
Broncospasmo	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica	Raro	Non comune	Raro
Patologie vascolari
Ematoma	Non comune	Non comune	Non comune
Emorragie	Raro	Non comune	Non comune
Emorragie dalle ferite	Non comune	-	-
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Non comune	Comune	Comune
Emottisi	Raro	Non comune	Non comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale	Non comune	Comune	Comune
Dolore addominale	Raro	Comune	Non comune
Diarrea	Non comune	Comune	Non comune
Dispepsia	Raro	Comune	Comune
Nausea	Non comune	Comune	Non comune
Emorragia rettale	Non comune	Non comune	Comune
Emorragia emorroidale	Non comune	Non comune	Non comune
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea	Raro	Non comune	Non comune
Gastroesofagite	Raro	Non comune	Non comune
Malattia da reflusso gastroesofageo	Raro	Non comune	Non comune
Vomito	Non comune	Non comune	Non comune
Disfagia	Raro	Non comune	Raro
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati	Comune	Non comune	Non comune
Aumento dell'alanina aminotransferasi	Non comune	Non comune	Non comune
Aumento dell'aspartato aminotransferasi	Non comune	Non comune	Non comune
Aumento degli enzimi epatici	Non comune	Raro	Non comune
Iperbilirubinemia	Non comune	Raro	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea	Non comune	Comune	Comune
Alopecia	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi	Non comune	Raro	Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria	Non comune	Comune	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione	Raro	Raro	Raro
Emorragia al sito di inserzione	Raro	Raro	Raro
Sanguinamento	Raro	-	-
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica	Non comune	Raro	Non comune
Emorragia al sito di incisione	Raro	Raro	Raro
Ematoma post-procedurale	Non comune	-	-
Emorragia post- procedurale	Non comune	-	-
Anemia post-operatoria	Raro	-	-
Suppurazione postprocedurale	Non comune	-	-
Secrezione dalle ferite	Non comune	-	-
Procedure mediche e chirurgiche
Drenaggio della ferita	Raro	-	-
Drenaggio post-procedurale	Raro	-	-

	Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg una volta al giorno N (%)	Dabigatran Etexilato EG STADA 220 mg una volta al giorno N (%)	Enoxaparina N (%)
Trattati	1.866 (100,0)	1.825 (100,0)	1.848 (100,0)
Sanguinamento maggiore	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Qualsiasi sanguinamento	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

	Dabigatran Etexilato EG STADA 110 mg due volte al giorno	Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg due volte al giorno	Warfarin
Soggetti randomizzati	6.015	6.076	6.022
Sanguinamento maggiore	347 (2,92%)	409 (3,40%)	426 (3,61%)
Sanguinamento intracranico	27 (0,23%)	39 (0,32%)	91 (0,77%)
Sanguinamento GI	134 (1,13%)	192 (1,60%)	128 (1,09%)
Sanguinamento fatale	26 (0,22%)	30 (0,25%)	42 (0,36%)
Sanguinamento minore	1.566 (13,16%)	1.787 (14,85%)	1.931 (16,37%)
Qualsiasi sanguinamento	1.759 (14,78%)	1.997 (16,60%)	2.169 (18,39%)

	Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg due volte al giorno	Warfarin	Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%)
Pazienti inclusi nell'analisi di sicurezza	2.456	2.462
Eventi di sanguinamento maggiore	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0.36- 0,99)
Sanguinamento intracranico	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0.50 (0,09-2,74)
Sanguinamento GI maggiore	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36-1,93)
Sanguinamento pericoloso per la vita	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19- 2,36)
Eventi di sanguinamento maggiore / sanguinamenti clinicamente rilevanti	109 (4,4%)	189 (7,7%)	0,56 (0,45-0,71)
Qualsiasi sanguinamento	354 (14,4%)	503 (20,4%)	0,67 (0,59-0,77)
Qualsiasi sanguinamento GI	70 (2,9%)	55 (2,2%)	1.27 (0,90-1,82)

	Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg due volte al giorno	Placebo	Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza 95%)
Pazienti trattati	684	659
Eventi di sanguinamento maggiore	2 (0,3%)	0	Non calcolabile
Sanguinamento intracranico	0	0	Non calcolabile
Sanguinamento GI maggiore	2 (0,3%)	0	Non calcolabile
Sanguinamento pericoloso per la vita	0	0	Non calcolabile
Eventi di sanguinamento maggiore / sanguinamenti clinicamente rilevanti	36 (5,3%)	13 (2,0%)	2.69 (1,43 - 5,07)
Qualsiasi sanguinamento	72 (10,5%)	40 (6,1%)	1.77 (1,20 - 2,61)
Qualsiasi sanguinamento GI	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2.38 (0,46 - 12,27)